Facultad de Ciencias Veterinarias -UNCPBA-
CARCINOMA MAMARIO FELINO
García, Joana Mailen; Romero, Fernando Carlos; Denzoin Vulcano, Laura
Noviembre, 2020
Tandil
CARCINOMA MAMARIO FELINO
Tesina de la Orientación de Sanidad Animal, presentada como parte de los requisitos para optar al grado de Veterinario del estudiante García, Joana Mailen.
Tutor: M.V., Romero Fernando Carlos
Director: Dra. M.V., Denzoin Vulcano Laura
Evaluador: Dra. M.V., Pérez Gaudio Denisa
AGRADECIMIENTO
Especialmente a mi mamá, Viviana, y mis abuelos, Juan y Rosa. Por haberme dado la posibilidad de estudiar esta hermosa carrera, por estar en cada momento difícil, siempre apoyándome y nunca dejarme caer.
A mis amigos y aquellas personas que fui conociendo en el transcurso de este tiempo.
RESUMEN
El término cáncer describe una gran cantidad de enfermedades para las cuales la única característica común es el crecimiento y la proliferación celular incontrolada. Los tumores mamarios son comunes en gatos y constituyen aproximadamente el 17% de todas las neoplasias felinas. La gran mayoría de los tumores de glándula mamaria felinos son malignos (85%-95%) con un comportamiento biológico agresivo, y la invasión linfática y la metástasis en linfonódulos son comunes en el momento del diagnóstico inicial. La edad promedio de diagnóstico es entre 10 y 12 años. Los tumores son fáciles de detectar en el examen físico y aparecen como masas discretas firmes en las glándulas mamarias. Son de gran importancia los métodos complementarios por imágenes para la detección de metástasis, como así también el análisis histopatológico para arribar a un diagnóstico definitivo. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica radical. Dependiendo el grado histológico del tumor puede ir acompañada de quimioterapia. En la mayoría de los gatos el pronóstico es desfavorable, debido a la alta malignidad de estos tumores. En este trabajo se presenta un caso clínico de un felino hembra, de 13 años, que fue traído a la veterinaria con motivo de presentar una masa en la región torácica, que fue aumentando de tamaño rápidamente (aproximadamente en dos meses). Se realizaron métodos complementarios, se procedió a estabilizar a la paciente y se programó la resección quirúrgica de la masa, que posteriormente fue remitida para análisis histopatológico, el cual reveló ser compatible con carcinoma ductal. Es de gran importancia realizar controles periódicos preventivos en animales de edad media a avanzada para lograr la detección temprana de tumores y metástasis y, de ser posible, actuar a tiempo.
Palabras claves: cáncer, glándula mamaria, carcinoma, histopatología.
ÍNDICE
Introducción ... 1
Biología tumoral ... 2
Diagnóstico ... 4
Reseña ... 4
Hallazgos clínicos ... 6
Métodos complementarios ... 10
Diagnóstico diferencial ... 11
Histopatología ... 13
Tratamiento ... 16
Pronóstico ... 19
Descripción del caso clínico ... 23
Discusión ... 30
Conclusión ... 30
Referencias bibliográficas ... 31
1 INTRODUCCIÓN
El término cáncer describe una gran cantidad de enfermedades para las cuales la única característica común es el crecimiento y la proliferación celular incontrolada. Los tumores surgen de la acumulación de mutaciones que eliminan las restricciones normales de proliferación e integridad genética en una célula somática, promoviendo la inmortalización y la capacidad de modificar y mantener un nicho de apoyo para la supervivencia y la expansión (McNamara, 1923).
Los tumores mamarios son comunes en gatos y constituyen aproximadamente el 17% de todas las neoplasias felinas (Zappulli et al., 2015). De acuerdo con el Registro de Neoplasia Animal de California (CANR), los tumores de glándula mamaria (MGT) representan el tercer tumor más común en gatas (después de los tumores de piel y linfoma) con una tasa de incidencia anual de 25.4-100000 y 12% de tumores en gatos independientemente del sexo (Rodman, 1895).
La neoplasia mamaria es una enfermedad que se observa predominantemente en gatos de mediana edad a mayores. La edad promedio de diagnóstico es entre 10 y 12 años. El riesgo aumenta gradualmente con la edad (Buracco, 2013; Rodman, 1895; Zappulli et al., 2015).
La predisposición se ha descrito para gatos domésticos de pelo corto y siameses; en la última raza, incluso los gatos más jóvenes pueden verse afectados (Buracco, 2013).
Los gatos sexualmente intactos tienen un riesgo siete veces mayor que los gatos esterilizados (Rodman, 1895). Dos estudios han demostrado una disminución significativa en el riesgo de desarrollar un tumor mamario si la ovariohisterectomía (OHE) se realiza antes de que el gato tenga 6 meses de edad. Existe al menos un riesgo tres veces mayor de desarrollo de tumor mamario (e hiperplasia fibroepitelial) en gatas intactas cuando se han administrado progestágenos o combinaciones de estrógeno/progesterona; esto ha sido también documentado en gatos machos y en zoofélidos (Buracco, 2013).
La gran mayoría de los MGT felinos son malignos (85% - 95%) con un comportamiento biológico agresivo, y la invasión linfática y la metástasis en linfonódulos (LN) son comunes en el momento del diagnóstico inicial (Adega et al., 2016; Buracco, 2013; Rodman, 1895; Zappulli et al., 2015). Las tasas
2 reportadas de metástasis varían del 50% al 90% y afectan con mayor frecuencia a los linfonódulos regionales (83%), pulmones (83%), hígado (25%) y pleura (22%). La baja positividad de receptores hormonales (HR) en los tumores es consistente con la mayor tasa de malignidad y un comportamiento clínico más agresivo en los MGT felinos (Rodman, 1895). La mayoría son carcinomas independientes de hormonas (80%-90%) del tipo simple (afectación de un solo componente de células neoplásicas: luminal epitelial) (Zappulli et al., 2015).
Aunque hay evidencia que apunta a la participación de la hormona esteroidea en los carcinomas mamarios felinos, la gran mayoría de ellos son receptores de estrógeno, progesterona y factor epidérmico 2 (HER-2) negativos (triple negativos), lo que constituye un modelo espontáneo notable para los cánceres de mama triples negativos en humanos (Adega et al., 2016; Rodman, 1895).
Los tumores son fáciles de detectar en el examen físico y aparecen como masas discretas firmes en las glándulas mamarias. Los tumores más grandes pueden ulcerarse, inflamarse e infectarse (Rodman, 1895). Los tumores múltiples son comunes (Buracco, 2013).
Los MGT suelen ser muy agresivos, infiltrativos y metastásicos, y muestran una gran incertidumbre en el resultado, que no se pronostica fácilmente en el momento del diagnóstico (Adega et al., 2016). Para los tumores malignos (es decir, carcinoma) un diagnóstico precoz y la estadificación clínica son esenciales para plantear el mejor tratamiento para mejorar el pronóstico. En la actualidad, la base del tratamiento del cáncer de mama maligno es la cirugía agresiva (Buracco, 2013).
El pronóstico es excelente en gatos con lesiones benignas, mientras que es reservado en gatos con carcinoma de glándulas mamarias porque los animales generalmente se presentan en una etapa avanzada y este tumor tiene una alta tasa metastásica e invasividad estromal (Buracco, 2013).
BIOLOGÍA TUMORAL
El riesgo de desarrollo de MGT en gatos está determinado por la exposición temprana a hormonas ováricas en la vida. Tanto los estrógenos como la progesterona son necesarios para el desarrollo y la maduración normal de la glándula mamaria. Los efectos tumorogénicos de la progesterona están
3 mediados a través de la inducción en la glándula mamaria de un incremento en la producción de hormona de crecimiento (GH) y los receptores de hormona de crecimiento (GHR). Está bien documentada en el gato la inducción que ejerce la progestina en la glándula mamaria para producir GH. La GH tiene efectos estimulantes directos sobre los tejidos mamarios y efectos indirectos a través del aumento del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) (Rodman, 1895).
A pesar de que la expresión de receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PR) está implicada en las etapas iniciales del desarrollo del tumor mamario muchos investigadores han informado que la mayoría de los carcinomas mamarios felinos son ER y PR negativos, aunque un poco más de un tercio son PR positivos. A diferencia de los tumores malignos, el tejido mamario normal y las lesiones displásicas en el seno de la glándula expresan tanto ER como PR.
Sin embargo, la dependencia a esta hormona parece disminuir con la progresión histológica de benigno a maligno (Rodman, 1895). En los tumores indiferenciados, los receptores están ausentes o solo están presentes en un número reducido (Buracco, 2013).
La patogénesis y la progresión del cáncer de mama se han conectado a una serie de genes críticos, los que controlan la división y el crecimiento celular, la apoptosis o los que reparan el ADN dañado. Las alteraciones somáticas en el genoma que resultan en la iniciación del tumor pueden verse como un desequilibrio en una escala donde los oncogenes se activan por mutación o ganancia de número de copia, y los genes supresores de tumor se inactivan por mutación o pérdida de número de copia, lo que culmina en un escenario antagonista para la de un genoma normal (Adega et al., 2016).
La administración de anticonceptivos orales a animales domésticos se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar tumores, incluidos los tumores mamarios. La administración de anticonceptivos orales mostró una relación positiva con los niveles de ARN de TP53, proteína unida a Y-box 1 (YBX1), ciclidina D1 (CCND1), proteína fusionada en el sarcoma (FUS) y proteína 1 de unión al tracto de polipirimidina (PTBP1) (Ferreira et al., 2019).
El parámetro tamaño del tumor se asoció significativamente con la expresión de YBX1 y TP53. TP53 es un gen supresor tumoral. Es un jugador clave en la regulación del ciclo celular y la respuesta al daño del ADN, y su pérdida resulta
4 en una proliferación incontrolada de células dañadas (Ferreira et al., 2019) En 2000, Nasir y sus colegas detectaron la tinción inmunohistoquímica de p53 (inmunopositividad nuclear) en aproximadamente un tercio de los tejidos de carcinomas mamarios felinos analizados, lo que indica la presencia de una proteína mutante (Adega et al., 2016).
c-MYC es un factor de transcripción que se une al ADN y regula numerosos genes involucrados en procesos biológicos críticos. Se encontró que la presencia de ulceración de la piel en los gatos estaba asociada con la expresión de c-MYC y se informó que c-MYC desempeña un papel en la inhibición de la epitelización y la cicatrización de heridas. Además, la metástasis en los linfonódulos se asoció positivamente con la expresión de c- MYC (Ferreira et al., 2019).
La ciclooxigenasa 2 (COX-2) es una proteína involucrada en la biosíntesis de prostaglandinas y juega un papel importante en la inflamación y la tumorogénesis (Adega et al., 2016). El papel de la COX-2 como indicador de la agresividad y el pronóstico del tumor se ha documentado en los carcinomas mamarios felinos. La alta expresión de COX-2 se asoció significativamente con una supervivencia promedio más corta (Zappulli et al., 2015).
DIAGNÓSTICO
Reseña
Se han identificado tres factores predisponentes principales en los gatos: edad, raza e influencia hormonal.
Edad: la neoplasia mamaria es una enfermedad que se observa predominantemente en gatos de mediana edad a mayores (Rodman, 1895). La edad promedio para el desarrollo de tumores mamarios felinos es entre 10 y 12 años, con un riesgo creciente hasta los 14 años. Si bien hay alguna indicación de que el pronóstico es peor en los gatos mayores, los datos son inconsistentes (Buracco, 2013; Rodman, 1895; Zappulli et al., 2015).
Raza: Los gatos siameses tienen un mayor riesgo de desarrollar carcinomas mamarios (riesgo relativo: 2) y tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores mamarios a una edad más joven (9 años) que otras razas (Zappulli et al., 2015). Los gatos siameses tienen un mayor riesgo para muchos tipos de tumores y no solo de MGT. Por lo tanto, es posible que la mayor incidencia en
5 los gatos siameses se deba a la línea germinal asociada a la raza: alteraciones en los genes comunes de susceptibilidad tumoral o en la función defectuosa del gen supresor tumoral que confiere un mayor riesgo de muchas malignidades diferentes (Rodman, 1895).
Influencia hormonal: La exposición a las hormonas ováricas también está fuertemente implicada en la tumorogénesis mamaria en el gato. Similar a los hallazgos en perros, la exposición a hormonas ováricas en gatos a una edad temprana parece crucial. El efecto protector de OHE disminuye rápidamente durante los primeros años, se observan reducciones de riesgo de 91%, 86% y 11% en gatos que son ovariohisterectomizados antes de los 6 meses, entre 7 y 12 meses y entre 13 y 24 meses de edad, respectivamente. No se encontraron beneficios después de los 24 meses de edad. Según el mismo estudio, la parición no influyó en el riesgo de MGT (Buracco, 2013; Rodman, 1895;
Zappulli et al., 2015).
No hay diferencia en el comportamiento biológico de los tumores mamarios felinos en gatos intactos versus esterilizados (Zappulli et al., 2015).
Si bien las hembras son las más comúnmente afectadas, también se han descrito tumores mamarios en gatos machos, donde su comportamiento clínico agresivo parece ser similar al reportado en las hembras (Zappulli et al., 2015).
Además de la influencia hormonal ovárica endógena, la exposición a progestinas exógenas también aumenta el riesgo. Los gatos tratados con progestinas tienen un riesgo relativo general de 3.4 en comparación con aquellos que no reciben dichos tratamientos, aunque los tumores benignos surgen con mayor frecuencia que los tumores malignos (riesgo relativo 5.3 vs 2.8) (Rodman, 1895). Se observa un mayor riesgo de desarrollo de tumores mamarios en gatos tanto hembras como machos en tratamiento regular y prolongado con progestina (Adega et al., 2016; Zappulli et al., 2015). Es menos probable que produzca tumores malignos si la duración del tratamiento es menor o la administración inconsistente, sin embargo, induce cambios en las glándulas mamarias. La hiperplasia fibroepitelial (cambio fibroadenomatoso, hipertrofia fibroepitelial, hipertrofia mamaria) es el cambio histopatológico más común en los gatos. Los estudios muestran que se necesita una administración regular y prolongada para que se desarrollen tumores malignos. Los informes
6 de gatos machos con MGT respaldan los efectos tumorogénicos de las progestinas orales en los gatos (Rodman, 1895).
Deben tomarse del propietario la señalización del gato y una historia completa.
La edad del gato, el estado neutro, los signos de estro, el historial de apareamiento, si ha recibido alguna terapia hormonal y los antecedentes previos de cirugía en el área son de particular relevancia (Buracco, 2013).
Hallazgos clínicos
Las características clínicas de la enfermedad de las glándulas mamarias incluyen un cambio en la forma, el tamaño, la apariencia o la consistencia de una o más glándulas mamarias (Buracco, 2013).
Se debe realizar un examen físico completo que incluya una palpación completa de todas las glándulas mamarias y los linfonódulos regionales. Se debe inspeccionar la vulva en busca de evidencia de agrandamiento o secreción y realizar una palpación abdominal para evaluar manualmente el útero y todo el abdomen (Buracco, 2013).
Los tumores son fáciles de detectar en el examen físico y aparecen como masas discretas firmes en las glándulas mamarias (Ver figura 1). Un estudio informó que todas las glándulas son igualmente susceptibles al desarrollo de tumores, pero un estudio posterior mostró que las glándulas craneales se vieron menos comúnmente afectadas (Rodman, 1895). El carcinoma puede afectar una o más glándulas, y al menos la mitad de los gatos tienen más de una glándula afectada (Buracco, 2013). Los tumores múltiples son comunes. El tamaño del tumor en el momento del diagnóstico depende de qué tan temprano se detecte y qué tan agresivo se comporte el tumor (Rodman, 1895). La ulceración se desarrolla en más del 25% de los casos, e incluso en lesiones pequeñas los pezones pueden estar inflamados y exudar líquido. La tasa de crecimiento suele ser rápida y los gatos suelen presentarse en una etapa avanzada con lesiones adherentes a la piel y/o fascia muscular profunda (Buracco, 2013).
7 Figura 1. Aspecto macroscópico de carcinoma mamario felino que afecta a una única glándula mamaria (Buracco, 2013).
Los linfonódulos locales pueden o no aparecer agrandados (Rodman, 1895). El sistema de drenaje linfático de las glándulas mamarias felinas comprende una de las rutas principales para la metástasis locorregional en gatos con carcinoma mamario. Las dos primeras glándulas mamarias drenan hacia el linfonódulo axilar, la tercera glándula mamaria puede drenar hacia los linfonódulos axilar o inguinal superficial, y la cuarta glándula mamaria drena hacia el linfonódulo inguinal superficial. Con menos frecuencia, la tercera y cuarta pueden drenar a los linfonódulos ilíacos medianos (Ver figuras 2, 3 y 4) (Gemignani et al., 2018). Existe controversia sobre si es posible tener una propagación linfática de neoplasia mamaria felina de una glándula mamaria a otras glándulas mamarias. La propagación local (de un lado al otro) es más probable que ocurra a través de vasos venosos en lugar de linfáticos (Buracco, 2013).
8 Figura 2. Representación esquemática del drenaje linfático de la primera (1ª) y la segunda (2ª) glándula mamaria en el gato. AALN, linfonódulos axilares accesorios; AILN, linfonódulos inguinales accesorios; MILN, linfonódulos ilíacos mediales (Papadopoulou et al., 2009).
Figura 3. Representación esquemática del drenaje linfático del tercera (3ª) glándula mamaria en el gato: (a) patrón habitual; (b) y (c) patrones inusuales;
(d) patrón raro. AALN, linfonódulos axilares accesorios; AILN, linfonódulos
9 inguinales accesorios; MILN, linfonódulos ilíacos mediales (Papadopoulou et al, 2009).
Figura 4. Representación esquemática del drenaje linfático de la cuarta (4ª) glándula mamaria en el gato: (a) patrón habitual; (b) patrón raro. AALN, linfonódulos axilares accesorios; AILN, linfonódulos inguinales accesorios;
MILN, linfonódulos ilíacos mediales (Papadopoulou et al., 2009).
Estadificación clínica de tumores mamarios felinos
Los carcinomas mamarios felinos se caracterizan por una alta frecuencia de diseminación metastásica. El sistema clínico TNM (tumor, nodo, metástasis) se utiliza para describir la extensión del tumor local, regional y distante dentro del paciente (Chocteau et al, 2019). Los tumores de glándulas mamarias felinos se organizan de manera similar a los tumores caninos utilizando una modificación del sistema original publicado por Owen (Owens, 1980). En el sistema modificado, la etapa avanza de I a II a III a medida que el tamaño aumenta de menos de 2 cm (T1), a entre 2 y 3 cm (T2), a más de 3 cm (T3). La enfermedad en estadio III también incluye tumores T1 o T2 con metástasis en linfonódulos concurrentes y en tumores T3 la metástasis en linfonódulos no necesita estar presente. La enfermedad en estadio IV es cualquier tumor con metástasis en linfonódulos y a distancia. Este sistema de estadificación no debe usarse con sarcomas mamarios (Ver tabla 1) (Rodman, 1895).
10 Tabla 1. Estadificación de tumores mamarios felinos (McNeill CJ et al., 2009).
Métodos complementarios
Punción con aguja fina (PAF) - citología
La punción con aguja fina de cualquier masa mamaria y especialmente de cualquier linfonódulo regional/centinela agrandado puede proporcionar información útil sobre el tipo de tumor (Buracco, 2013).
Diagnóstico por imágenes
Según los resultados citológicos iniciales, las investigaciones adicionales pueden incluir radiografías torácicas (vistas lateral y dorsoventral derecha e izquierda) para verificar si hay metástasis pulmonar (Ver figura 5); ecografía abdominal para detectar preñez, restos de ovario, enfermedad uterina o metástasis linfáticas, esplénicas o hepáticas. La tomografía computarizada es útil para detectar la enfermedad metastásica pulmonar y para estadificar el tumor de manera más efectiva. Los análisis de sangre pueden incluir el estado de Inmunodeficiencia felina/Leucemia felina (VIF/ViLEF), evaluación hematológica y bioquímica general en el gato mayor antes de la anestesia (Buracco, 2013).
Estadío Tamaño del tumor
Estado de linfonódulo
Metástasis
Estadío I T1 <2 cm N0 M0
Estadío II T2 2-3 cm N0 M0
Estadío III T1 o T2
T3 >3cm
N1 (positivo) N0 o N1
M0
M0
Estadío IV Cualquiera Cualquiera M1
11 Figura 5. Radiografía lateral de tórax que muestra metástasis miliar diseminada y derrame pleural secundario a carcinoma mamario (Buracco, 2013).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En 1999, la Organización Mundial de la Salud publicó una clasificación histológica revisada de los tumores mamarios del gato. En esta clasificación, la mayoría de los subtipos histológicos se basaron en sus contrapartes caninas.
Los tumores mamarios en los gatos son mucho menos heterogéneos que en los perros y, por lo tanto, se encuentran menos subtipos en las gatas. Se ha actualizado la clasificación de los tumores mamarios felinos (Ver tabla 2) (Goldschmidt et al., 2017).
Tabla 2. Clasificación histológica de las neoplasias mamarias felinas (Goldschmidt et al., 2017).
Hiperplasia / Displasia Ectasia del conducto Hiperplasia lobulillar (adenosis)
Epiteliosis Papilomatosis
Cambio fibroadenomatoso Ginecomastia
Regular
Con actividad secretora
Con fibrosis Con atipia
Neoplasias benignas Adenoma – simple
Adenoma papilar
12 intraductal
Adenoma ductal Fibroadenoma Neoplasias epiteliales
malignas
Carcinoma in situ Carcinoma – simple
Carcinoma - micropapilar invasivo
Carcinoma – sólido Comedocarcinoma Carcinoma – anaplásico Carcinoma papilar intraductal
Carcinoma ductal
Tubular Tubulopapilar Quístico-papilar Cribiforme
Neoplasias epiteliales malignas: tipos especiales
Carcinoma de células escamosas
Carcinoma adenoescamoso Carcinoma mucinoso Carcinoma rico en lípidos (secretor)
Carcinoma de células fusiformes
Carcinoma de células escamosas: variante de células fusiformes
Carcinoma – variante de células fusiformes
Carcinoma inflamatorio Neoplasias
mesenquimatosas malignas - sarcomas
Fibrosarcoma Otros sarcomas
13 Hiperplasia fibroepitelial: La lesión no neoplásica benigna más común en el gato es la hiperplasia fibroepitelial (también conocida como hiperplasia fibroadenomatosa o lobular) con o sin ectasia ductal. Hay una proliferación rápida y anormal del estroma y del conducto epitelial de una o más glándulas mamarias. Las glándulas mamarias exageradamente agrandadas no son lactantes, con una consistencia firme y elástica. Pueden ser edematosos (con hinchazón que se extiende a las extremidades pélvicas y potencialmente causando cojera), caliente, dolorosa y ulcerada, con áreas de necrosis localizada y superficial. Afecta a las gatas jóvenes intactas en la pubertad, a veces se produce después de un estro silencioso. Las gatas seudopreñadas y embarazadas de cualquier edad pueden verse afectadas debido a los efectos de la progesterona ovárica (Buracco, 2013). Esta lesión es inducida por hormonas y ocurre en gatos hembras y machos tratados con progestina, además de estar asociada con el embarazo. La mayoría de los casos retroceden al final del embarazo o al final del tratamiento con progestina (Rodman, 1895).
Tumores benignos: los tumores benignos en gatos son poco frecuentes e incluyen adenoma simple, adenoma ductal, fibroadenoma y adenoma papilar intraductal (papiloma de conducto) (Rodman, 1895).
Tumores malignos: los tipos de tumores malignos predominantes en gatos son de origen simple y epitelial y, como tales, representan carcinomas de diversos tipos. Los carcinomas tubulares, los carcinomas tubulopapilares y los carcinomas sólidos son los más comunes. Otras variantes incluyen el carcinoma quístico papilar, carcinoma cribiforme (cuando los túbulos son casi indetectables), carcinoma micropapilar invasivo, comedocarcinoma, carcinoma anaplásico, carcinoma papilar intraductal, carcinoma ductal y, con menos frecuencia, el carcinoma de células escamosas, carcinoma mucinoso, carcinoma rico en lípidos, carcinoma adenoescamoso y carcinoma de células fusiformes (Buracco, 2013).
HISTOPATOLOGÍA
Sistema de graduación histológica Elston y Ellis (EE): al principio, los tumores se clasificaron según el sistema de clasificación EE descrito para el cáncer de mama humano (Tabla 1), donde los carcinomas se puntuaron según 3 criterios:
14 el porcentaje de formación de túbulos, evaluado subjetivamente con un aumento de baja potencia y cuantificado como porcentaje del parénquima tumoral; el grado de pleomorfismo nuclear, evaluado a un aumento de alta potencia (400) en la porción del tumor menos diferenciada y/o más invasiva, típicamente a lo largo de la periferia; y el conteo mitótico en 10 campos de alta potencia (400). Se calcula una puntuación total para cada tumor sumando los puntos de las 3 categorías para determinar el grado (I: 3–5 puntos, II: 6 o 7 puntos, o III: 8 o 9 puntos), indicando respectivamente, carcinomas bien diferenciados, moderadamente diferenciados o poco diferenciados (Dagher et al., 2019).
En los carcinomas mamarios felinos, era necesario revisar los criterios de uso clásico definidos por Elston y Ellis, especialmente porque muy pocos casos caen en el subgrupo de grado I. Mills et al. (2015) y Soares et al.
(2016) también informaron de la baja frecuencia de carcinomas mamarios felinos de grado I, y podría ser la consecuencia de los altos recuentos mitóticos de carcinomas mamarios felinos en comparación con los cánceres de mama humanos (Dagher et al., 2019).
Mills et al. (2015)propusieron tres nuevos sistemas de graduación en un intento por mejorar la clasificación histológica del carcinoma mamario felino: sistema de graduación histológica Elston y Ellis mitótico modificado (MMEE), sistema de graduación histológica Elston y Ellis revisado (REE) y sistema de graduación histológica Mills-2015 (Ver tabla 3).
Sistema de graduación histológica Elston y Ellis mitótico modificado (MMEE):
En el sistema de graduación Elston y Ellis mitótico modificado propuesto por Mills et al., las cifras mitóticas se contaron en 10 campos consecutivos en la periferia del tumor en las áreas de mayor actividad proliferativa. En lapublicación original de Mills et al., los umbrales para los recuentos mitóticos eran mayor a 51 y 71 mitosis en 10 campos de alta potencia de acuerdo con los observados en el tercio de su población. Las categorías de recuento mitótico del sistema de graduación EE se modificaron para acomodar mejor el amplio rango y la alta magnitud de los recuentos mitóticos observados en los carcinomas mamarios felinos. Esta modificación mejora la detección de los carcinomas de grado I previamente sub-representados en el sistema de clasificación EE clásico. Adaptar el número de mitosis podría ser la mejor
15 estrategia para clasificar mejor los carcinomas mamarios altamente proliferativos encontrados en las especies felinas, por lo que el sistema de clasificación MMEE parece ser una buena manera de mejorar la evaluación de diagnóstico y el pronóstico de rutina de las gatas con carcinoma mamario invasivo (Dagher et al., 2019).
Sistema de graduación histológica Elston y Ellis revisado (REE): En la versión revisada del sistema REE propuesto por Mills et al., el sistema de graduación EE se modificó adicionalmente para incluir la forma nuclear en lugar de pleomorfismo nuclear. La evaluación de la forma nuclear se evaluó de acuerdo con Mills et al. (2015),utilizando un objetivo de alta potencia (40) en la porción menos diferenciada y/o más invasiva del carcinoma. Las desviaciones de un contorno nuclear liso y una forma ovalada/redonda como corrugación, angularidad, hendiduras o forma abiertamente ameboide se consideraron anormales. El número de núcleos que exhiben una forma anormal se estimó en relación con el número total de núcleos dentro de un campo dado y se expresó como un porcentaje. Luego se asignaron subgrupos de 5%, 6% a 25%, o >
25% anormales. En el sistema REE, también se tuvo en cuenta la invasión linfovascular, con un punto adicional cuando estaba presente (Dagher et al., 2019).
Sistema de graduación histológica Mills-2015: Finalmente, se desarrolló un nuevo sistema de graduación directamente a partir del análisis de riesgos proporcionales de Cox. Los cocientes de riesgo se asignaron a la presencia de factores de pronóstico independientes (invasión linfo-vascular, forma nuclear y recuento mitótico) utilizando coeficientes del modelo y divididos en grados.
Utilizando el novedoso sistema de graduación, la ausencia de invasión linfo- vascular junto con una forma nuclear anormal menor o igual al 5% y un recuento mitótico menor o igual a 62 en 10 campos de gran aumento correspondieron al grado I (carcinoma de bajo grado). La presencia de invasión linfo-vascular, más del 5% de forma nuclear anormal o un recuento mitótico acumulativo mayor de 62 produjo un grado II (carcinoma de grado intermedio).
Finalmente, si estaban presentes 2 o 3 de las características mencionadas anteriormente, se asignó el grado III (carcinoma de alto grado) (Mills et al., 2015)
16 Tabla 3. Nuevo sistema de graduación histológica para la evaluación del carcinoma mamario invasivo en gatas (Mills et al., 2015).
Características histológicas Puntuación Invasión linfovascular
Ausente Presente
0 1 Forma nuclear
< o igual 5% anormal
>5%
0 1 Conteo mitótico
< o igual 62
>62
0 1 Puntuación total
0 1 2-3
Grado
I (Carcinoma de bajo grado)
II (Carcinoma de grado intermedio) II (Carcinoma de alto grado)
TRATAMIENTO
Debido al comportamiento biológico agresivo, el carcinoma mamario requiere un tratamiento agresivo en gatos. Las opciones de tratamiento que se han informado incluyen escisión quirúrgica, quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia y varias combinaciones de estos tratamientos (Gemignani et al, 2018).
Tratamiento quirúrgico
Si es factible, la cirugía agresiva es el tratamiento de elección, pero desafortunadamente rara vez es curativa ya que el carcinoma mamario a menudo se presenta en una etapa demasiado avanzada. La cirugía se puede combinar con otras opciones terapéuticas, especialmente en casos más avanzados (Buracco, 2013).
Las opciones quirúrgicas para masas mamarias en gatos incluyen la escisión de la lesión (tumorectomía simple), mastectomía unilateral o mastectomía bilateral (Ver figura 6). Para lesiones benignas pequeñas, se puede realizar una escisión elíptica simple de la lesión, pero es preferible extirpar toda la glándula mamaria involucrada. Incluso con una lesión benigna, se recomienda extraer una pequeña cantidad de tejido mamario no afectado con el tumor (Buracco,
17 2013). Una mastectomía unilateral todavía es aceptable solo para tumores malignos muy pequeños (etapa 1) e individuales, identificados temprano. La mastectomía bilateral debe realizarse para tumores malignos únicos (de más de 2 cm de diámetro) o múltiples que deben extirparse con un mínimo de márgenes de 2 cm. A menudo es apropiado incluir al menos un plano fascial profundo al tumor. La evaluación histológica de los márgenes es importante para el pronóstico, por lo que toda la muestra extirpada debe prepararse para este propósito. Si se planificó una mastectomía bilateral en una etapa, no siempre es fácil extirpar el tumor o tumores con un mínimo de márgenes de 2 cm, ya que tanto la reconstrucción como la tensión pueden ser preocupaciones relevantes (Buracco, 2013). La mastectomía bilateral se puede realizar como un procedimiento de dos etapas (dos mastectomías unilaterales se realizan con cuatro a ocho semanas de diferencia) en gatos obesos o en aquellos con lesiones grandes donde existe la preocupación sobre la capacidad de lograr un cierre de la piel sin tensión (Buracco, 2013; Gemignani et al., 2018). Realizar una mastectomía bilateral de manera escalonada puede ayudar a disminuir la tasa de complicaciones (Gemignani et al., 2018).
La detección temprana y la cirugía agresiva (incluida la mastectomía profiláctica en cadena) pueden dar lugar a una supervivencia a largo plazo en gatos con MGT en estadio temprano; sin embargo, los gatos con diagnóstico tardío, tumores primarios grandes o linfonódulos locales metastásicos no se tratan de manera efectiva solo con cirugía. La incidencia de metástasis a distancia, principalmente en los pulmones y la pleura, es alta, aunque otros órganos también están frecuentemente involucrados. Debido a la baja expresión de los receptores hormonales en el carcinoma mamario felino, la terapia hormonal probablemente no sea efectiva; sin embargo, no se han realizado ensayos aleatorios para confirmar esto (Rodman, 1895). No ha demostrado ningún beneficio real realizar OHE concurrente, desde un punto de vista oncológico (Buracco, 2013).
La alta tasa de malignidad del carcinoma mamario y el mal pronóstico asociado con metástasis de linfonódulos respaldan la evaluación agresiva de linfonódulos. Esto podría incluir punción con aguja fina guiada por ultrasonido de linfonódulos difíciles de palpar y linfadenectomía inguinal concurrente con mastectomía en cadena. Se recomienda el uso de tintes azules para la
18 visualización de los linfonódulos con precaución, ya que su uso puede causar anemia corporal de Heinz y metahemoglobinemia en esta especie (Rodman, 1895).
Figura 6. Mastectomía bilateral. La incisión craneal se ha extendido a cada lado para la escisión de los linfonódulos axilares metastásicos (Buracco, 2013).
Tratamiento sistémico
La eficacia de la quimioterapia aún es discutible, aunque existe alguna evidencia de que el uso de doxorrubicina más ciclofosfamida puede prolongar la supervivencia en los gatos originalmente no metastásicos, mientras que hay un beneficio limitado cuando la metástasis ya está establecida (Buracco, 2013).
Varios estudios, todos retrospectivos, han evaluado el uso de quimioterapia en gatos con cáncer de mama. Dos series de casos de gatos con tumores primarios y/o metastásicos macroscópicos documentaron respuestas objetivas en 40% a 50% de los gatos tratados con una combinación de doxorrubicina y ciclofosfamida. La tasa de respuesta relativamente alta en el entorno macroscópico sugiere que esto puede ser un protocolo eficaz en pacientes con enfermedad residual mínima microscópica (es decir, después de una citoreducción quirúrgica). En una serie de casos retrospectivos multiinstitucionales que comparan pacientes tratados con cirugía versus cirugía y quimioterapia adyuvante basada en doxorrubicina, el subgrupo de gatos que sufrieron mastectomías unilaterales seguidas de quimioterapia tuvieron un tiempo medio de supervivencia significativamente más largos que los gatos con mastectomías unilaterales sin quimioterapia (1998 vs 414 días) (Rodman, 1895).
19 La hiperplasia fibroepitelial tiene una apariencia clásica que es muy difícil de confundir con los MGT malignos. Esta condición generalmente se trata con OHE o con un tratamiento médico de terapia hormonal (Rodman, 1895).
Se necesitan más estudios prospectivos para evaluar los efectos del abordaje quirúrgico, los protocolos de quimioterapia y otras formas de terapia adyuvante en gatos con carcinoma mamario (Gemignani et al., 2018).
En la actualidad no hay ningún estudio que demuestre un aumento de la supervivencia con radiación. Esto no es sorprendente, ya que la razón de la muerte de las gatas con tumores mamarios suele ser metástasis a distancia en lugar de recurrencia local (Buracco, 2013).
PRONÓSTICO
Los tiempos de supervivencia pueden diferir significativamente de acuerdo con diversos factores de pronóstico, revisados por Zapulli et al. (2015), tales como el tamaño del tumor patológico, invasión linfovascular, la presencia de metástasis linfonodulares o distantes, el estadio clínico según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el tipo histológico, grado histológico, estado de margen, ulceración de la piel, inflamación linfoplasmocítica peritumoral, y algunos marcadores inmunohistoquímicos como la expresión de ciclooxigenasa-2, el índice de proliferación Ki-67, y la expresión de los subtipos moleculares definidos por el receptor alfa de estrógenos (ER), receptor de progesterona (PR), el receptor homólogo felino del factor de crecimiento epidérmico humano-2 (HER2), Ki-67 y de citoqueratinas 5 y 6 (CK 5/6) (Dagher et al., 2019).
Parámetros clínicos Estadificación clínica
En un análisis univariado de una cohorte de 53 gatos, la mediana del tiempo de supervivencia promedio de los animales con tumores mamarios felinos en estadios I, II, III y IV fue de 29, 12.5, 9 y 1 meses, respectivamente (Buracco, 2013; Zappulli et al., 2015). De manera similar, basado en un sistema de estadificación ligeramente modificado (estadios I, II y III), estadios clínicos fue significativo para predecir un tiempo de supervivencia libre de la enfermedad (12, 14 y 3 meses; 39 casos) y un tiempo de supervivencia promedio (24, 13 y 6 meses; 64 casos) (Zappulli et al., 2015).
20 Raza
Los gatos domésticos de pelo corto tuvieron resultados significativamente mejores que los gatos de raza pura en un ensayo prospectivo aleatorizado de gatos con carcinomas mamarios. Varios otros estudios no han encontrado que la raza sea pronóstica cuando se ajusta por otros factores (Rodman, 1895).
Edad
Los resultados con respecto a la edad y el pronóstico son contradictorios.
Varios estudios informan que los gatos mayores tienen un peor pronóstico; sin embargo, puede existir un sesgo debido a diferencias en los tratamientos o diferencias en el tamaño del tumor y el estadio clínico. Es importante destacar que un ensayo aleatorio prospectivo no encontró diferencias según la edad al comparar gatos que eran más jóvenes o mayores de 10 años (Rodman, 1895).
Estado del linfonódulo y metástasis a distancia
La metástasis a los linfonódulos evaluada mediante evaluación histológica del linfonódulo drenante, fue un factor pronóstico independiente. La invasión de linfonódulos se asoció independientemente con un tiempo de supervivencia promedio (menor a 9 meses) en 64 gatos con carcinomas mamarios pero no con un tiempo de supervivencia libre de enfermedad, aunque esta última información estaba disponible para menos casos (39 de 64) (Zappulli et al., 2015).
En un gran estudio prospectivo de 202 gatos, aquellos con metástasis de LN tuvieron un tiempo de supervivencia significativamente más cortos que los gatos con LN negativo. Un estudio retrospectivo de 107 gatos tratados con mastectomía unilateral o mastectomía bilateral para carcinomas mamarios reveló que la metástasis LN en el momento de la mastectomía tenía una asociación negativa significativa con la progresión libre del tiempo de supervivencia y un mayor riesgo de muerte, pero un tercio de los gatos con evidencia histológica de metástasis LN no progresaron a metástasis adicionales (Rodman, 1895).
Según otra serie de casos retrospectiva, la supervivencia de los gatos que desarrollaron metástasis después del tratamiento dependió de la ubicación de
21 las metástasis: 331 días para los animales con metástasis pulmonar y más de 1500 días para los que desarrollaron metástasis linfonodulares. Este último hallazgo fue inesperado y se atribuyó al uso de quimioterapia, potencialmente capaz de influir en el patrón metastásico general (Buracco, 2013).
Parámetros patológicos Tamaño tumoral
Tres categorías de tamaño han mostrado importancia pronóstica: (1) menor que 8 cm3 o menor que 2 cm de diámetro; (2) 8 a 27 cm3 o 2 a 3 cm de diámetro; y (3) mayor de 27 cm3 o mayor de 3 cm de diámetro. Los gatos con tumores pequeños (<2 cm) pueden tratarse eficazmente con cirugía sola, concretamente mastectomía radical, con un tiempo medio de supervivencia de más de 3 años, mientras que los gatos con tumores mayores de 3 cm tienen un tiempo medio de supervivencia de solo 6 meses según un gran estudio retrospectivo. Los gatos con tumores de 2 a 3 cm de diámetro sobrevivieron un promedio de 2 años (Buracco, 2013; Rodman, 1895; Zappulli et al., 2015).
Estos resultados enfatizan la necesidad de un diagnóstico y tratamiento tempranos (Buracco, 2013).
Grado histológico
La distinción clásica entre carcinoma bien, moderadamente y poco diferenciado puede ayudar a predecir la supervivencia al año, que varía del 100% en los tumores bien diferenciados al 0% en las lesiones poco diferenciadas. Se esperan resultados variables para las formas intermedias. Los fenotipos histológicos específicos pueden tener diferentes pronósticos: es decir, malo en los casos de carcinoma micropapilar invasivo y más favorable en casos de carcinoma complejo (epitelial bifásico y mioepitelial). Un ki-67 alto se ha asociado con una supervivencia reducida (Buracco, 2013).
De los 92 carcinomas analizados, 5.4% fueron de grado I, 46.7% de grado II y 47.8% de grado III. Los gatos con un carcinoma mamario de grado III tenían una mediana de tiempo de supervivencia promedio de 6 meses y una mediana de tiempo de supervivencia libre de enfermedad de 4 meses, mientras que los gatos con tumores de grado I tenían un tiempo de supervivencia promedio de
22 36 meses y un tiempo de supervivencia libre de enfermedad de 31 meses (Zappulli et al., 2015).
Subtipo de tumor
Algunos autores han determinado que los subtipos morfológicos de los carcinomas mamarios felinos no tienen valor pronóstico. Sin embargo, se ha evaluado la importancia pronóstica de varios subtipos de carcinomas mamarios felinos recientemente descritos, y los gatos con carcinomas micropapilares invasivos mamarios (MIMC) tenían una mediana de supervivencia promedio (4 meses) y supervivencia libre de enfermedad media (5 meses) significativamente más corta en comparación con los gatos con otros tumores mamarios felinos (10 meses, tanto para el tiempo de supervivencia promedio como para el tiempo de supervivencia libre de enfermedad media) (Zappulli et al., 2015).
Tipo de cirugía
Según un estudio, la cirugía agresiva sola puede disminuir la tasa de recurrencia, pero no necesariamente mejora el tiempo de supervivencia general. Un estudio adicional indicó que la duración de la supervivencia se asoció con la extensión de la cirugía (917 días después de la mastectomía bilateral radical, 428 después de la mastectomía regional y 348 después de mastectomía unilateral); sin embargo, en este estudio retrospectivo también se administró quimioterapia con doxorrubicina (Buracco, 2013).
Los resultados del estudio respaldaron el uso de la mastectomía bilateral para el tratamiento del carcinoma mamario en gatos para mejorar el tiempo de supervivencia libre de progresión y los tiempos de supervivencia específicos de la enfermedad (Gemignani et al., 2018; Zappulli et al., 2015). Una mastectomía en cadena (unilateral para gatos que poseen un solo tumor o mastectomía bilateral por etapas para gatos con tumores bilaterales) dio como resultado una mejora estadísticamente significativa en el tiempo libre de enfermedad y el tiempo de supervivencia, a diferencia de los gatos que recibieron escisión conservadora del tumor en una serie de 100 gatos (Rodman, 1895).
23 DESCRIPCIÓN DEL CASO CLÍNICO
El paciente es un felino hembra, de 13 años, 2,400 kg, Siamés de manto color marrón. En noviembre del año 2018 fue traída a consulta con motivo de presentar una masa en la región torácica que le producía molestias a la hora de caminar, anorexia, disminución de peso, falta de acicalamiento y polidipsia- poliuria. La dueña reclamaba una solución ante esta situación, ya sea eutanasia o tratamiento quirúrgico.
A la anamnesis se pudo recabar que en 2007 la gata quedó preñada y posteriormente se llevó a cabo la OHE. En abril del año 2018 siendo atendida en otra clínica veterinaria por gingivitis, la dueña detectó un bulto pequeño en la región torácica, que fue aumentando de tamaño rápidamente (aproximadamente en dos meses). Esa masa contenía líquido y, a modo de tratamiento, era drenada, pero en pocos días retomaba su tamaño.
Al día de la consulta la paciente estaba en tratamiento, con dexametasona, por la gingivitis crónica que presentaba.
En la inspección general se observó una condición corporal 2/5, delgadez moderada, pelo hirsuto, deshidratación, decaimiento, dificultad para caminar y ceguera bilateral (midriasis fija) (Ver foto 7).
Foto 7. Foto tomada al momento de la intervención quirúrgica.
En el examen particular se constató la presencia de un tumor multilobulado en la glándula mamaria torácica izquierda, de tono azulado, lobulado, sin ulceraciones ni dolor. A la palpación la masa era móvil y de consistencia mixta
24 (sólida/líquida) (Ver foto 8). Además, presentaba halitosis y dolor en la boca debido a la gingivitis. Los linfonódulos se encontraban de tamaño normal. La auscultación torácica (cardíaca y pulmonar) sin particularidades.
Foto 8. Foto del tumor. Se lo compara con el tamaño de una jeringa de 1ml acoplado a una aguja 21G.
Se procedió a estabilizarla, pero la paciente no colaboró. Comenzamos con un tratamiento antibiótico inyectable con enrofloxacina (Laboratorio Vetanco, a una dosis de 2,5mg/kg.p.v. cada 24 horas, vía subcutánea) y continuamos con el tratamiento antiinflamatorio con dexametasona IA (Laboratorio Vetué, a una dosis de 0.25mg/kg.p.v., vía subcutánea). Se programó la intervención quirúrgica.
Al día siguiente se realizó un análisis de orina, que arrojó resultados dentro de los valores normales.
ANÁLISIS DE ORINA
Método de extracción: chorro medio Examen físico:
Aspecto: límpido Color: amarillo claro Olor: sui generis Turbidez: no
25 Examen químico:
Densidad (refractómetro): 1040 pH (tiras reactivas): 6
Proteínas (método Heller): negativo Urobilinógeno: negativo
Bilirrubina: negativo Glucosa: negativo Cetonas: negativo Nitritos: negativo Leucocitos: +++
Una semana después, se llevó a cabo la cirugía para la extirpación del tumor (Ver foto 9). El mismo día se realizó una extracción de sangre, con y sin anticoagulante, para hemograma y bioquímica sérica, respectivamente, y se procedió a estabilizar a la paciente (Ver foto 10).
Foto 9. Foto de la masa tumoral, tomada al momento de la intervención quirúrgica. Se puede observar la vascularización del tumor.
26 Foto 10. Foto tomada luego de la extracción de sangre. Se puede observar, a la izquierda de la imagen, un tubo con suero y coágulo (muestra de sangre tomada sin anticoagulante) y, a la derecha, otro con plasma (muestra extraída con anticoagulante (EDTA)).
El paciente permaneció internado en la veterinaria tres días. Se le colocó una venda para proteger la herida quirúrgica, se controló la temperatura y se procedió a realizar un tratamiento antibiótico, antiinflamatorio y analgésico inyectable a base de enrofloxacina, dexametasona y tramadol (Laboratorio John Martin, a una dosis de 2mg/kg.p.v., vía subcutánea). Debido a que la paciente no quería comer se le administró diazepam (Laboratorio Lamar, a una dosis de 0.5mg/kg.p.v., vía endovenosa) con el fin de estimular el apetito. Al tercer día, el paciente se encontraba en buenas condiciones, se lo alimentó y al ver que comía por sus propios medios, se decidió que continúe el reposo en su casa para una mejor recuperación y que volviera al día siguiente a control.
A la semana se le retiraron las suturas de la cirugía. La gata continuaba con molestias en la boca y se la medicó con corticoides. A pesar de eso, la dueña reportó que notaba mejoría, que estaba comiendo y acicalándose.
27 HEMOGRAMA
Serie roja Resultados Valores de referencia
Hematíes 5860000 5-10 x 106 /µl
Hematocrito 39 30-45 %
Hemoglobina 13 8-15 g/dl
VCM 66 40-55 fl
CHCM 33 30-36 g/dl
HCM 22 13-17 pg
Proteína plasmática 8 5-7 g/dl
Serie blanca Valor absoluto % Valores de
referencia
Leucocitos 28250 6-18 x 103 / µl
En Banda 565 2 0-300 /µl
Neutrófilos 14690 52 3000-12000 /µl
Eosinófilos 1695 6 100-1500 /µl
Basófilos 0 0 0-100 /µl
Linfocitos 11017 39 1500-7000 /µl
Monocitos 283 1 50-150 /µl
BIOQUÍMICA SÉRICA
Resultado Valores de referencia
Urea 120 30-60 mg/dl
Fosfatasa alcalina 160 Hasta 200 UI/l
GPT (ALT) 32 10-60 UI/l
Glucemia 47 60-140 mg/dl
Posteriormente se remitió a histopatología la masa obtenida mediante la cirugía, en un frasco amplio, de boca ancha, en formol al 10%, con cortes sagitales y rotulado.
28 HISTOPATOLOGÍA
Descripción macroscópica: fragmento de tejido que presenta múltiples cavidades quísticas y una porción profunda más sólida color blanquecino (Ver foto 11).
Foto 11. Apariencia macroscópica del tejido remitido a evaluación histopatológica.
Descripción microscópica: se examina un fragmento de tejido que presenta una proliferación neoplásica mal delimitada y no encapsulada que presenta amplios focos de necrosis. La proliferación está compuesta por células neoplásicas que se agrupan en cordones y túbulos. Se cuentan en promedio 6 mitosis por campo de 400X luego de la observación de 10 campos consecutivos. Se aprecian abundantes áreas de hiperplasia.
Diagnóstico histopatológico: compatible con carcinoma ductal (Ver foto 12 y 13).
29 Foto 12. Aspecto histológico del carcinoma ductal.
Fuente: Laura Denzoin Vulcano. Médica veterinaria. Doctora en Ciencia Animal.
Foto 13. Aspecto histológico del carcinoma ductal.
Fuente: Laura Denzoin Vulcano. Médica veterinaria. Doctora en Ciencia Animal.
