O TRITERPENO 3Β,6Β,16Β TRIHIDROXILUP 20(29) ENO (TTHL) REVERTE AS ALTERAÇÕES INDUZIDAS PELA DIETA HIPERLIPÍDICA EM CAMUNDONGOS
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(2) Modalidade de Participação: Iniciação Científica. O TRITERPENO 3,6,16-TRIHIDROXILUP-20(29)-ENO (TTHL) REVERTE AS ALTERAÇÕES INDUZIDAS PELA DIETA HIPERLIPÍDICA EM CAMUNDONGOS 1 Aluno de graduação. anagzzn@gmail.com. Autor principal 2 Docente. silvanaboeira@unipampa.edu.br. Orientador 3 Aluno de pós-graduação. abreu.edina@gmail.com. Co-orientador 4 Docente. cristianoricardojesse@gmail.com. Co-orientador. Anais do 9º SALÃO INTERNACIONAL DE ENSINO, PESQUISA E EXTENSÃO - SIEPE Universidade Federal do Pampa | Santana do Livramento, 21 a 23 de novembro de 2017.
(3) O 75,7(53(12 ú ú ú-TRIHIDROXILUP-20(29)-ENO (TTHL) REVERTE AS ALTERAÇÕES INDUZIDAS PELA DIETA HIPERLIPÍDICA EM CAMUNDONGOS 1. INTRODUÇÃO A mudança no padrão alimentar ocorrida nas últimas décadas resultou em um quadro alarmante de taxas crescentes de sobrepeso e obesidade na população mundial, não diferente das apresentadas pela população brasileira. A Organização Mundial de Saúde (OMS) aponta a obesidade como um dos maiores problemas de saúde pública no mundo. A projeção é que, em 2025, cerca de 2,3 bilhões de adultos estejam com sobrepeso; e mais de 700 milhões, obesos. O número de crianças com sobrepeso e obesidade no mundo poderá chegar a 75 milhões. Atualmente, no Brasil, a região Sul possui a maior taxa (56,08%) de adultos com excesso de peso. Em grande parte, decorrente, de consumo exacerbado de produtos ultraprocessados, com alto teor de gordura, principalmente a saturada, sódio e açúcares simples. Ainda, associada ao sedentarismo e tabagismo. Inúmeras são as consequências do ganho excessivo de peso, que vai desde o surgimento de doenças cardiovasculares e alterações metabólicas até déficits cognitivos e manifestações psicocomportamentais. Entre as estratégias utilizadas no tratamento da obesidade, destaca-se o uso de medicamentos sintéticos. Entretanto, essa prática pode levar a diversos efeitos colaterais, tais como: boca seca, dores de cabeça, insônia, aumento da pressão arterial. E, alguns casos o custo-benefício não se concretiza. Por isso, o uso de compostos naturais biologicamente ativos é uma alternativa promissora para o tratamento da obesidade e suas comorbidades. Os chamados metabólicos secundários podem ser divididos em três grupos distintos: terpenos, compostos fenólicos e compostos nitrogenados. Os terpenos ou terpenóides constituem o maior grupo desses compostos. São sintetizados a partir da acetil-coA, via rota do ácido mevalônico ou via rota do metileritritol fosfato (MEP). E se classificam de acordo com o número de isoprenos (unidade básica) que contém. Eles vêm sendo estudados com o intuito de buscar um fármaco em potencial. Alguns estudos, já relataram que os triterpenos possuem atividade anti-inflamatória, analgésica, antimicrobiana, imunoreguladora e leishmanicida (TELES et al. 2011 DELLA-PACE et al 2013). Um representante dessa classe, o WULWHUSHQR -trihidroxilup-20(29)eno (TTHL) é um metabólico produzido pelas plantas da espécie Combretum leprosum. Esse composto foi isolado e identificado por FACUNDO et al. (1993) e desde então o seu potencial farmacológico está sendo estudado em diversas patologias. Porém, as intervenções terapêuticas com o TTHL sobre o ganho de peso induzido pela dieta hiperlipídica, ainda são escassas. Com isso, o trabalho investigou o efeito da administração oral crônica de TTHL sobre alterações no ganho de peso de camundongos machos induzidos a uma dieta hiperlipídica. Consequentemente, este composto natural pode oferecer uma nova abordagem terapêutica no tratamento da obesidade..
(4) 2. METODOLOGIA Foram utilizados nos experimentos camundongos machos com idade de 3 meses obtidos do biotério central da Universidade Federal de Pelotas (UFPEL). Os animais foram mantidos em gaiolas com água e alimentação ad libitum, ciclo claro/escuro de 12 horas e temperatura na faixa de 23±2 ºC durante o experimento. Dois tipos de dietas foram utilizadas neste experimento: uma dieta padrão (ou normolipídica- NDP) e uma hiperlipídica para ganho de peso durante 12 semanas. As dietas foram obtidas comercialmente da Pragsoluções, cujas composições estão especificadas na tabela 1. Os grupos experimentais deste estudo são: 1. dieta normolipídica + veículo (salina + proprilenoglicol 1%, via oral por gavagem durante 30 dias); 2. Dieta hiperlipídica + veículo; 3. Dieta normolipídica + TTHL 30 mg/dia (durante 30 dias); 4. Dieta hiperlipídica + TTHL 30 mg/kg. Durante o experimento, a avaliação do peso corporal dos animais foi realizada diariamente. Ao final das 16 semanas, foram realizados as análises bioquímicas plasmáticas (glicose, insulina, triglicerídios, colesterol e suas frações HDL e LDL) utilizando os kits (Labtest Diagnóstica S.A., Brasil) de acordo com as especificações do fabricante. Todos os procedimentos deste estudo foram aprovados pelo Comitê Ético para Uso Animal da Universidade Federal do Pampa (protocolo CEUA 010/2016). Tabela 1: Composição nutricional e aporte calórico das dietas NDP e HFD. Ingredientes NDP HFD g/Kg kcal g/kg Amido de milho 415 1660 14,3 Farelo de soja 305 1281 410 Sacarose 80 320 80 Maltodextrina 70 280 70 Banha 0 302 Acido graxo soja 50 350 50 Celulose 32 0 25 L-cistina 1,8 7,2 1,8 Cloreto colina 1,5 0 1,5 Butil0,01 0 0,02 hidroxitolueno Mix. vitaminas 10 40 10. Kcal 57,2 1722 320 280 2718 350 0 7,2 0 0 40. 3. RESULTADOS e DISCUSSÃO No presente estudo, os camundongos alimentados com HFD apresentaram peso corporal significativamente maior do que os alimentados com dieta padrão. Além disso, o tratamento com TTHL (30 mg/Kg, a partir do 3º mês) conseguiu reverter o ganho de peso dos animais alimentados com a dieta de alto teor de gordura (Figura 1). No final do 3º mês do experimento, os camundongos HFD apresentaram aproximadamente 54% mais peso do que os camundongos do grupo almentado com NPD. Entretanto, no final do experimento o grupo HFD, tratado com TTHL, apresentou peso corporal semelhante ao grupo controle. A obesidade é uma doença crônica caracterizada pelo excesso de gordura corporal, que causa prejuízos à saúde do indivíduo. A obesidade coincide com um aumento de peso, mas nem.
(5) todo aumento de peso está relacionado à obesidade, a exemplo de muitos atletas, TXH VmR ³SHVDGRV´ GHYLGR j PDVVD PXVFXODU H QmR DGLSRVD Mas, quanto maior for o Índice de Massa Corporal (IMC) de uma pessoa, maior o risco dela vir a óbito precocemente e de desenvolver doenças do tipo diabete melito, hipertensão arterial e doenças cardiovasculares. Por outro lado, o tratamento com o TTHL conseguiu reverter o ganho de excessivo dos animais expostos a HDF demostrando que este pode ser um fármaco promissor para o tratamento da obesidade.. Figura 1. Alterações no peso corporal de camundongos (n=6) induzidos a dieta hiperlipídica por 16 semanas e tratados com o composto TTHL(30 mg/Kg). Nas análises plasmáticas o grupo de HFD apresentou níveis elevados de glicose e insulina quando comparados ao grupo NPD (p<0,05), e ambas tiveram níveis significativamente diminuídos no grupo tratado com TTHL induzido à dieta HFD, demonstrando que o composto foi capaz de reduzir a níveis semelhantes ao do grupo controle. Quando analisados os níveis de triglicerídeos e colesterol verificou-se que ambos foram significativamente elevadas pela dieta HFD. E o tratamento com TTHL foi capaz de reverter parcialmente esse aumento (Figura 2). Ainda, no grupo induzido pela dieta HDF, houve um decréscimo nos níveis de HDL-colesterol. Posteriormente, houve elevação dos níveis HDL-colesterol quando da administração de TTHL. A dislipidemia da obesidade inclui níveis elevados de triglicerídeos, diminuição de HDL-colesterol, maior quantidade de lipoproteínas LDL pequenas e densas. Muitas das alterações do perfil lipídico observadas na obesidade relacionam-se com a resistência à insulina. A insulina determina a quantidade de glicose no sangue e a captação dessa molécula pelas células de todo o tecido. O organismo pode até produzir insulina, mas as células tornam-se resistentes a sua ação. Nas células de gordura, a insulina aumenta a ação da enzima lipolipase (LPL), que estimula o armazenamento de gordura e bloqueia a queima dessa substância. Assim, elas acabam recebendo parte desse excesso de glicose e convertendo-a em gordura. Como os níveis de insulina elevados, a degradação não ocorre e a perda desse depósito fica comprometida. O incremento dos níveis de insulina aumenta a síntese hepática de partículas VLDL contribuindo assim para a hipertrigliceridemia já que esta síntese depende dos níveis plasmáticos de insulina e da quantidade de substrato (ácidos graxos livre e glicose). Assim, a combinação do aumento da síntese de VLDL, secundário à hiperinsulinemia, e da diminuição da sua depuração, secundária à resistência à ação da insulina, leva a um aumento dos níveis de VLDL.
(6) no plasma que irão ser convertidos em partículas LDL. A diminuição das concentrações de HDL-colesterol no plasma está intimamente relacionada com as alterações no metabolismo das VLDL e com as alterações da atividade da lipase das lipoproteínas. As concentrações de VLDL e HDL variam reciprocamente, já que as partículas HDL são formadas por transferência de lipídeos e apoproteínas das VLDL hidrolisadas pela LPL e pela CETP (proteína de transferência de ésteres de colesterol) e sabe-se que a degradação dessas partículas é acelerada na presença de hiperinsulinemia. A insulina exerce um efeito importante nos lipídeos: regula o metabolismo das VLDL no fígado e promove a sua secreção, aumenta a degradação das partículas HDL, leva a uma acumulação de lipídeos na parede arterial, estimula a ligação das partículas de LDL às células musculares lisas, fibroblastos e monócitos e estimula a síntese de colesterol por estas células. Os avanços ocorridos nos conhecimentos sobre a obesidade, não foram acompanhados de grandes progressos no que se refere ao seu tratamento. Nos últimos anos, trabalhos, como de BRUSOTTI et al. (2014) demostram que a prospecção de moléculas bioativas têm contribuído significativamente para cuidados com a saúde. Na literatura, os triterpenos já isolados de plantas, são possuidores de várias atividades biológicas importantes, tais como: atividade antineoplásica, antiparasitária, neuroprotetora, anti-inflamatória e antinociceptiva indicando a sua vasta aplicação como alternativa terapêutica, por exemplo, na obesidade..
(7) Figura 2. Efeito nos níveis plasmáticos de glicose, insulina, triglicerídios, colesterol e suas frações HDL e LDL em camundongos (n=6) induzidos à dieta hiperlipídica e tratados com TTHL (30 mg/Kg). 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS Dessa forma, verificou-se que o TTHL reverteu às alterações no peso e perfil bioquímicos dos animais expostos a uma dieta hiperlipídica. Além disso, se faz necessária à avaliação dos mecanismos de ação e, também verificação de possíveis alterações comportamentais induzidas por dieta hiperlipídica que podem ocasionar problemas cognitivos e manifestações psicocomportamentais. 5. REFERÊNCIAS ABESO. Associação Brasileira para Estudo da Obesidade e da Síndrome Metabólica. Mapa da Obesidade; 2017 [internet], São Paulo, SP: [acesso em 16 set 2017]. Disponível em: http://www.abeso.org.br/atitude-saudavel/mapa-obesidade. BRUSOTTI, G. et al. Isolation and characterization of bioactive compounds from plant resources: the role of analysis in the ethnopharmacological approach. J Pharm Biomed Anal, v. 87, p. 218-28, Jan 2014. DELLA-PACE, I. D et al. Triterpene 3b, 6b, 16b trihidroxilup-20(29)-ene protects against excitability and oxidative damage induced by pentylenetetrazol: The role of Naþ,Kþ-ATPase activity. Neuropharmacology 67 (2013) 455-464, 2013. FACUNDO et al. Triterpenes and Flavonoids from Combretum leprosum. Phytochemistry, v. 32, p. 411-415, 1993. NASCIMENTO NETO, L. G. Efeito pró-cicatrizante do triterpeno trihydroxylup- 20(29)-ene (clf-1) isolado de folhas de Combretum leprosum e atividade antitumoral de uma lectina isolada da esponja marinha Haliclona. Tese (Doutorado em Biotecnologia), Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. TELES, C. B. G et al. Activity of the Lupane isolated from Combretum leprosum against Leishmania amazonensis promastigotes. Journal of the Brazilian Chemical Society. v. 22, p. 936-942, 2011..
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