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Ensayos Clínicos DEWS

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Academic year: 2021

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RESUMEN Este informe resume algunos conceptos universales sobre los ensayos clínicos en general y otros DVSHFWRV UHODFLRQDGRV FRQ HQVD\RV FOtQLFRV GLVHxDGRV

HVSHFtÀFDPHQWHSDUDHOHVWXGLRGHLQWHUYHQFLRQHVWHUDSpXWLFDV

en la enfermedad de ojo seco. Este informe también proporciona UHFRPHQGDFLRQHVSDUDHOGLVHxRORJtVWLFR\ODLPSOHPHQWDFLyQ

GHWDOHVHQVD\RV,GHQWLÀFDODVSHFXOLDULGDGHVGHODHQIHUPHGDG

GHRMRVHFRTXHFRPSOLFDQHOGLVHxRGHORVHQVD\RVFOtQLFRV

tales como la falta de correlación entre signos y síntomas, así como la probabilidad de que las intervenciones de control tengan un efecto (placebo). Se revisan las estrategias para los ensayos ambientales y para los ensayos con entorno adverso controlado.

PALABRAS CLAVES ensayos clínicos, DEWS (Taller Sobre Ojo Seco), ojo seco, Taller Sobre Ojo Seco

I. INTRODUCCIÓN

RVHQVD\RVFOtQLFRVHQODHQIHUPHGDGGHRMRVHFR

constituyen un reto para los clínicos, epidemiólogos y bioestadísticos, así como para los que buscan la aprobación normativa para medicaciones u otras terapias.1 Este informe resume algunos conceptos universales sobre los ensayos clínicos en general y aborda otros aspectos relacionados con los ensayos clínicos que han sido diseñados específicamente para el estudio de las intervenciones WHUDSpXWLFDVHQODHQIHUPHGDGGHRMRVHFR(OQLYHOGHHYLGHQFLD

SDUDDSR\DUORVGDWRVGHORVHQVD\RVFOtQLFRVVHLGHQWL¿FDHQOD

ELEOLRJUDItDVHJ~QODVGLUHFWULFHVPRGL¿FDGDVGHODV3UiFWLFDV

Preferidas por la Academia Americana de Oftalmología. Este informe también proporciona recomendaciones para el diseño logístico y la implementación de tales ensayos.

II. METAS DEL SUBCOMITÉ PARA ENSAYOS CLÍNICOS Las metas del Subcomité para Ensayos Clínicos fueron revisar sistemáticamente la literatura, los procedimientos y los conceptos relacionados con los ensayos clínicos en general, UHÀH[LRQDUVREUHORVDVSHFWRVHVSHFLDOHVUHODFLRQDGRVFRQ

los ensayos clínicos que implican intervenciones terapéuticas HQODHQIHUPHGDGGHRMRVHFR\SUHVHQWDUODVGLUHFWULFHVSDUD

UHDOL]DUORVHQVD\RVFOtQLFRVFRQp[LWR

III. DIRECTRICES PARA LOS ENSAYOS CLÍNICOS EN GENERAL

Antes de iniciar un ensayo clínico debe existir un estado GHHTXLOLEULR(QRWUDVSDODEUDVGHEHKDEHUVX¿FLHQWHGXGD

VREUHODHIHFWLYLGDGGHODLQWHUYHQFLyQSDUWLFXODUREMHWRGH

FRQVLGHUDFLyQ FRPR SDUD MXVWL¿FDU VX RFXOWDPLHQWR D XQD

SDUWH GH ORV VXMHWRV HQ HVWXGLR \ DO PLVPR WLHPSR GHEH

H[LVWLUODFRQYLFFLyQVX¿FLHQWHHQHOSRWHQFLDOWHUDSpXWLFR

GH OD LQWHUYHQFLyQ FRPR SDUD MXVWL¿FDU OD H[SRVLFLyQ GH

la otra parte de los participantes voluntarios y aptos del estudio. Si estas condiciones se cumplen, debe considerarse una serie de aspectos adicionales necesarios en el diseño y UHDOL]DFLyQ GHO HQVD\R FOtQLFR SDUD TXH SXHGDQ REWHQHUVH

resultados válidos (Tabla 1). Los procesos importantes LQFOX\HQODIRUPXODFLyQGHXQDSUHJXQWDFRQFLVD\HVSHFt¿FD

GHOHVWXGLRODHVSHFL¿FDFLyQGHODYDULDEOHGHYDORUDFLyQ

primaria, la estimación estadística del tamaño de muestra QHFHVDULRODHVSHFL¿FDFLyQGHODGXUDFLyQGHOVHJXLPLHQWR

\HOFURQRJUDPDHVSHFt¿FRSDUDODVHYDOXDFLRQHVLQLFLDO\

de seguimiento, la selección de la población en estudio, la GH¿QLFLyQGHODYDULDEOHGHYDORUDFLyQSULPDULDODDVLJQDFLyQ

aleatoria de intervención(es)/tratamiento(s), el establecimiento de estrategias para el mantenimiento de la conformidad con la(s) intervención(es) o el/los tratamiento(s) y para el logro de índices de seguimiento altos y equilibrados. Además, es LPSRUWDQWHHVWDEOHFHUXQDHVWUXFWXUDGHRUJDQL]DFLyQ\GHWRPD

GHGHFLVLRQHV\SURFHGLPLHQWRVHVSHFt¿FRVSDUDODWRPDGH

datos y supervisión de la seguridad del paciente.

$ 'LVHxR

El diseño más deseable de un ensayo clínico es un estudio transversal o de grupo paralelo, prospectivo, aleatorio, a doble ciego y controlado por un grupo placebo o excipiente. Otros diseños aceptables incluyen ensayos de equivalencia o de

Ensayos Clínicos DEWS

Diseño y Realización de Ensayos Clínicos:

,QIRUPHGHO6XEFRPLWpGH(QVD\RV&OtQLFRVGHO7DOOHU

,QWHUQDFLRQDOVREUH2MR6HFR 

L

©2007 Ethis Communications, Inc. The Ocular Surface ISSN: 1542- 0124. (No se indican autores). Diseño y conducción de ensayos clínicos: informe del Subcomité de Ensayos Clínicos del Taller Internacional sobre Ojo Seco (2007). 2007;5(2):153-162.

Aprobado para publicación Enero 2007.

0LHPEURV GHO 6XEFRPLWp GH (QVD\RV &OtQLFRV Kazuo Tsubota, MD (Director); Penny Asbell, MD; Murat Dogru, MD; Desmond Fonn, OD; Gary Foulks, MD (capitán); Debra Schaumberg, ScD, OD, MPH; Oliver Schein, MD, MPH; Hitoshi Watanabe, MD.

Los derechos de propiedad de los miembros del Subcomité se dan a conocer en las páginas 202 y 204.

1R KD\ UHLPSUHVLRQHV GLVSRQLEOHV 6H SXHGH DFFHGHU D ORV DUWtFXORV HQ

ZZZWHDU¿OPRUJ

La correspondencia relacionada con el Informe DEWS de este capítulo debe GLULJLUVHD.D]XR7VXERWD0'2SKWKDOPRORJ\.HLR8QLYHUVLW\6FKRRO

RI0HGLFLQH6KLQDQRPDFKL6KLQMXNXNX7RNLR-DSyQ7HO

)D[&RUUHRHOHFWUyQLFRtsubota@sc.itc.

keio.ac.Mp

(2)

superioridad para comparar una nueva terapia con otra que ya se ha aprobado o que es de uso común. Tales ensayos también deben diseñarse como estudios prospectivos, aleatorios y ciegos.Los estudios de grupos paralelos idealmente deben SHUPLWLUODFRPSDUDELOLGDGGHOFOLPDGHPRJUi¿FR\DPELHQWDO

RODDFWLYLGDG&RQWDPDxRVGHPXHVWUDORVX¿FLHQWHPHQWH

grandes, la aleatoriedad tenderá a asegurar la distribución HTXLWDWLYDGHODVFDUDFWHUtVWLFDVGHPRJUi¿FDVHQWUHORVJUXSRV

de tratamiento. Si existe alguna inquietud particular en relación FRQXQRRPiVIDFWRUHVGHPRJUi¿FRV SRUHMHPSORVH[RR

edad), puede obtenerse la distribución equitativa de estos IDFWRUHVHQWUHORVJUXSRVGHWUDWDPLHQWRVLVHDOHDWRUL]DHQ

pequeños bloques. Lamentablemente, casi nunca es posible implementar esta técnica en la práctica y ello hace que deba examinarse un número de pacientes considerablemente mayor para encontrar las correspondencias adecuadas.

En general, los estudios con diseños transversales tienen ODYHQWDMDGHXWLOL]DUDOSDFLHQWHFRPRVXSURSLRFRQWUROSHUR

al mismo tiempo presentan problemas que generan efectos FRQWUDGLFWRULRVFRPRHQHORMRVHFRHVSRVLEOHTXHORVHIHFWRV

persistentes de un tratamiento perduren más que los de otro.

$GHPiV VL XQ WUDWDPLHQWR LQWHU¿HUH FRQ RWUR ORV HIHFWRV

secuenciales de las medicaciones o tratamientos de la prueba podrían generar efectos contradictorios. Hay tres suposiciones LQKHUHQWHVDXQHVWXGLRWUDQVYHUVDO

1) El tratamiento no cura la enfermedad.

2) No hay arrastre de un periodo a otro.

  3DUDFRQWULEXLUDODQiOLVLVWRGRVORVSDFLHQWHVGHEHQ

completar todos los periodos.

/DYHQWDMDSHUFHSWLEOHGHXQHVWXGLRWUDQVYHUVDOVREUHXQ

estudio paralelo se basa en la suposición de que la variabilidad intrapaciente es menor que la variabilidad interpacientes.

Esto no siempre se cumple. Los periodos de lavado mediante WUDWDPLHQWR FRQ SODFHER SXHGHQ XWLOL]DUVH SDUD DQXODU ORV

efectos persistentes de terapias anteriores, pero la duración del SHULRGRGHODYDGRGHEHVHUVX¿FLHQWHSDUDXQODYDGRHIHFWLYR

y dicha duración puede no conocerse o variar, dependiendo de los agentes específicos que se estudian. Conociendo estas inquietudes, una estrategia de diseño compensatorio LPSRUWDQWHHQHQVD\RVWUDQVYHUVDOHVHVDOHDWRUL]DUODVHFXHQFLD

de administración del agente en estudio y del agente de control, así algunos individuos recibirán primero la terapia activa, mientras que otros recibirán primero la terapia de control.

B. Criterios de Inclusión y de Exclusión

(VHVHQFLDOGH¿QLUORVFULWHULRVDGHFXDGRVGHLQFOXVLyQ\

H[FOXVLyQFRQHO¿QGHDVHJXUDUODLQWHJULGDGGHOHQVD\R/RV

FULWHULRVGHLQFOXVLyQGHEHQLGHQWL¿FDUXQQ~PHURDGHFXDGR

GHYDULDEOHVSDUDGH¿QLUHVSHFt¿FDPHQWHODSREODFLyQTXHVHUi

HVWXGLDGD 7DEOD 7DOHVFULWHULRVJHQHUDOPHQWHLQFOX\HQ OD

FDSDFLGDGGHORVVXMHWRVSDUDSURSRUFLRQDUXQFRQVHQWLPLHQWR

LQIRUPDGR   OD FDSDFLGDGSDUD FHxLUVH DO SURWRFROR \   ODH[LVWHQFLDGHVX¿FLHQWHJUDYHGDGGHODHQIHUPHGDGSDUD

GHPRVWUDUXQHIHFWRGHODWHUDSLDHVWDGtVWLFDPHQWHVLJQL¿FDWLYR

que tenga sentido desde el punto de vista clínico. Los criterios HVSHFt¿FRVGHGLDJQyVWLFRVHVXHOHQGH¿QLUSDUDDVHJXUDUOD

homogeneidad del estado de la enfermedad, lo cual puede conducir a un estudio más preciso.

/RVFULWHULRVGHH[FOXVLyQSXHGHQXWLOL]DUVHSDUDH[FOXLU

SRUHMHPSOR VXMHWRVFRQXQDHQIHUPHGDGFRQFRPLWDQWH

que podrían hacer confusa la respuesta a la terapia, 2) VXMHWRV SURSHQVRV D QR FHxLUVH DO SURWRFROR R D SHUGHUVH

HQHOVHJXLPLHQWR\ VXMHWRVFRQXQDKLSHUVHQVLELOLGDGR

LQWROHUDQFLDFRQRFLGDDODWHUDSLDSURSXHVWD 7DEOD  Cuando se seleccionan criterios de inclusión y exclusión, el investigador debe tener conciencia de las concesiones

ESQUEMA GENERAL , ,QWURGXFFLyQ

,, 0HWDVGHO6XEFRPLWpSDUD(QVD\RV&OtQLFRV ,,, 'LUHFWULFHVSDUDORVHQVD\RVFOtQLFRVHQJHQHUDO

$ 'LVHxR

% &ULWHULRVGHLQFOXVLyQ\GHH[FOXVLyQ

& 9DULDEOHVGHYDORUDFLyQ

' 7DPDxRGHPXHVWUDDOHDWRULHGDG\DQiOLVLVGHGDWRV ( $GPLQLVWUDFLyQGHXQHQVD\RFOtQLFR

,9 'LUHFWULFHVSDUDORVHQVD\RVFOtQLFRVHQRMRVHFR 9 2EVHUYDFLRQHVGHSUHYLRVHQVD\RVFOtQLFRVHQRMRVHFR

$ 3HFXOLDULGDGHVGHORVHQVD\RVFOtQLFRVHQRMRVHFR

% 3DUiPHWURVGHHYDOXDFLyQ\GHYDORUDFLyQ

& $WULEXWRVVXJHULGRVGHORVHQVD\RVFOtQLFRVHQRMR

seco

9, &DUDFWHUtVWLFDVSDUDIDFLOLWDUHQVD\RVFOtQLFRV PXOWLFpQWULFRV\GHFRODERUDFLyQLQWHUQDFLRQDO

Tabla 1. $WULEXWRVGHORVHQVD\RVFOtQLFRVELHQGLVHxDGRV

 )RUPXODFLyQ GH XQD SUHJXQWD GH HVWXGLR FRQFLVD \

HVSHFtÀFD

 (VSHFLÀFDFLyQGHXQDYDULDEOHGHYDORUDFLyQSULPDULD

 (VWLPDFLyQHVWDGtVWLFDGHOWDPDxRGHPXHVWUDQHFHVDULR

 (VSHFLÀFDFLyQGHODGXUDFLyQGHOSHULRGRGHVHJXLPLHQWR

\GHOFURQRJUDPDHVSHFtÀFRSDUDODVHYDOXDFLRQHVLQLFLDO

\GHVHJXLPLHQWR

 6HOHFFLyQGHODSREODFLyQHQHVWXGLR

 'HÀQLFLyQGHODYDULDEOHGHYDORUDFLyQSULPDULD

 $VLJQDFLyQDOD]DUGHLQWHUYHQFLyQ HV WUDWDPLHQWR V

 (VWUDWHJLDVSDUDHOPDQWHQLPLHQWRGHODFRQIRUPLGDGFRQ

OD V LQWHUYHQFLyQ HV RHOORVWUDWDPLHQWR V DVLJQDGRV

\ SDUD HO ORJUR GH DOWRV \ EDODQFHDGRV tQGLFHV GH

VHJXLPLHQWR

 (VWDEOHFLPLHQWRGHXQDHVWUXFWXUDRUJDQL]DWLYD\GHWRPD

de decisiones

(VSHFLÀFDFLyQGHORVSURFHGLPLHQWRVSDUDODUHFRJLGDGH GDWRV\SDUDODVXSHUYLVLyQGHODVHJXULGDGGHOSDFLHQWH

Tabla 2. &ULWHULRVGHLQFOXVLyQSDUDHQVD\RFOtQLFR

  /RV VXMHWRV GHEHQ VHU FDSDFHV GH SURSRUFLRQDU

consentimiento informado.

  /RVVXMHWRVGHEHQVHUFDSDFHVGHFHxLUVHDOSURWRFROR

  /DJUDYHGDGGHODHQIHUPHGDGGHEHVHUVXÀFLHQWHPHQWH

DOWD FRPR SDUD GHPRVWUDU XQ HIHFWR GH OD WHUDSLD

HVWDGtVWLFDPHQWHVLJQLÀFDWLYRTXHWHQJDVHQWLGRGHVGHHO

SXQWRGHYLVWDFOtQLFR

  'HEHQGHÀQLUVHFULWHULRVHVSHFtÀFRVGHGLDJQyVWLFRSDUD

DVHJXUDUODKRPRJHQHLGDGGHOHVWDGRGHODHQIHUPHGDG

ORFXDOSXHGHFRQGXFLUDXQHVWXGLRPiVSUHFLVR

  /RVVXMHWRVGHEHQVHUFDSDFHVGHUHVSRQGHUDOPHFDQLVPR

GHDFFLyQGHODLQWHUYHQFLyQSURSXHVWDSDUDHVWXGLR

(3)

LQKHUHQWHVHQWUHODYDOLGH]LQWHUQDGHOHQVD\R\VXFDSDFLGDG

GHJHQHUDOL]DFLyQDOXQLYHUVRGHSHUVRQDVTXHSDGHFHQOD

enfermedad de interés. Los criterios de inclusión y exclusión con mínimas restricciones hacen el reclutamiento más fácil

\SURSRUFLRQDQXQDEDVHPiVDPSOLDSDUDODJHQHUDOL]DFLyQ

de los resultados del estudio, pero los efectos del tratamiento pueden verse enturbiados por la heterogeneidad del estado de la enfermedad.

C. Variables de valoración

/DYDULDEOHGHYDORUDFLyQTXHVHXWLOL]DSDUDFRPSDUDU

tratamientos puede ser un evento clínico o una variable de valoración indirecta. La variable de valoración primaria debe seleccionarse antes de iniciar la recogida de datos, pues su frecuencia de aparición afectará a varios aspectos del diseño del estudio, incluyendo la duración del mismo y el tamaño de la muestra. Aunque algunos ensayos clínicos han HPSOHDGRDQiOLVLVSRVWKRFGHODVYDULDEOHVGHYDORUDFLyQ

los organismos reguladores a menudo son reacios a aceptar tales análisis en ensayos fundamentales. Sin embargo, es DGHFXDGRTXHODPD\RUtDGHORVHQVD\RVWDPELpQUHFRMDQ\

analicen información en un número de variables de valoración secundarias. Esto puede proporcionar más información que podría contribuir a la evaluación general de los tratamientos del estudio.

Las variables de valoración indirectas son características FXDQWLILFDEOHV GH OD HQIHUPHGDG TXH UHIOHMDQ GH PDQHUD

FRQ¿DEOHXQSDUiPHWURGHYDORUDFLyQTXHHVFOtQLFDPHQWH

importante pero difícil de determinar con precisión. Por HMHPSORODPHGLGDGHODIUHFXHQFLDGHLQVWLODFLyQREOLJDWRULD

GH JRWDV KXPHFWDQWHV SXHGH VHU XQD PHGLGD VXEMHWLYD

LQGLUHFWDFXDQWL¿FDEOHGHODIUHFXHQFLDGXUDFLyQGHOPDOHVWDU

que se sufre durante el día. Asimismo, una medida indirecta REMHWLYDGHODRVPRODULGDGGHODSHOtFXODODJULPDOSXHGHVHUOD

conductividad eléctrica de una muestra de lágrima. La variable de valoración indirecta debe validarse como indicador de YDORUDFLyQFRQ¿DEOH\DSURSLDGRSHURSXHGHWHQHUXQYDORU

HVSHFLDOHQXQDDIHFFLyQFRPRHORMRVHFRGRQGHODFRUUHODFLyQ

entre signos y síntomas es pobre y se necesita evidencia REMHWLYDGHORVFDPELRVHQODHQIHUPHGDG

' 7DPDxRGH0XHVWUD$OHDWRUL]DFLyQ\$QiOLVLVGH

Datos

El tamaño de muestra de un ensayo clínico debe ser

OR VX¿FLHQWHPHQWH JUDQGH FRPR SDUD SHUPLWLU XQ DQiOLVLV

estadístico potente de las hipótesis primarias del estudio.

También puede permitir comparaciones estadísticas entre subgrupos, si ello se considera deseable o necesario para FODUL¿FDUODUHVSXHVWDWHUDSpXWLFD(VHVHQFLDOTXHHOHQVD\R

WHQJDHOWDPDxRVX¿FLHQWHSDUDSRGHUGHWHFWDUXQHIHFWRGH

tratamiento que tenga sentido desde el punto de vista clínico, DVtFRPRXQHIHFWRHVWDGtVWLFDPHQWHVLJQL¿FDWLYR(ODQiOLVLV

estadístico debe ser adecuado para el tamaño, el diseño, la(s) variable(s) de valoración y la duración del estudio. La potencia para detectar una diferencia determinada entre tratamientos es directamente proporcional al tamaño de la muestra y a la diferencia de tratamiento, e inversamente proporcional al nivel GHVLJQL¿FDFLyQDOID\DODYDULDELOLGDG8QIDFWRUFODYHHVOD

selección, por los diseñadores del estudio, de una diferencia FOtQLFDPHQWH VLJQL¿FDWLYD (OOR OHV SHUPLWH GHWHUPLQDU HO

número necesario de pacientes para detectar una diferencia que sea al menos de esa magnitud, si es que ésta existe.

La aleatoriedad del tratamiento de la prueba o del FRQWUROHVJHQHUDOPHQWHODPHMRUHVWUDWHJLDGLVSRQLEOHHQORV

ensayos clínicos para protegerse del sesgo de selección del tratamiento. Existen métodos muy variados para establecer la aleatoriedad. Actualmente la mayoría de los investigadores XWLOL]DOLVWDVDOHDWRULDVJHQHUDGDVSRUODFRPSXWDGRUDTXH

pueden luego estratificarse por centro de estudio y por DOJXQDFDUDFWHUtVWLFDGH¿QLGDDQWHVGHOHVWXGLR SRUHMHPSOR

gravedad de la enfermedad). Debe registrarse por escrito XQDGHVFULSFLyQGHOHVTXHPDGHDOHDWRUL]DFLyQXWLOL]DGRSDUD

generar las asignaciones de tratamientos. Esta descripción GHEHLQFOXLUODLQIRUPDFLyQVX¿FLHQWHSDUDSHUPLWLUTXHXQD

SHUVRQDUHSURGX]FDHOHVTXHPDGHDVLJQDFLyQ\HOSURFHVR

de asignación debe establecer un método claro para hacer un seguimiento.

Las asignaciones de tratamiento no deben ser conocidas ni SRUHOSDFLHQWHQLSRUHOPpGLFRQLSRUODSHUVRQDTXHUHDOL]D

ODDVLJQDFLyQKDVWDTXHHOSDFLHQWHKD\DVLGRR¿FLDOPHQWH

LQVFULWR \ DOHDWRUL]DGR HQ HO HVWXGLR 3UHIHUHQWHPHQWH HO

diseño del estudio debe ser desconocido para los pacientes y ORVPpGLFRVKDVWDVX¿QDOL]DFLyQ(VWRSXHGHLPSOHPHQWDUVH

GHPDQHUDPiVIiFLOVLODVDVLJQDFLRQHVODVUHDOL]DXQDSHUVRQD

RXQJUXSRTXHQRSHUWHQH]FDDODFOtQLFD/RVLQYHVWLJDGRUHV

también deben saber, particularmente en estudios pequeños, TXH SRGUtD RFXUULU XQ VHVJR GH DOHDWRUL]DFLyQ TXH GHEH

controlarse o evaluarse. Las características iniciales de los JUXSRV HQ HVWXGLR WDPELpQ SXHGHQ YDULDU DO D]DU \ VL VRQ

OR VX¿FLHQWHPHQWH JUDQGHV WDOHV GLIHUHQFLDV SXHGHQ WHQHU

un impacto sobre las comparaciones entre tratamientos. La estrategia para el análisis de datos del ensayo clínico debe delinearse con antelación y debe adecuarse a la forma de la(s) Tabla 3. &ULWHULRVGHH[FOXVLyQSDUDHQVD\RVFOtQLFRV

  /RVVXMHWRVWLHQHQHQIHUPHGDGFRQFRPLWDQWHTXHSXHGH

FRQIXQGLUODUHVSXHVWDDODWHUDSLD

  /RVVXMHWRVQRWLHQGHQDFHxLUVHDOSURWRFRORRWLHQGHQD

VHUSHUGLGRVHQHOVHJXLPLHQWR

  /RVVXMHWRVWLHQHQXQDKLSHUVHQVLELOLGDGFRQRFLGDR

LQWROHUDQFLDDODWHUDSLDSURSXHVWD

  /RVVXMHWRVXVDQWHUDSLDFRQFRPLWDQWHTXHDIHFWDOD

IXQFLyQODJULPDORODLQWHJULGDGGHODVXSHUÀFLHRFXODU

  /RVVXMHWRVVHKDQVRPHWLGRDFLUXJtDRDRWURWLSRGH

PDQLSXODFLyQGHORMRTXHSRGUtDLQWURGXFLUXQHIHFWR

FRQIXQGLGRHQWUHORVSDUiPHWURVGHYDORUDFLyQRLQWHUIHULU

FRQHOPHFDQLVPRGHDFFLyQGHODLQWHUYHQFLyQSURSXHVWD

SDUDHVWXGLR

Tabla 4. $QiOLVLVGHORVGDWRVSREODFLRQHVDDQDOL]DU

  ,QWHQFLyQGH7UDWDU ,77 7RGRVORVVXMHWRVDVLJQDGRVDO

D]DU

  ,QWHQFLyQGH7UDWDU0RGLÀFDGD 0RG,77 7RGRVORVVXMHWRV

DVLJQDGRV DO D]DU TXH UHFLEHQ DO PHQRV XQD GRVLV GH

PHGLFDFLyQ

  3REODFLyQSRUSURWRFROR 33 7RGRVORVVXMHWRVDVLJQDGRV

DO D]DU TXH KDQ FRPSOHWDGR HO WUDWDPLHQWR VHJ~Q HO

SURWRFROR

(4)

YDULDEOH V GHYDORUDFLyQHVSHFL¿FDGD V FRQORVPpWRGRVGH

análisis apropiados.

La característica clave en el análisis de ensayos clínicos es la adhesión al principio de “intención de tratar”. Es decir, el análisis primario de los datos en un ensayo debe conducirse FODVL¿FDQGRDORVVXMHWRVHQHVWXGLRHQEDVHDOWUDWDPLHQWR

original al cual fueron asignados, sin importar el tratamiento que realmente recibieron ni la adhesión al protocolo del estudio (Tabla 4). La buena práctica clínica dictamina que la dirección FOtQLFD RVHDHOHTXLSRGHRUJDQL]DFLyQ UHDOLFHODHYDOXDFLyQ

de los pacientes que cumplen los requisitos y las visitas, antes de revelar la asignación de los tratamientos. Además, debe GH¿QLUVHDSULRULHQHOSODQGHSURWRFROR\DQiOLVLVHVWDGtVWLFR

qué población es primaria.

3XHGHQXWLOL]DUVHPpWRGRVHVWDGtVWLFRVSDUDWUDWDUORVGDWRV

TXHIDODWDQSRUHMHPSORarrastre de la última observación disponible (LOCF) o sustitución de la variable de valoración.

,GHDOPHQWHORVUHVXOWDGRVGHH¿FDFLD\VHJXULGDGGHWRGDVODV

poblaciones tendrán una coincidencia general. Sin embargo, SXHGHQDSDUHFHUGLIHUHQFLDVSRUHMHPSORFXDQGRORVVXMHWRV

se retiran del estudio debido a fallos en la eficacia o a problemas de seguridad. El intercambio de tratamientos, el SREUHFXPSOLPLHQWRFRQHOSURWRFROR\ODSpUGLGDGHVXMHWRV

SDUDHOVHJXLPLHQWRVRQDPHQD]DVFODYHDODYDOLGH]GHXQ

HQVD\RFOtQLFRSRUORTXHGHEHQUHDOL]DUVHWRGRVORVHVIXHU]RV

posibles para asegurar la adhesión más completa al protocolo y HOVHJXLPLHQWRGHOHVWXGLR&XDQGRKD\SpUGLGDGHVXMHWRVSDUD

el seguimiento, por lo general se conduce una serie de análisis, EDMR YDULDV VXSRVLFLRQHV UHODFLRQDGDV FRQ OD IUHFXHQFLD

de eventos entre los pacientes que se han perdido para el seguimiento. De igual modo, un análisis secundario puede MXVWL¿FDUHOWUDWDPLHQWRUHFLELGRDVtFRPRODVGLIHUHQFLDVGH

cumplimiento con el protocolo, pero éstos no son sustitutos del análisis primario basado en la “intención de tratar”.

Los métodos analíticos básicos para los ensayos clínicos pueden encontrarse en libros de textos de bioestadística y en otras fuentes. Los análisis de resultados basados en comparaciones de la proporción de pacientes que han experimentado el resultado de interés, son métodos comunes SDUDDQDOL]DUORVGDWRVGHOHQVD\R(OORVVRQJHQHUDOPHQWH

válidos mientras la intensidad del seguimiento sea comparable HQORVGRVJUXSRVGHWUDWDPLHQWRODVSpUGLGDVGHVXMHWRVSDUD

HOVHJXLPLHQWRVHDQEDMDV\ORVJUXSRVGHWUDWDPLHQWRWHQJDQ

características iniciales comparables.

La evaluación estadística de la diferencia en proporciones puede llevarse a cabo usando la prueba exacta de Fisher, o una prueba de chi cuadrado si es pertinente. Sin embargo, con el análisis simple de la proporción de pacientes que experimentan el resultado no se puede tomar en cuenta la duración del seguimiento. Esto puede resultar importante dentro del marco de muchos ensayos clínicos, en los que los pacientes son reclutados durante un largo periodo de tiempo

\OXHJRVHJXLGRVDWUDYpVGHXQSXQWRGHWLHPSRHVSHFt¿FR

del calendario, lo cual da como resultado duraciones variables del periodo de seguimiento del paciente. El análisis de los datos de esos estudios por regla general se aborda usando métodos de análisis de tablas de vida, que proporcionan medios estadísticos para tratar con duraciones variables de ORVSHULRGRVGHVHJXLPLHQWR(ODMXVWHSDUDODVGLIHUHQFLDV

en las características iniciales, puede abordarse ya sea por HVWUDWL¿FDFLyQRSRUDQiOLVLVPXOWLYDULDEOH/RVLQYHVWLJDGRUHV

deben ser conscientes de que el problema sobre qué constituye VLJQL¿FDFLyQHVWDGtVWLFDHVFRPSOHMR\GHEHQLQWHUSUHWDUORV

valores de Pcon precaución, fundamentalmente porque la PD\RUtDGHORVHQVD\RVDUURMDUiQGDWRVSDUDYDULDVYDULDEOHV

de valoración. Las comparaciones estadísticas no pueden considerarse mutuamente independientes. Es obligatorio FRQVLGHUDUHODMXVWHDGHFXDGRSDUDFRPSDUDFLRQHVP~OWLSOHV

E. Administración de un Ensayo Clínico

/DRUJDQL]DFLyQ\DGPLQLVWUDFLyQGHXQHQVD\RFOtQLFRHV

YLWDOSDUDVXp[LWR8QDHVWUXFWXUDRUJDQL]DWLYDHVGHVHDEOHSDUD

ensayos clínicos grandes y multicéntricos. En la Figura 1 se PXHVWUDXQHVTXHPDRUJDQL]DWLYDDPRGRGHHMHPSOR

(VQHFHVDULRUHDOL]DUODSUHSDUDFLyQDQWLFLSDGDPHQWH\

FRQWDUFRQSURFHGLPLHQWRVHVWDQGDUL]DGRVHVFULWRVSDUDFDGD

SDVRGHODUHDOL]DFLyQGHXQHQVD\RFOtQLFRFRQHO¿QGHHYLWDU

el alto riesgo de errores o de datos perdidos. Puede accederse DORVDSpQGLFHVTXHVHFLWDQDO¿QDOGHHVWHFDStWXORHQZZZ

WHDU¿OPRUJ'HEHSUHSDUDUVHXQ0DQXDOGH3URFHGLPLHQWRV

Los elementos de un manual adecuado se listan en el Apéndice 1.

Deben seguirse la Normas de Buenas Prácticas Clínicas SDUDJDUDQWL]DUODFDOLGDG/DVGLUHFWULFHVSDUDSDWURFLQDGRUHV

e investigadores se detallan en el Apéndice 2 y, entre ellas, está HOFXPSOLPLHQWRGHORVUHTXLVLWRVQRUPDWLYRVTXHLQFOX\HQ

 SDSHOGHOSDWURFLQDGRU SDSHOGHOLQYHVWLJDGRU SDSHO

clínico y funcional del laboratorio de investigación, 4) comité de ética o comité para la protección de las personas,

  &RQIHUHQFLD ,QWHUQDFLRQDO VREUH$UPRQL]DFLyQ \   directrices reguladoras.Es adecuado preparar un Manual GHO,QYHVWLJDGRUSDUDHOIiUPDFRHQHVWXGLR $SpQGLFH 

'HEHHVER]DUVHHOXVRGHOSURGXFWRPpGLFRHQLQYHVWLJDFLyQ

(Apéndice 4).'HEHQLGHQWL¿FDUVHORVHYHQWRVDGYHUVRV\

su control (Apéndice 5).El proceso de aprobación ética debe conducirse a través de Juntas de Revisión Institucionales, del centro o designadas, apropiadas para el investigador. Los datos de los ensayos clínicos deben ponerse a disposición tras la conclusión del estudio y del análisis de los datos.

IV. DIRECTRICES PARA LOS ENSAYOS CLÍNICOS EN LA ENFERMEDAD DE OJO SECO

Las consideraciones generales para los ensayos clínicos HQ OD HQIHUPHGDG GH RMR VHFR LQFRUSRUDQ ORV FRQFHSWRV

claves delineados para los ensayos clínicos en general. Los HQVD\RVFOtQLFRVHQODHQIHUPHGDGGHRMRVHFRSXHGHQLQFOXLU

diseños ambientales prospectivos y diseños comprobatorios SURVSHFWLYRV(VGHVHDEOHXQSURWRFRORSHUVRQDOL]DGRSDUD

el mecanismo de acción hipotético del fármaco o para la intervención a probar.

Un ensayo ambiental debe acogerse a las directrices generales para diseños, mencionadas arriba, con características de estudio prospectivo, aleatorio, a doble ciego y controlado por placebo o excipiente. El estudio debe tener la adecuada GXUDFLyQSDUDGHPRVWUDUODH¿FDFLD\ODVHJXULGDG

/RVFULWHULRVGHLQFOXVLyQ\H[FOXVLyQGHEHQLGHQWL¿FDUD

una población potencialmente sensible y deben seleccionarse de manera que eviten o minimicen la regresión a la media

(5)

vv

vv

vv vv

v v vv

v v v

AUTORIDADES COMPETENTES

Autorización Inspección

PATROCINADOR

ANÁLISIS DE LABORATORIO CLÍNICO

EL INVESTIGADOR

PACIENTES

COMITÉ DE ÉTICA Disponibilidad

Conocimiento (producto medicinal, protocolo) Equipo informado Aceptación de la supervisión

Almacenamiento adecuado del producto medicinal

Recogida de contenido Equipo

Personal Calidad

Preparación de documentos Productos medicinales

Supervisión de las investigaciones Análisis de datos

Decisiones ante eventos adversos graves Preparación de informes

Catalogación y archivado Auditoría de sistemas y datos

Producto medicinal Información Supervisión

Independencia Composición Opinión escrita Contenido de esta opinión

Curriculum vitae Eventos adversos graves

Formularios de informe de caso firmados (CRF) Firma de protocolo e informe

Modificaciones del protocolo Protocolo de estudio

Manual del investigador Producto medicinal Visita in situ Información sobre eventos adversos observados en todos los pacientes

Notificación/solicitud de autorización de inicio

de detención

Eventos adversos graves (SAE) Nuevos hechos

Informe de estudio

Opinión escrita

Resultados Consentimiento Adherencia al protocolo

Figura 1. Organización general del ensayo clínico. Reimpreso con permiso de: Spriet A, Dupin-Spriet T. Clinical trials and quality (capítulo 1), en Good practice of clinical drug trials. Switzerland, Karger, 2005, ed 3, p 7.

(6)

RHOVHVJRGHREVHUYDFLyQ(VWHHQIRTXHGHEHH[FOXLU OD

SUHVHQFLDRDXVHQFLDGHFXDOTXLHUHQIHUPHGDGGHODVXSHU¿FLH

RFXODUTXHFDXVHRMRVHFRTXHQRVHDODDIHFFLyQSDUDODTXH

se está probando el fármaco o el dispositivo; 2) la presencia RDXVHQFLDGHXQDHQIHUPHGDGVLVWpPLFDDVRFLDGDDRMRVHFR

TXHQRVHDODDIHFFLyQSULPDULDTXHFDXVDRMRVHFR HOXVR

GHPHGLFDFLRQHVVLVWpPLFDVFRQSRVLEOHLQÀXHQFLDVREUHOD

SHOtFXODODJULPDOODVHFUHFLyQODJULPDORODVXSHU¿FLHRFXODU

4) el uso de medicaciones tópicas concomitantes o previas para ORVRMRVTXHDOWHUHQHOHIHFWRGHOIiUPDFRRHOGLVSRVLWLYRTXH

se evalúa; 5) antecedentes de cirugía ocular previa, incluyendo FLUXJtDUHIUDFWLYDWDWXDMHGHSiUSDGRVFLUXJtDGHSiUSDGRV

RFLUXJtDGHFyUQHD SUHVHQFLDRDXVHQFLDGHHQIHUPHGDG

en la glándula meibomio asociada, apropiada para el estudio de parámetros; 7) presencia o ausencia del uso de lentes de contacto. Cuando los pacientes están en un régimen estable GHWHUDSLDOXEULFDQWHTXHQRLQWHU¿HUHHVSHFt¿FDPHQWHFRQ

el mecanismo de acción de la formulación del fármaco o la intervención en estudio, podría ser aceptable inscribir a tales pacientes mientras éstos continúan ininterrumpidamente su tratamiento de fondo. Sin embargo, será necesario vigilar el uso de esta terapia de fondo.

(O WDPDxR GH OD PXHVWUD GHEHU VHU OR VX¿FLHQWHPHQWH

grande como para validar el análisis estadístico y las comparaciones estadísticas entre subgrupos, si es necesario.

Debe proporcionar potencia estadística para apoyar las conclusiones del estudio. Si las conclusiones del estudio muestran la equivalencia entre los dos grupos de tratamiento, es importante entonces considerar la potencia del estudio para GHWHFWDU XQD GLIHUHQFLD FOtQLFD VLJQL¿FDWLYD 1RUPDOPHQWH

VHH[LJHXQDSRWHQFLD EHWD PtQLPDGH/RVQLYHOHVGH

gravedad de la enfermedad deben reconocerse y su distribución debe ser uniforme para no inclinar los resultados del estudio hacia una posible respuesta terapéutica positiva o negativa.

'HEHYHUL¿FDUVHODFDSDFLGDGGHORVVXMHWRVSDUDFXPSOLUFRQ

el estudio y completarlo.

Un diseño de entorno adverso controlado (CAE) puede XWLOL]DUVH SDUD FRQWURODU HO HQWRUQR ODV DFWLYLGDGHV GH ORV

VXMHWRVRXQDFRPELQDFLyQGHDPERVIDFWRUHVGXUDQWHHOHQVD\R

clínico, proporcionando con ello un entorno estresante para H[DFHUEDUORVVtQWRPDVFOtQLFRV\ORVVLJQRVGHORMRVHFR44 Tal prueba de estrés tiene especial valor para el establecimiento de un efecto farmacológico en un corto periodo de tiempo. La humedad, la temperatura y el aire son variables ambientales que se pueden supervisar y manipular. Las actividades pueden incluir tareas visuales y puede supervisarse la frecuencia de parpadeo y la estabilidad de la película lagrimal. El diseño del ensayo debe adecuarse a las característica de un estudio prospectivo, aleatorio, ciego (hasta el mayor grado posible) y controlado. El reconocimiento de una posible adaptación del paciente a las condiciones del desafío ambiental, requiere de XQDMXVWHFRUUHFWRUHQHODQiOLVLVGHORVGDWRVCuando se selecciona una población de pacientes en base a la respuesta LQRFHQWHDOHQWRUQRGHVD¿DQWHWDOVHOHFFLyQSRGUtDUHGXFLUHO

FDUiFWHUGHJHQHUDOL]DFLyQGHODVFRQFOXVLRQHVGHOHVWXGLRD

WRGRHOXQLYHUVRGHODHQIHUPHGDGGHRMRVHFR

V. OBSERVACIONES DE ENSAYOS CLÍNICOS PREVIOS EN OJO SECO

A. Peculiaridades de los Ensayos Clínicos en Ojo Seco Algunos ensayos han observado una estrecha relación entre signos y síntomas y otros no. La mayoría de los ensayos con fármacos han mostrado disparidad entre signos y síntomas.

Existe aparentemente una prominente respuesta al placebo o excipiente en la mayoría de los ensayos clínicos que evalúan XQDWHUDSLDWySLFDSDUDODHQIHUPHGDGGHRMRVHFR1Aunque los efectos del placebo se han observado en numerosos ensayos que evalúan síntomas, también hay una notable respuesta al SODFHER SDUD SDUiPHWURV REMHWLYRV REVHUYDGD HQ HQVD\RV

FOtQLFRVSDUDRMRVHFR/DH[SOLFDFLyQSDUDHVWDSURPLQHQWH

respuesta al placebo no está clara, pero podría explicarse parcialmente por regresión a la media. La mayoría de los HQVD\RVFOtQLFRVSUHYLRVGH¿QHQORVFULWHULRVGHSDUWLFLSDFLyQ

como un nivel mínimo de gravedad en los parámetros de valoración. Aunque esta táctica asegura un nivel de gravedad que permite la demostración de un efecto cuantificable, también predispone para la regresión a la media.

El efecto humectante y lubricante de cualquier control aplicado por vía tópica puede proporcionar también una PHMRUtDFRQUHVSHFWRDOHVWDGRLQLFLDOHQODVPDQLIHVWDFLRQHV

GH OD HQIHUPHGDG GH RMR VHFR 6H KD GHPRVWUDGR TXH OD

SDUWLFLSDFLyQHQXQHQVD\RFOtQLFRPHMRUDHOFXPSOLPLHQWR

/DVPHMRUtDVREVHUYDGDVWDQWRHQJUXSRVGHFRQWUROFRPR

en ensayo activo tras la asignación aleatoria a una terapia, SXHGHUHÀHMDUWDQWRHQHOVXMHWRFRPRHQHOREVHUYDGRUOD

anticipación y el deseo de un efecto favorable de cualquier terapia propuesta. Este fenómeno se ha denominado

³H[SHFWDWLYDGHDOHDWRULHGDG´\SXHGHLQÀXLUHQODUHVSXHVWD

de cualquiera de los tratamientos asignados.

B. Parámetros de Evaluación y de valoración

Una revisión de la literatura revela que la prueba de Schirmer, el tiempo de ruptura de la película lagrimal (TFBUT ODVWLQFLRQHVFyUQHRFRQMXQWLYDOHV\ORVVtQWRPDV

de incomodidad, son las variables de valoración más comunes XWLOL]DGDVHQORVHQVD\RVFOtQLFRVGHRMRVVHFRV6HREVHUYy

también el uso de una amplia gama de marcadores en diferentes HQVD\RVGHSHQGLHQGRGHODQDWXUDOH]DGHOIiUPDFR OiJULPDV

DUWL¿FLDOHVIiUPDFRVDQWLLQÀDPDWRULRV\VHFUHWDJRJXHV (Q

esta revisión se encontró que la duración de los ensayos era UHODWLYDPHQWHFRUWDYDULDQGRHQWUH\VHPDQDVHQHQVD\RV

FRQOiJULPDVDUWL¿FLDOHV\FRQWLHPSRVPiVODUJRVHQHQVD\RV

FRQDJHQWHVDQWLLQÀDPDWRULRVRVHFUHWDJRJRV HQWUH\

VHPDQDVFRQSHUtRGRVGHVHJXLPLHQWRHQWUH\PHVHVGH

duración).

Aparte de las variables de valoración antes mencionadas, los ensayos que involucran agentes antiinflamatorios usaron pruebas, biomarcadores y variables de valoración que incluían citología de impresión (número de células caliciformes, morfología epitelial y expresión de HLA '5 &' $SR \ ORV SHUILOHV GH FLWRTXLQDV 

Los ensayos de secretagogues estudiaron también la osmolaridad, las expresiones de ARNm de MUC 1, 2, 4 y 5AC. Además de las variables de valoración comunes antes mencionadas, los ensayos con dispositivos que incluían la retención lagrimal, como gafas protectoras y tapones puntales, tomaron en consideración el índice de aclaramiento lagrimal, la osmolaridad lagrimal y el índice de función

(7)

lagrimal (TFI DVtFRPRODHVWDQGDUL]DFLyQGHODKXPHGDG

\WHPSHUDWXUDDPELHQWDO(VWRVSDUiPHWURVVHKDQXWLOL]DGR

SDUDODHYDOXDFLyQGHWHUDSLDVFRQ OiJULPDVDUWL¿FLDOHV;

 DJHQWHVDQWLLQÀDPDWRULRVLQFOX\HQGRFRUWLFRVWHURLGHV

y ciclosporina   VXHUR DXWyORJR; secretagogos, incluyendo los de estimulación acuosa y mucínica; 4) dispositivos; y otras terapias.

C. Atributos Sugeridos de los Ensayos Clínicos en Ojo Seco

/RVFULWHULRVGHLQFOXVLyQSDUDHQVD\RVFOtQLFRVHQRMR

VHFRGHEHQLGHQWL¿FDUEDVDGRVHQHOPHFDQLVPRGHDFFLyQ

del tratamiento o intervención propuestos, una población potencialmente sensible en la cual es probable que el WUDWDPLHQWR R OD LQWHUYHQFLyQ GHPXHVWUHQ VX H¿FDFLD /RV

criterios de inclusión y exclusión deben seleccionar una SREODFLyQHVSHFt¿FDTXHHYLWHRPLQLPLFHODVYDULDEOHVFRQ

efectos contradictorios y la regresión a la media. Los criterios de exclusión se describieron en detalle en la Sección IV.

(VPiVDGHFXDGRHOXVRGHXQSURWRFRORSHUVRQDOL]DGRSDUD

el mecanismo de acción del fármaco o para la intervención a probar. Las variables de valoración deben seleccionarse según el mecanismo de acción del fármaco o la intervención TXHVHHVWXGLD(O6XEFRPLWpDFRQVHMDVHULDPHQWHODLQFOXVLyQ

de biomarcadores y/o marcadores sustitutos del estado de la enfermedad para ensayos futuros, según convenga con el continuo desarrollo de la tecnología, pero reconoce que será QHFHVDULRYDOLGDUWDOHVPDUFDGRUHVVXVWLWXWRV3RUHMHPSORHO

aumento de la osmolaridad de las lágrimas es un marcador HVWDEOHFLGRGHORMRVHFR\H[LVWHQGLIHUHQWHVPpWRGRVSRVLEOHV

para medirla.

Los marcadores sustitutos pueden ser directos o correlativos. Los marcadores sustitutos directos son los que se derivan de las mismas propiedades físicas o químicas FRPRPDUFDGRUSULPDULR SRUHMHPSORODFRQGXFWLYLGDGGH

la lágrima como medida de la osmolaridad lagrimal). Los marcadores sustitutos correlativos son los que se correlacionan con el marcador primario, pero pueden producirse también por RWURVPHFDQLVPRV SRUHMHPSORXQVRORQLYHOGHFLWRTXLQD

LQÀDPDWRULDFRPRPDUFDGRUGHLQÀDPDFLyQ 

(QODHQIHUPHGDGGHRMRVHFRHQODFXDOODYDULDELOLGDG

GHXQVLJQRRXQVtQWRPDSXHGHHVWDUPX\LQÀXtGRSRUHO

ambiente o por las actividades de las tareas visuales en cualquier momento dado, la medición de marcadores sustitutos FRQ¿DEOHV\GXUDGHURVGHODDFWLYLGDGGHODHQIHUPHGDGGHEH

considerarse como una medida válida de la efectividad de cualquier terapia o intervención. Las variables de valoración deben medirse con la adecuada precisión y reproducibilidad.

La medición del parámetro de valoración primaria debe estar acompañada por una prueba bien validada. Esto se cumple para los signos clínicos de la enfermedad y las medidas indirectas, así como para los síntomas de incomodidad y perturbación visual.La variable de valoración primaria puede ser un síntoma o un signo para un análisis de valoración válido, pero algunos países pueden exigir la aprobación reglamentaria de ambos. Los síntomas deben graduarse en un sistema de SXQWXDFLyQELHQGH¿QLGRFRPRODHVFDODYLVXDODQiORJD VAS), o con las puntuaciones Likert.

En reconocimiento a la prominencia de la respuesta a

SODFHER \ H[FLSLHQWH HQ HQVD\RV FOtQLFRV GH RMR VHFR HO

6XEFRPLWpUHDOL]yYDULDVREVHUYDFLRQHV'HELGRDTXHQRVH

KDHQFRQWUDGRXQYHUGDGHURSODFHERTXHFDUH]FDGHOHIHFWR

lubricante, podría tomarse en consideración una opción de no tratamiento. Aunque tal diseño tiene las limitaciones GHSRVLEOHVUHVWULFFLRQHVSRUSDUWHGHODMXQWDGHUHYLVLyQ

institucional y dado que los pacientes podrían tender al uso intermitente de lubricantes sin receta médica que podrían hacer confuso el resultado, la consideración de un diseño WDOHVYHQWDMRVD(QDXVHQFLDGHWDOSURWRFRORHO6XEFRPLWp

recomienda considerar 1) un ensayo aleatorio ciego, en el cual el inicio del tratamiento también se oculta tanto para el LQYHVWLJDGRUFRPRSDUDHOVXMHWRR XQHVWXGLRGHUHWLUDGD

en el cual todos los pacientes reciben el medicamento activo, VHJXLGRGHXQDDOHDWRULHGDGSDUDHOH[FLSLHQWH8QDYHQWDMD

GHWDOGLVHxRHVTXHWRGRVORVVXMHWRVUHFLEHQODPHGLFDFLyQ

activa en algún momento del ensayo, lo cual podría servir SDUDPHMRUDUODGLVSRVLFLyQGHORVVXMHWRVDSDUWLFLSDUHQXQ

ensayo bien diseñado.

El Subcomité recomienda la inclusión de los siguientes SDUiPHWURVGHYDORUDFLyQ

 8QDPHGLGDREMHWLYDGHODIXQFLyQYLVXDO SRUHMHPSOR

$JXGH]D9LVXDO)XQFLRQDO 

2. Determinación del volumen y la producción lagrimal (por HMHPSORODSUXHEDGH6FKLUPHURODSUXHEDGHGLOXFLyQGH

ÀXRUHVFHtQD 

 'HWHUPLQDFLyQGHODHVWDELOLGDGODJULPDO SRUHMHPSOR

UXSWXUDODJULPDOFRQÀXRUHVFHtQD 7)%87 RXQGLVSRVLWLYR

TFBUT no invasivo como la vídeoqueratografía);

 0HGLGD GH OD FRPSRVLFLyQ ODJULPDO SRU HMHPSOR

osmolaridad, determinación del contenido de proteína HVSHFt¿FDRODPHGLFLyQGHPHGLDGRUHVLQÀDPDWRULRVHQ

las lágrimas);

 0HGLGDGHODLQWHJULGDGGHODVXSHU¿FLHRFXODU

Existe consenso en que la determinación de la integridad GHODVXSHU¿FLHRFXODUVHUHDOL]DPHMRUHQHVWHPRPHQWR

SRUODWLQFLyQGHODVXSHU¿FLHRFXODUFRQÀXRUHVFHtQD\YHUGH

lisamina o rosa de bengala (ver parámetros del Informe del Subcomité para Metodologías de Diagnóstico en esta publicación, para las concentraciones adecuadas y uso de

¿OWURVGHEDUUHUD  aunque la limitaciones de tal evaluación han sido documentadas en ensayos clínicos previos.

8Q VLVWHPD GH JUDGXDFLyQ HVWDQGDUL]DGD GHEH JUDGXDU

LQGHSHQGLHQWHPHQWHODWLQFLyQGHODFyUQHD\ODFRQMXQWLYD\

registrar las puntuaciones de las áreas individuales, así como las puntuaciones de las áreas combinadas, para el análisis (ver el Informe del Subcomité para Metodologías de Diagnóstico, para el sistema de graduación apropiado).El sistema de graduación debe tomar en consideración uno o dos puntos de tinción en el cuadrante nasal inferior de la córnea, porque tal WLQFLyQSXHGHDSDUHFHUHQVXMHWRVQRUPDOHVLa tinción GHODFDU~QFXODFRQMXQWLYDO\GHOSOLHJXHVHPLOXQDUQRGHEH

WHQHUVHHQFXHQWDSXHVDSDUHFHHQODPD\RUtDGHORVVXMHWRV

normales.101

2WUDV SUXHEDV TXH SXHGHQ XWLOL]DUVH FRPR YDULDEOHV

GH YDORUDFLyQ HQ SURWRFRORV HVSHFt¿FRV SRGUtDQ LQFOXLU OD

FLWRORJtD GH LPSUHVLyQ \ OD FLWRPHWUtD GH ÀXMR SDUD ORV

ensayos seleccionados consulte los parámetros del Informe del Subcomité para Metodologías de Diagnóstico, para los

(8)

métodos y procedimientos de tinción adecuados). Los avances tecnológicos en la medida de la estabilidad de la película lagrimal, la medidad del volumen del menisco o ODPHGLGDGHOJUDGRGHSURWHFFLyQGHODVXSHU¿FLHRFXODU\

de la permeabilidad epitelial, pueden en el futuro permitir la determinación más precisa de la función lagrimal y la LQWHJULGDGGHODVXSHU¿FLHRFXODU6LQHPEDUJRDFWXDOPHQWH

estas técnicas no están bien validadas en ensayos clínicos.

El análisis de los resultados en una enfermedad multifactorial con varios parámetros clínicos de anomalía de la película ODJULPDOGDxRGHODVXSHU¿FLHRFXODU\GHWHULRURIXQFLRQDO

podría ser recogido por índices compuestos de gravedad de ODHQIHUPHGDG(VWHHQIRTXHVHKDXWLOL]DGRHQODHYDOXDFLyQ

de la enfermedad reumática, con desarrollo consensuado de los índices de Congreso Americano de Reumatología (ACR) (ACR50 y ACR70), que evalúan múltiples descriptores de la gravedad de la enfermedad. Ha existido una evaluación inadecuada de tales índices compuestos en la enfermedad de RMRVHFR\DFWXDOPHQWHQRKD\tQGLFHVYDOLGDGRVGLVSRQLEOHV

(OFRPLWpLGHQWL¿FDFRPRQHFHVLGDG\iUHDSDUDGHOLEHUDFLyQ

futura, el desarrollo y validación de tales índices para la HYDOXDFLyQGHODHQIHUPHGDGGHRMRVHFR

El análisis estadístico apropiado y cuidadosamente SODQL¿FDGRHVYLWDOSDUDODHYDOXDFLyQGHORVGDWRVGHOHQVD\R

clínico. La estrategia de análisis dependerá de la variable de valoración primaria seleccionada para el ensayo y ésta debe seleccionarse antes de iniciar la recogida de datos. El principio general de análisis con “intención de tratar” debe acatarse para el análisis primario de los datos.

VI. CARACTERÍSTICAS PARA FACILITAR ENSAYOS CLÍNICOS MULTICÉNTRICOS Y DE

COLABORACIÓN INTERNACIONAL

El Subcomité recomienda el desarrollo de criterios D XWLOL]DU HQ HVFHQDULRV LQWHUQDFLRQDOHV (O XVR GH XQD

terminología uniforme es un aspecto importante a considerar para tales ensayos internacionales. Esto puede requerir que ORVWpUPLQRVVHWUDGX]FDQDRWUDVOHQJXDV\OXHJRQXHYDPHQWH

a la lengua original, para ganar en claridad y precisión. Es necesario resolver las connotaciones culturales o étnicas, o las implicaciones en la tecnología. Debe haber una interpretación uniforme de las variables de valoración con protocolos HVWDQGDUL]DGRVSDUDODPHGLFLyQ\HOUHJLVWURGHORVGDWRV

Los procedimientos de prueba deben ser uniformes, con el XVRGHUHDFWLYRVHVWDQGDUL]DGRVSURWRFRORVHVWDQGDUL]DGRV\

registro consistente de los resultados. Es necesario mantener ORVQLYHOHVGHGHVWUH]DGHODVSHUVRQDVTXHUHFRJHQORVGDWRV\

GHORVREVHUYDGRUHVLQFOX\HQGRHQHVWHDVSHFWRODFHUWL¿FDFLyQ

de investigadores, de coordinadores de investigación y de WpFQLFRV 'HEH KDEHU XQ HVIXHU]R SRU UHGXFLU ORV VHVJRV

UHODFLRQDGRVFRQODVGLIHUHQFLDVSREODFLRQDOHV UD]DRULJHQ

étnico, clima).

3XHGHDFFHGHUVHDHVWRVDSpQGLFHVHQZZZWHDU¿OPRUJ

• Apéndice 1. Esbozo de un manual de procedimientos

• Apéndice 2. Directrices para las Buenas Prácticas Clínicas

 ‡$SpQGLFHRedacción del Manual del Investigador para el fármaco en estudio

• Apéndice 4. Uso del producto medicinal en investigación

• Apéndice 5. Eventos adversos y temas de gestión REFERENCIAS

(Los códigos que aparecen entre paréntesis tras las referencias indican el nivel de evidencia, según se describe en la Tabla 1. CS = Estudio clínico; BS = Ciencia EiVLFD 

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3DUW3DUW3DUW

3DUW3DUW3DUW3DUW

3DUW   3DUW   3DUW 3DUW3DUW3DUW

3DUW3DUW3DUW

3DUW

 *HUOLV/6DPSOHVWDQGDUGRSHUDWLQJSURFHGXUHVIRUJRRGFOLQLFDOSUDFWLFH

5LFKPRQG3-%3XEOLFDWLRQV

 6SLHW$'XSLQ6SULHW7(YDOXDWLRQGHVWKHUDSHXWLTXHVLQ+HUYH35LÀH*

9XLWWRQ'$HWDO HGV 7UDQVSODQWDWLRQ G¶RUJDQHV HW JUHIIHV GH WLVVXV 3DULV7UDQVSODQWDWLRQG¶RUJDQHVHWJUHIIHVGHWLVVXV3DULV

,16(50-RKQ/LEEH\

 6SULHW$'XSLQ6SULHW76LPRQ30HWKRGRORJ\RIFOLQLFDOGUXJWULDOV%DVHO

.DUJHU

 'H$QJHOLV&)RQWDQDURVD3%)ODQDJLQ$5HSRUWLQJ¿QDQFLDOFRQÀLFWVRI

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QRWHDQGFRPPHQWVWRWKH,&+KDUPRQL]HGWULSDUWLWHJXLGHOLQH(1RWHIRU

*XLGDQFHRQ*RRG&OLQLFDO3UDFWLFH &303,&+&303

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 (XURSHDQ&RPPLVVLRQ(QWHUSULVH'LUHFWRUDWH*HQHUDO7KHUXOHVJRYHUQLQJ

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 ,QWHUQDWLRQDO&RQIHUHQFHRQ+DUPRQLVDWLRQRI7HFKQLFDO5HTXLUHPHQWVIRU

5HJLVWUDWLRQRI3KDUPDFHXWLFDOVIRU+XPDQ8VH,&+WRSLF(1RWHIRU

JXLGDQFHRQJRRGFOLQLFDOSUDFWLFH-XO\

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(9)

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FOLQLFDOSUDFWLFHFRQVROLGDWHGJXLGHOLQH6HFWLRQ,QYHVWLJDWRU¶VEURFKXUH

-XO\

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WKHGLWLRQ

 ,QWHUQDWLRQDO&RQIHUHQFHRQ+DUPRQLVDWLRQRI7HFKQLFDO5HTXLUHPHQWV

for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH topic Q1A (R2).

6WDELOLW\WHVWLQJRIQHZGUXJVXEVWDQFHVDQGSURGXFWV$XJXVW

 /DQW]5--U6WDELOLW\DVSHFWVRIFOLQLFDOVXSSOLHVDQGVFDOHXSVWXGLHVDrug Development Industrial Pharmacy

 86)RRGDQG'UXJ$GPLQLVWUDWLRQ&HQWHUIRU'UXJVDQG%LRORJLFV2I¿FHRI

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 %HJDXG%(YUHX[-&-RXJODUG-/DJLHU*>,PSXWDWLRQRIWKHXQH[SHFWHGRU

WR[LFHIIHFWVRIGUXJV$FWXDOL]DWLRQRIWKHPHWKRGXVHGLQ)UDQFH@Therapie



 (XURSHDQ&RPPLVVLRQ(QWHUSULVH'LUHFWRUDWH*HQHUDO'HWDLOHGJXLGDQFH

on the European database of suspected unexpected serious adverse reactions (XGUDYLJLODQFH²FOLQLFDOWULDOPRGXOH $SULO

 (XURSHDQ&RPPLVVLRQ(QWHUSULVH'LUHFWRUDWH*HQHUDO'HWDLOHGJXLGDQFH

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DPHQGPHQWVDQGGHFODUDWLRQRIWKHHQGRIWKHWULDO$SULO

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FRPSHQVDWLRQ¶LQQRUPDODQGGU\H\HVXEMHFWSRSXODWLRQVGXULQJH[SRVXUHWR

a controlled adverse environment. Adv Exp Med Biol 3W% 

 $EHOVRQ 0% 2XVOHU *:UG 1DOO\ /$ HW DO $OWHUQDWLYH UHIHUHQFH YDOXHV$EHOVRQ0%2XVOHU*:UG1DOO\/$HWDO$OWHUQDWLYHUHIHUHQFHYDOXHVvalues IRUWHDU¿OPEUHDNXSWLPHLQQRUPDODQGGU\H\HSRSXODWLRQVAdv Exp Med Biol 3W% 

 /RSH]%HUQDO'8EHOV-/4XDQWLWDWLYHHYDOXDWLRQRIWKHFRUQHDOHSLWKHOLDO

EDUULHUHIIHFWRIDUWL¿FLDOWHDUVDQGSUHVHUYDWLYHVCurr Eye Res

(LA1)

 /RSH]%HUQDO'8EHOV-/$UWL¿FLDOWHDUFRPSRVLWLRQDQGSURPRWLRQRI

recovery of the damaged corneal epithelium. Cornea

(LA1)

 *LOEDUG-3)DUULV5/7HDURVPRODULW\DQGRFXODUVXUIDFHGLVHDVHLQ

NHUDWRFRQMXQFWLYLWLVVLFFDArch Ophthalmol(LA1)

 &KULVWHQVHQ07&RKHQ65LQHKDUW-HWDO&OLQLFDOHYDOXDWLRQRIDQ+3JXDU

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 1HOVRQ-')DUULV5/6RGLXPK\DOXURQDWHDQGSRO\YLQ\ODOFRKRODUWL¿FLDO

WHDUSUHSDUDWLRQV$FRPSDULVRQLQSDWLHQWVZLWKNHUDWRFRQMXQFWLYLWLVVLFFD

Arch Ophthalmol(LA1)

 3ÀXJIHOGHU6&0DVNLQ6/$QGHUVRQ%HWDO$UDQGRPL]HGGRXEOH

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NHUDWRFRQMXQFWLYLWLVVLFFDLQSDWLHQWVZLWKGHOD\HGWHDUFOHDUDQFHAm J Ophthalmol(LA1)

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 *XQGX].2]GHPLU27RSLFDOF\FORVSRULQWUHDWPHQWRINHUDWRFRQMXQFWLYLWLV

VLFFDLQVHFRQGDU\6MRJUHQ¶VV\QGURPH$FWD2SKWKDOPRO &RSHQK

(LA1)

 /DLERYLW]5$6ROFK6$QGULDQR.HWDO3LORWWULDORIF\FORVSRULQH

RSKWKDOPLFRLQWPHQWLQWKHWUHDWPHQWRINHUDWRFRQMXQFWLYLWLVVLFFDCornea

(LA1)

 6WHYHQVRQ'7DXEHU-5HLV%/(I¿FDF\DQGVDIHW\RIF\FORVSRULQ$

RSKWKDOPLFHPXOVLRQLQWKHWUHDWPHQWRIPRGHUDWHWRVHYHUHGU\H\HGLVHDVH

DGRVHUDQJLQJUDQGRPL]HGWULDO7KH&\FORVSRULQ$3KDVH6WXG\*URXS

Ophthalmology(LA1)

 6DOO.6WHYHQVRQ2'0XQGRUI7.5HLV%/7ZRPXOWLFHQWHUUDQGRPL]HG

VWXGLHVRIWKHHI¿FDF\DQGVDIHW\RIF\FORVSRULQHRSKWKDOPLFHPXOVLRQ

LQ PRGHUDWH WR VHYHUH GU\ H\H GLVHDVH &V$ 3KDVH  6WXG\ *URXS

Ophthalmology(LA1)

 .XQHUW.67LVGDOH$6*LSVRQ,.*REOHWFHOOQXPEHUVDQGHSLWKHOLDO

SUROLIHUDWLRQLQWKHFRQMXQFWLYDRISDWLHQWVZLWKGU\H\HV\QGURPHWUHDWHG

with cyclosporine. Arch Ophthalmol(LA1)

 %ULJQROH)3LVHOOD3-'H6DLQW-HDQ0HWDO)ORZF\WRPHWULFDQDO\VLVRI

LQÀDPPDWRU\PDUNHUVLQ.&6PRQWKWUHDWPHQWZLWKWRSLFDOF\FORVSRULQ

A. Invest Ophthalmol Vis Sci(LA1)

 .XQHUW.67LVGDOH$66WHUQ0(HWDO$QDO\VLVRIWRSLFDOF\FORVSRULQH

WUHDWPHQWRISDWLHQWVZLWKGU\H\HV\QGURPHHIIHFWRQFRQMXQFWLYDO

lymphocytes. Arch Ophthalmol(LA1)

 3RRQ$&*HHUOLQJ*'DUW-.HWDO$XWRORJRXVVHUXPH\HGURSVIRUGU\H\HV

DQGHSLWKHOLDOGHIHFWVFOLQLFDODQGLQYLWURWR[LFLW\VWXGLHVBr J Ophthalmol

(LB2)

 7DQDQXYDW1'DQLHOO06XOOLYDQ/-HWDO&RQWUROOHGVWXG\RIWKHXVHRI

autologous serum in dry eye patients. Cornea(LA2)

 .RMLPD7,VKLGD5'RJUX0HWDO7KHHIIHFWRIDXWRORJRXVVHUXPH\HGURSV

LQWKHWUHDWPHQWRIVHYHUHGU\H\HGLVHDVHDSURVSHFWLYHUDQGRPL]HGFDVH

control study. Am J Ophthalmol(LA1)

 1REOH%$/RK560DF/HQQDQ6HWDO&RPSDULVRQRIDXWRORJRXVVHUXP

eye drops with conventional therapy in a randomised controlled crossover trial for ocular surface disease. Br J Ophthalmol(LA1)

 7VXERWD.*RWR()XMLWD+HWDO7UHDWPHQWRIGU\H\HE\DXWRORJRXV

VHUXPDSSOLFDWLRQLQ6MRJUHQ¶VV\QGURPH Br J Ophthalmol

(LB2)

 *LOEDUG-35RVVL65+H\GD.*'DUWW'$6WLPXODWLRQRIWHDUVHFUHWLRQ

by topical agents that increase cyclic nucleotide levels. Invest Ophthalmol Vis Sci(LA1)

 *LOEDUG-35RVVL65+H\GD.*'DUWW'$6WLPXODWLRQRIWHDUVHFUHWLRQ

DQGWUHDWPHQWRIGU\H\HGLVHDVHZLWKLVREXW\OPHWK\O[DQWKLQHArch Ophthalmol(LA1)

 7DXEHU-'DYLWW:)%RNRVN\-(HWDO'RXEOHPDVNHGSODFHERFRQWUROOHG

VDIHW\DQGHI¿FDF\WULDORIGLTXDIRVROWHWUDVRGLXP ,16 RSKWKDOPLF

solution for the treatment of dry eye. Cornea(LA1)

 0XQGDVDG091RYDFN*'$OOJRRG9(HWDO2FXODUVDIHW\RI,16

RSKWKDOPLFVROXWLRQD3<  DJRQLVWLQKHDOWK\VXEMHFWVJ Ocul Pharmacol Ther

 <HU[D%50XQGDVDG06\OYHVWHU51HWDO2FXODUVDIHW\RI,16

ophthalmic solution, a P2Y2 agonist, in patients with mild to moderate dry eye disease. Adv Exp Med Biol 3W% (LB2)

 )XMLKDUD70XUDNDPL7)XMLWD+HWDO,PSURYHPHQWRIFRUQHDOEDUULHU

IXQFWLRQE\WKH3<  DJRQLVW,16LQDUDWGU\H\HPRGHOInvest Ophthalmol Vis Sci

 )XMLKDUD70XUDNDPL71DJDQR7HWDO,16VXSSUHVVHVORVVRIFRUQHDO

HSLWKHOLDOLQWHJULW\E\VHFUHWLRQRIPXFLQOLNHJO\FRSURWHLQLQDUDEELWVKRUW

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Adv Exp Med Biol(LA2)

 -XPEODWW-(&XQQLQJKDP/7/L<-XPEODWW00&KDUDFWHUL]DWLRQRIKXPDQ

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