OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO INSULÍNICO EN LA DIABETES- PERSPECTIVAS ACTUALES DE LA INFUSIÓN SUBCUTÁNEA CONTINUA DE INSULINA (ISCI).

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OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO INSULÍNICO EN LA DIABETES- PERSPECTIVAS ACTUALES DE LA INFUSIÓN SUBCUTÁNEA CONTINUA DE INSULINA (ISCI).

Autor:

Dr. F. Javier Ampudia-Blasco

Correspondencia:

Dr. F. Javier Ampudia-Blasco

Médico Adjunto y coordinador de la Unidad de Referencia de Diabetes Servicio de Endocrinología

Hospital Clínico Universitario de Valencia Avda. Blasco Ibáñez, 17, 46010 Valencia e-mail: Francisco.J.Ampudia@uv.es

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Introducción.

Para optimizar el control metabólico en la diabetes es necesario disponer de métodos de administración de insulina que sean capaces de reproducir la secreción pancreática de insulina de la persona no diabética. 1

Basándose en estas premisas, Arnold Kadish a principios de los años 60 desarrolló el primer sistema para la administración continua de insulina por vía intravenosa. Sin embargo, estos dispositivos iniciales fueron abandonados por el riesgo elevado de sepsis y de trombosis de la vía de perfusión. 2 Posteriormente, el grupo de J. Pickup et al publicó en 1978 el primer trabajo donde se demostraba la eficacia de la infusión subcutánea continua de insulina (ISCI) para conseguir la normoglicemia. 3

El tratamiento con ISCI fue aprobado por la American Diabetes Association en 1985 como una alternativa al tratamiento convencional con insulina en pacientes con

diabetes tipo 1. Sin embargo, tras la aparición de algunos estudios sobre el incremento de la mortalidad en los usuarios de bombas de insulina 4 el interés y las publicaciones con bombas de insulina fueron declinando hasta la presentación de los resultados del estudio DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). 5

El DCCT y el Stockholm Diabetes Intervention Study demostraron de una manera inequívoca que el tratamiento intensivo con insulina reduce de una forma significativa la aparición y la progresión de las complicaciones microangiopáticas asociadas a la

diabetes tipo 1. 5-7 En este estudio, el tratamiento intensificado consistió en la administración de la insulina con ISCI o múltiples dosis de insulina (MDI, 3-4 inyecciones diarias de insulina), monitorización ambulatoria de la glucemia (3-4 veces/día) y contacto frecuente con el equipo médico responsable (mensual o más frecuente si era necesario).

Los resultados del DCCT fueron concluyentes. El tratamiento intensificado con insulina consiguió una reducción del 70% en la progresión de la retinopatía, una reducción de la nefropatía del 40-54%, y un 64% de reducción de la incidencia de neuropatía. 5

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El tratamiento con ISCI se usó con frecuencia en el DCCT (figura 1). Casi un 60% de los pacientes utilizaron ISCI en algún momento del estudio. El porcentaje de pacientes que emplearon esta terapéutica durante todo el estudio fue de hasta de un 34%. 5

Figura 1. Pacientes en tratamiento intensificado con ISCI en el DCCT.

Los pacientes en tratamiento con ISCI consiguieron niveles de HbA1c del orden de 0,2- 0,4% inferiores a aquellos en tratamiento con MDI.

La publicación de los datos del DCCT y, simultáneamente, la aparición de bombas de insulina más fiables y seguras han incidido de una forma notable en el incremento de usuarios de ISCI en Estados Unidos. 8 Según los datos de aquel país el número de usuarios de bomba se ha multiplicado por 8 en los últimos 7 años desde la publicación de los resultados del DCCT, pasando de 6600 usuarios de bomba en 1992 hasta 51000 en 1999. 9 Estimaciones actuales sitúan en un 7% los pacientes con diabetes tipo 1 que utilizan bombas de insulina en Estados Unidos.

Secreción fisiológica normal de insulina.

La secreción fisiológica de insulina en los sujetos sanos tiene 2 componentes: (1) una secreción continua de insulina o basal, y (2) una secreción aguda de insulina

estimulada por la ingesta o bolus.

La secreción basal de insulina del páncreas controla la producción hepática de glucosa.

Los requerimientos basales de insulina en el tratamiento con MDI son sustituidos por el empleo de insulinas de acción retardada (insulina NPH o similares). La insulina de

40 37

29 31

29 29

33

39 42

0 10 20 30 40 50

1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992

% con ISCI

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acción rápida administrada antes de las comidas pretende evitar el aumento postprandial de la glucosa tras la ingesta.

Para poder lograr una sustitución adecuada de las necesidades de insulina los

pacientes con MDI usan insulina regular o lispro (3 inyecciones/día) con insulina NPH (1-3 inyecciones/día). Para ello deben inyectarse la insulina con pen 4-6 veces día o utilizar las jeringuillas y realizar una mezcla manual de la insulina. Estos inconvenientes propios del tratamiento con MDI pueden reducirse aprovechando las ventajas

farmacocinéticas del tratamiento con ISCI. 10

Según datos recientes del DCCT el inicio del tratamiento intensificado con insulina al comienzo de la diabetes tipo 1 favorece la persistencia de una secreción pancreática residual de insulina. Los pacientes con mayor reserva pancreática o con niveles de péptido-C estimulado más elevados tuvieron un mejor control metabólico y un menor riesgo de hipoglucemias y de desarrollo de complicaciones crónicas. 11

Ventajas del tratamiento con ISCI.

La administración de insulina mediante ISCI permite reproducir los 2 componentes de la secreción fisiológica de insulina. La ISCI combina de forma independiente una liberación basal continua de insulina con la administración de bolus adicionales de insulina antes de las comidas y en respuesta a valores elevados de glucemia. Esta dualidad en la administración de insulina es la que permite una mayor flexibilidad en el tratamiento del paciente diabético. 12,13

En el tratamiento con MDI, las insulinas de acción retardada no proporcionan una sustitución basal precisa de las necesidades de insulina por la gran variabilidad en la absorción subcutánea que oscila entre 10-52%. 14 Esta gran variabilidad es

responsable del 80% de las fluctuaciones de la glucemia en los pacientes con MDI. 15 La terapia con ISCI debido a la liberación de insulina basal programable y sostenida ofrece una absorción más predecible (variabilidad del 2,8%) y una menor fluctuación de las glucemias. 14,16,17

La ISCI puede ser de gran utilidad en el caso de la hiperglucemia de ayuno secundaria al fenómeno del alba. El fenómeno del alba, que puede afectar a un número elevado de

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diabéticos tipo 1, se caracteriza por una elevación de los niveles de glucemia y de las necesidades de insulina en las primeras horas de la madrugada, debido a un

incremento del cortisol y de la hormona de crecimiento. 18,19

Para prevenir este fenómeno es necesario aumentar los niveles de insulina circulante durante la madrugada. 18 Mediante una bomba de insulina es posible programar un incremento calculado del ritmo basal de la bomba durante las horas en las que se produce este fenómeno y prevenir la hiperglucemia de ayuno.

Además, la ISCI posibilita una absorción de insulina más predecible y un menor riesgo de hipoglucemias severas. Con ISCI el paciente puede ajustar la liberación basal de insulina a ciertos cambios en su vida normal, como horarios cambiantes, ejercicio físico, etc. Y todo ello manteniendo una casi normalización de la glucemia y, en consecuencia, un menor riesgo de desarrollo de complicaciones crónicas de la diabetes. 9

La eficacia y seguridad del tratamiento con ISCI a largo plazo (> 2 años) han sido demostradas en diversos estudios. 20-24 Ronn et al reportaron en 1987 una mejoría sostenida del control metabólico en un grupo seleccionado de 66 pacientes seguidos durante un período de varios años. Al finalizar el estudio, todos salvo un paciente desearon continuar el tratamiento con la bomba de insulina. Entre las ventajas estos pacientes referían una mayor calidad de vida, mayor flexibilidad en los horarios de comidas y un perfil glucémico más estable. 22

Chantelau el al publicaron en 1989 los resultados del seguimiento durante 4,5 años de una de las series más grandes con 116 diabéticos tipo 1 tratados en Düsseldorf. 23 Después de este período de seguimiento, el 83% de los pacientes optaron por

continuar con este modo de tratamiento. Sólo 19 pacientes (16%) tuvieron un control metabólico deficiente (HbA1c> 7,5%).

Un resumen de las ventajas que ofrece el tratamiento con ISCI aparece en la tabla adjunta.

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Tabla 1. Ventajas asociadas al tratamiento con ISCI.

Selección de pacientes para ISCI.

Una selección adecuada de los candidatos para la terapia con ISCI es fundamental para asegurar el éxito de la misma. 25 Se ha sugerido que puede resultar conveniente un periodo previo de adaptación a la terapia con múltiples dosis de insulina antes de iniciar el tratamiento con bomba de insulina. 24,26 Este periodo con MDI debe ser lo suficientemente prolongado para asegurar una adecuado manejo del paciente en el autocontrol de la glucosa y en el ajuste de dosis de insulina antes de las comidas. 26

En una revisión de 1994, las causas más frecuentes de abandono del tratamiento con ISCI fueron los problemas cutáneos (22,1%), los inconvenientes derivados de llevar la bomba (21,4%), y la falta de mejoría del control metabólico (9,6%). 26 En mi opinión, actualmente las infecciones cutáneas son una excepción. El diseño avanzado de las bombas actuales las hacen más atractivas y menos inconveniente para el usuario.

Probablemente, uno de los factores de más relevancia en la actualidad para el

abandono de la terapia con ISCI sea la falta de cumplimiento de unas expectativas no realistas y una mejora insuficiente del control metabólico.

La recomendación inicial para el comienzo del tratamiento con bombas de insulina debe de realizarla en diabetólogo. Unas recomendaciones generales para la selección del posible candidato al tratamiento con ISCI se resumen en la tabla adjunta.

Adaptabilidad del ritmo basal y de los bolus de insulina según las necesidades

Utilización de insulinas de acción rápida con una absorción subcutánea más predecible.

Empleo de la misma zona de punción para la administración de la insulina.

Ausencia de un depósito subcutáneo de insulina que pudiera causar hipoglucemias, en especial durante el ejercicio.

Menor riesgo de hipoglucemias nocturnas y de hiperglucemias de ayuno (fenómeno del alba).

Mayor flexibilidad en los horarios de las comidas.

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Tabla 2. Candidatos al tratamiento con ISCI.

Aquellos pacientes que se implican activamente en el manejo de la terapia con ISCI son los que obtendrán un mayor beneficio del tratamiento. Además de las tareas propias que demanda el tratamiento intensificado con insulina como la realización frecuente de autocontroles de glucemia, el ajuste de las dosis de insulina, y la adaptación de las dosis de insulina a la ingesta, el paciente debe conocer

perfectamente el funcionamiento de las bombas de insulina y todos sus accesorios. 27

Para la implementación de la terapia con bombas de insulina los centros deben de ofrecer, junto a un conocimiento excelente de este tratamiento, una cobertura asistencial de 24 horas para los pacientes con ISCI.

Iniciación de la terapia con ISCI. 2,28,29

El inicio del tratamiento con bomba de insulina constituye siempre una experiencia única y excitante para el paciente diabético. Muchos aspectos de la educación diabetológica previa serán validos, como el monitorización de la glucemia, el

tratamiento de la hipoglucemia, etc. Pero, será necesario también instruir al paciente en el funcionamiento de la bomba, en el manejo de equipo de infusión y en los aspectos particulares de la ISCI.

La primera implantación de la bomba de insulina puede hacerse de forma hospitalaria o ambulatoria. No existen datos objetivos que favorezcan una u otra opción. En mi

opinión, la adaptación ambulatoria de la bomba de insulina es recomendable aunque requiere un esfuerzo importante por parte del equipo responsable. Esta estrategia

Requisitos previos

Capacidad para el control frecuente de glucemia y para ajustar las dosis de insulina.

Motivación elevada para optimizar el control metabólico.

Indicaciones (al menos una de las siguientes)

Control metabólico deficiente a pesar de múltiples dosis de insulina (HbA1c >8-8,5%).

Gran variabilidad del perfil glucémico.

Hiperglucemia de ayuno por fenómeno del alba.

Historia previa de hipoglucemias inadvertidas o hipoglucemias frecuentes.

Optimización pregestacional o durante el embarazo.

Turnos cambiantes de trabajo que dificulten el adecuado control metabólico.

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Dosis previa total de insulina por día

Requerimientos de insulina reducidos Reducir un 20-25%

Dosis basal total

Dosis total en bolus

Dividir en 24 horas

Unidades/h Bolus

Desayuno

Bolus Comida

Bolus Cena Dividir en 24 horas

15% 20%

15%

permite una integración más realista de la nueva terapia al estilo de vida de cada paciente.

Para calcular los requerimientos insulina para la bomba de insulina nos basaremos en la dosis previa del paciente y procederemos según el siguiente diagrama.

Figura 2. Cálculo de la dosis de insulina para la bomba de insulina.

Se ha comentado con anterioridad que los requerimientos de insulina con ISCI son menores respecto al tratamiento convencional con insulina y a las MDI. Y ello obliga a una reducción prudente de la dosis antes de iniciar el tratamiento con la bomba. La reducción de la dosis será mayor en caso de emplear insulina lispro o sí las

necesidades de insulina previas eran muy elevadas. 30

Inicialmente conviene utilizar la terapia con una sola basal. Con frecuencia será necesario incrementar la basal durante la noche (entre 3 AM-9 AM) para evitar la

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hiperglucemia de ayuno. Aunque los modelos de bomba actuales permiten introducir un número mayor de basales raramente es necesario utilizar más de 2-3 ritmos de basal diferentes.

La dosis correspondiente a los bolus dependerá de la glucemia preprandial y de la cantidad de hidratos de carbono de cada ingesta. Muchos de los manuales sobre terapia con bombas de insulina incluyen uno o varios capítulos dedicados al cálculo de los hidratos de carbono de la dieta.

Para ello es necesario adiestrar a los pacientes en el cálculo de los gramos o unidades de hidratos de carbono que contiene cada comida. Sabiendo el total de hidratos de carbono consumidos durante el día y la dosis de insulina administrada en forma de bolus es posible calcular la relación hidratos de carbono/insulina. En general, 1 unidad de insulina en bolus cubre de 10-15 gramos de hidratos de carbono. 31

La estimación de los hidratos de carbono y el cálculo de las dosis de insulina apropiadas permite el mayor grado posible de flexibilidad en la dieta. 32 Algunos autores han llamado a esta circunstancia "liberalización de la dieta". 33,34

El abdomen constituye la mejor zona para la inserción del catéter, pero también pueden utilizarse el muslo o la nalga. El cambio frecuente del catéter y una técnica apropiada de asepsia son las medidas preventivas más útiles para evitar las infecciones cutáneas.

La educación diabetológica de los pacientes en terapia con bomba de insulina debe ser exhaustiva y progresiva. Se debe instruir al paciente a "vivir" con la bomba de insulina para resolver problemas cotidianos como la ducha o las relaciones sexuales con bomba.

Hay que diseñar una estrategia de controles frecuentes de glucemia para realizar los ajustes oportunos de la basal y de los bolus. El paciente debe ser capaz de resolver episodios de hiperglucemia o hipoglucemia, de ajustar las dosis en los días de

enfermedad, o de solucionar una obstrucción inesperada de sistema de perfusión de la bomba.

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Inconvenientes relacionados con el uso de ISCI.

Cualquier modalidad terapéutica que pretenda conseguir la casi normalización del control metabólico expone al paciente a ciertos riesgos. La mejor forma de prevenir los posibles inconvenientes relacionados con el uso de bombas de insulina consiste en ofrecer a nuestros pacientes una educación diabetológica adecuada, mantener controles frecuentes de glucemia, y favorecer la adherencia de los pacientes a las recomendaciones específicas inherentes al uso de la ISCI.

Hipoglucemia.

La optimización del control metabólico mediante el tratamiento intensificado con insulina incrementa el riesgo de hipoglucemia. En el DCCT, el riesgo de hipoglucemia severa fue 3 veces superior en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento intensificado frente al tratamiento convencional. 5

Aunque el DCCT no demostró una alteración en los tests neuropsicológicos de los pacientes que sufrieron episodios repetidos de hipoglucemia, 35 las hipoglucemias son vividas por los pacientes con gran ansiedad. En algunos pacientes diabéticos

constituyen el factor limitante para conseguir una mejora del control glucémico.

Muchos de los episodios hipoglucémicos ocurren durante la noche (53%) y pueden predisponer al paciente a sufrir hipoglucemias inadvertidas (hypoglycemia

unawareness). Las hipoglucemias que ocurren sin clínica previa o hipoglucemias

indavertidas constituyen una complicación importante del tratamiento intensificado de la diabetes. 36

Durante los primeros años de la terapia con ISCI la hipoglucemia severa fue una contraindicación al uso de las bombas de insulina. Actualmente, la existencia de una historia previa de hipoglucemias severas y/o de hipoglucemias inadvertidas constituye una indicación específica para el empleo de bombas de insulina. 37,38

Mediante la ISCI puede conseguirse una restauración reversible de los síntomas de la hipoglucemia y de la respuesta hormonal frente a la misma sin un empeoramiento significativo del control metabólico. 36,39 El uso de ISCI, al conseguir perfiles glucémicos más estables, permite reducir la frecuencia de hipoglucemias severas. En especial en

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pacientes con gastroparesia que presentan una predisposición aumentada a sufrir esta complicación. 40,41

La estrategia para evitar las hipoglucemias consiste en establecer unos objetivos de control glucémico menos ambiciosos (preprandiales de 120-180 mg/dl vs. 70-130 mg/dl). El control frecuente de la glucemia es esencial para prevenir y tratar adecuadamente las hipoglucemias. La frecuencia de controles glucémicos en los usuarios de bombas de insulina no debe ser inferior a 4 glucemias diarias: antes de las 3 comidas principales y antes de acostarse. Adicionalmente puede ser de utilidad realizar controles de glucemia antes y después del ejercicio, nocturnos (3-4 de la madrugada) y antes de conducir vehículos.

Infecciones cutáneas.

Se ha descrito la presencia de eritema, prurito, e infecciones en el lugar de inserción del catéter cutáneo. 42 Las infecciones ocurren por una mala técnica de asepsia en la inserción del catéter por parte del paciente o por realizar los cambios de catéter con una frecuencia superior a los 2-3 días para catéteres metálicos y a los 3-4 días para catéteres de teflon. En caso de una tendencia anormalmente elevada para desarrollar este tipo de infecciones es conveniente utilizar pomadas antibióticas en el sitio de punción.

Hiperglucemia no esperada.

Valores elevados de glucemia (> 250 mg/dl) sin causa aparente y que persisten más de 4 horas son indicativos de que algo no funciona correctamente. Algunas de las causas se detallan en la tabla adjunta.

Tabla 3. Causas de hiperglucemia no esperada con el tratamiento con ISCI.

Por defectos en:

Bomba de insulina

Basal incorrecta, mal funcionamiento de la bomba.

Sistema de infusión

Pérdida de insulina en la conexión con el catéter, salida del catéter no percibida, aire/sangre en el catéter, catéter doblado, precipitación de insulina en el catéter.

Sitio de infusión

Eritema, prurito, inflamación, o infección en el sitio de infusión.

Insulina

Inactivada por altas temperaturas, fecha de caducidad, dosis inadecuada.

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En estos casos se debe instruir al paciente para que se administre un suplemento adicional de insulina mediante la bomba de insulina. Debe controlarse la glucemia 1 hora después. Si no se objetiva una respuesta adecuada, administrar suplementos adicionales de insulina por medio de una jeringuilla o pen. En caso de náusea, vómito, hiperglucemia persistente y cetonuria debe de consultarse con el equipo médico para tratar la cetosis precozmente y evitar una posible cetoacidosis.

Ganancia de peso.

La ganancia de peso está relacionada con la optimización del control glucémico. En el DCCT, la ganancia de peso con tratamiento intensificado fue de 5,1 kg frente a 2,4 kg con tratamiento convencional. 5 Con el mayor descenso de la HbA1c y la mayor frecuencia de hipoglucemias severa se objetivó un mayor incremento de peso. Esta ganancia de peso es atribuible a la reducción de la glucosuria con la mejoría del control glucémico.

La utilización de ISCI puede permitir un mejor control de peso frente a MDI dado que con un ajuste de la basal pueden obviarse suplementos adicionales o incluso omisión de alguna ingesta sin esperar un deterioro del control metabólico.

En general, la ganancia de peso suele ser más pronunciada en aquellos diabéticos tipo 1 con menor IMC antes de inicio del tratamiento con bomba. En estos el tratamiento con bomba favorece una ganancia moderada de peso alcanzando un peso mas acorde a su talla. En cambio en aquellos pacientes con exceso de peso, el tratamiento con bomba de insulina no modifica el peso o contribuye a su disminución. 24

Beneficio terapéutico de la terapia con ISCI.

La terapia con bomba de insulina fue desarrollada como un método experimental para conseguir la normoglucemia. 3 Con ello se pretendía responder a la cuestión de si la casi-normalizacióndel del control glucémico podía retardar la progresión de las complicaciones microangiopáticas de la diabetes. La respuesta a esta pregunta ha quedado definitivamente contestada por los resultados del DCCT y del Stockholm Diabetes Intervention Study. 5,7

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Estudios previos a la aparición del DCCT han demostrado de forma consistente que el el tratamiento con ISCI permite un mejor control metabólico que el tratamiento

convencional con insulina. 43-48

En estos trabajos pre-DCCT se observó un deterioro transitorio de la retinopatía durante el primer año de tratamiento con bomba de insulina en algunos pacientes que al inicio del estudio tenían una retinopatía no proliferativa. 43,45,46 Sin embargo, este efecto inexperado de la casi-normalización de la glucemia no persistió después del segundo año de seguimiento, observándose incluso una posterior regresión de las lesiones.

La optimización del control metabólico con ISCI puede preservar la función renal en aquellos diabéticos tipo 1 con riesgo de desarrollar nefropatía diabética después de 5-8 años de seguimiento (estudio Steno 1 y Steno 2). 47 Estudios prelimiares y otros

posteriores han demostrado que el tratamiento con bombas de insulina reduce la excreción de albumina en la diabetes tipo 1. 43,49 En fases iniciales la terapia con ISCI puede reducir hasta la normalización la hiperfiltración glomerular y mejorar las

alteraciones en la selectividad glomerular presentes en las fases iniciales de la nefropatía diabética. 44,50,51

El DCCT no fue diseñado para evaluar las ventajas de un tipo particular de régimen intensificado con insulina, bien la terapia con ISCI o las MDI. El efecto beneficioso del tratamiento intensificado parece estar relacionado más con el grado de optimización del control metabólico. Sin embargo, analizando el control metabólico de los pacientes con ISCI se observa que éstos consiguieron niveles de HbA1c del orden de 0,2-0,4%

inferiores a aquellos en tratamiento con MDI.

Algunos estudios han comparado específicamente el tratamiento con múltiples dosis de insulina con la terapia con ISCI en diabéticos tipo 1. 52-54 En 2 estudios, el tratamiento con bomba de insulina fue más eficaz en la reducción de la HbA1c y de la glucemia media. 52,53 En el estudio más reciente, aunque la glucemia media fue inferior con ISCI no se observaron después de 20 semanas diferencias con respecto a la HbA1c. 54 La utilización de pens en este estudio hizo que 2/3 de los pacientes prefirieran esta forma de administración de insulina frente a la bomba de insulina.

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En mi opinión la difusión del pen como método estándar para la administración de insulina ha sido una de las causas principales que explican el retroceso en la utilización de bombas de insulina en los últimos años. Sin embargo, la terapia con ISCI por sus ventajas es la que mejor permite optimizar el control metabólico en pacientes

seleccionados.

Ejercicio físico con ISCI.

El ejercicio físico es importante para todas las personas con diabetes. El ejercicio tiene efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular, mejora el perfil lipídico,

contribuye al control del peso, mejora la sensibilidad periférica a la insulina, y aumenta la sensación subjetiva de bienestar y la calidad de vida.

Los pacientes diabéticos tratados con insulina deben aprender cómo ajustar la dieta y/o las dosis de insulina para la práctica del ejercicio de forma segura. Los pacientes

diabéticos tipo 1 tienen que compensar los efectos inmediatos y diferidos del ejercicio sobre la glucosa. La terapia con ISCI tiene grandes posibilidades para realizar el ajuste necesario, bien modificando la basal o los bolus en la ingesta precedente. 55 La

monitorización de la glucemia antes, durante y después del ejercicio es esencial para realizar las modificaciones adecuadas en la ingesta, en la dosis de insulina, o en ambas.

Según el tipo de ejercicio físico puede ser beneficioso llevar la bomba o retirarla temporalmente. En general es preferible mantener la infusión de insulina durante el ejercicio. Se debe ajustar el ritmo basal cuando el ejercicio físico se realice antes del desayuno o después de 4-6 horas desde la última comida. Se puede utilizar un "ritmo basal temporal" durante el tiempo dedicado al ejercicio que en general representa aproximadamente un 50% de la basal correspondiente a ese momento. En algunos casos puede ser útil disminuir la basal 30-60 min antes del comienzo del ejercicio para reducir el riesgo de hipoglucemia. 2,29

Después del ejercicio debe ajustarse el bolus de la comida siguiente y, si el ejercicio se realizó al final de la tarde, reducir la basal nocturna un 25%. 2,55 Estos cambios deben apoyarse en una adecuada monitorización de la glucemia.

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Si el ejercicio va a realizarse en el periodo postprandial inmediato (1-3 horas después de la ingesta), es conveniente reducir los bolus antes de la comida en un 30-50%. 2,29,55 En caso de un ejercicio intenso pero de muy corta duración puede no ser necesario modificar las dosis de insulina.

En caso de actividades deportivas de contacto (karate, judo, hockey, etc) o acuáticas (waterpolo, surf, etc) puede ser recomendable retirar la bomba. O mejor si se dispone de sistemas de desconexión temporal, que permiten una retirada de la bomba sin tener que quitar el catéter. En general, si se retira la bomba por un tiempo inferior a una hora no es necesario hacer ninguna modificación. Para un tiempo de retirada mayor debe de administrarse algún bolus adicional. 2

Calidad de vida con ISCI.

El tratamiento convencional con insulina, aunque es considerado por muchos pacientes y médicos como el más simple y conveniente, presenta importantes deficiencias

respecto al tratamiento intensificado con insulina. Utilizando el cuestionario de calidad de vida del DCCT, Chantelau et al 56 estudiaron de forma prospectiva diversos

parámetros de calidad de vida en 2 grupos de pacientes: grupo A, constituido por 77 pacientes en tratamiento previo convencional con insulina que utilizaban jeringuilla y que fueron transferidos a un régimen con MDI con pen; grupo B, constituido por 55 pacientes transferidos de un tratamiento con MDI y pen a terapia con bomba de insulina.

La satisfacción por el tratamiento mejoró después de la intensificación del tratamiento intensivo, gracias a la mayor flexibilidad en los horarios y en la dieta. Los pacientes en tratamiento con ISCI se beneficiaron de un menor número de hipoglucemias, y en consecuencia de un menor impacto negativo secundario a las mismas. La mayor calidad de vida con el tratamiento tiene efectos beneficiosos directos pues aumenta la adherencia al tratamiento. 56

Resultados del uso de ISCI en adolescentes y niños.

La optimización del control metabólico en los adolescentes resulta especialmente compleja. 1,57 El DCCT demostró que el tratamiento intensificado con insulina en

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pacientes adolescentes con diabetes tipo 1 puede mejorar el control metabólico de forma sostenida durante un período de seguimiento de 7,4 años. 58

En este estudio los adolescentes en tratamiento convencional tuvieron una HbA1c de 9,76% frente a una HbA1c de 8,06% de aquellos en tratamiento intensificado con insulina. Aunque esta mejora del control metabólico permitió reducir la progresión de la retinopatía diabética y de la microalbuminuria, pocos adolescentes consiguieron

mantener valores casi-normales de HbA1c (< 6,05%). 58

Nuestro grupo demostró que la transferencia de la terapia convencional con insulina a múltiples dosis de insulina puede permitir una mejora sostenida del control metabólico (descenso de HbA1c de 9,1% a 8,0%) en adolescentes y adultos jóvenes con diabetes tipo 1 durante los 31 meses de seguimiento. 59

El estilo de vida de los adolescentes hace muy dificultosa la implementación del tratamiento intensificado con insulina. 60 Dentro de los pacientes del DCCT fueron los adolescentes aquellos que consumieron más recursos para la optimización del control metabólico. 58

Algunos trabajos sobre el uso de bombas de insulina en este grupo de pacientes ofrecen resultados esperanzadores. En un grupo de adolescentes con historia previa de cetoacidosis recurrentes el tratamiento con ISCI mejoró significativamente el control metabólico. 61 El tratamiento con bombas de insulina redujo la frecuencia de

hipoglucemias, el número de cetoacidosis y la HbA1c media. Además, el tratamiento con ISCI mejoró la calidad de vida, los conocimientos sobre la enfermedad, la

adherencia al tratamiento y la responsabilidad con el mismo en este grupo de pacientes. 61

También la ISCI ha resultado beneficiosa en la reducción del riesgo de hipoglucemia severa, que suele estar elevado en este grupo de pacientes. El tratamiento

intensificado con bombas de insulina durante un año, además de mejorar el control metabólico hasta una HbA1c de 7,5%, redujo en un 50% la frecuencia de

hipoglucemias severas en comparación con múltiples dosis de insulina. 62

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El tratamiento con ISCI también puede ser de utilidad en la reducción de los costes de hospitalización en adolescentes y niños diabéticos tipo 1 con mal control de su

enfermedad. En un grupo seleccionado de 6 pacientes el tratamiento con bomba de insulina durante un año redujo de forma significativa el número de días de

hospitalización en 4,2 veces (de 20,8 a 5,0 días/paciente) y los costes de hospitalización en 2,3 veces. 63

En resumen, el tratamiento con bombas de insulina puede mejorar el control

metabólico, reducir la frecuencia de las hipoglucemias severas, disminuir los costes de hospitalización, y aumentar el conocimiento de la enfermedad y la calidad de vida de los adolescentes con diabetes tipo 1. En cualquier caso, la ISCI constituye una alternativa válida a considerar en este grupo de pacientes.

¿Cuál es el impacto del uso de las bombas de insulina en la edad pediátrica?

Uno de los objetivos más deseables del tratamiento de la diabetes en la población pediátrica es el evitar grandes oscilaciones de la glucemia. 64 En este sentido, el tratamiento con bombas de insulina puede ofrecer mayores beneficios que la terapia convencional debido a las ventajas farmacocinéticas de esta forma de administración de la insulina. 65

Un estudio prospectivo en un grupo no seleccionado de niños de 10-12 años diabéticos de reciente diagnóstico de 2 años de duración demostró que el tratamiento con bombas de insulina permite mejorar el control metabólico y reducir algunas de las restricciones físicas relacionadas con el tratamiento con insulina en comparación con el tratamiento convencional. 66

El uso de ISCI en la edad pediátrica se ve limitado especialmente en niños con < 10 años debido a la falta de seguridad que comporta llevar la bomba de insulina sin la necesaria supervisión de los padres, por ejemplo cuando los niños están en el colegio.

En un estudio reciente, se utilizó la ISCI con lispro durante la noche junto con insulina NPH antes del desayuno y bolus de insulina lispro antes de las comidas en un cohorte de niños de 7-10 años. El uso de la bomba de insulina durante la noche mejoró

significativamente el control metabólico con una reducción de la glucemia media, de la

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glucemia antes del desayuno y de la glucemia a las 3 AM respecto a un tratamiento con 3 inyecciones de insulina. 61,67

Para asegurar el beneficio del tratamiento con ISCI en los adolescentes y niños

diabéticos es necesario mejorar la educación diabetológica de estos pacientes y de sus familias. La futura aparición de los glucosensores debe facilitar en un futuro la

progresión de la terapia con bomba de insulina a un auténtico páncreas artificial.

Resultados del uso de ISCI en embarazo.

La terapia con ISCI es efectiva tanto si se utiliza antes de la gestación como durante la misma. 68-71 En general se recomienda iniciar el tratamiento con bombas de insulina en el período pregestacional.

Durante el embarazo es necesario hacer ajustes tanto de la basal como de los bolus de insulina para adaptarse al incremento de las necesidades insulínicas propias de la gestación. Los objetivos de control glucémico son mas ajustados que en otras circunstancias. Se recomiendan glucemias de 70-110 mg/dl antes de las comidas e inferiores a 120 mg/dl 2 horas después de las comidas.

El tipo de tratamiento intensificado con insulina (bomba de insulina vs MDI) no parece tener influencia sobre el control metabólico durante la gestación. 71 No existen datos suficientes para afirmar que el tratamiento con ISCI de las gestantes diabéticas tipo 1 ofrece ventajas respecto a las MDI. Coustan el al no reportaron diferencias especto a edad gestacional en el parto, tipo de parto, peso del recién nacido, malformaciones congénitas o hipoglucemia neonatal. 71

Durante el embarazo debe evitarse especialmente la cetoacidosis. Esta complicación lleva asociada una elevada mortalidad fetal. Por eso algunos grupos aconsejan la administración durante la noche de una pequeña dosis de insulina NPH (0,2 U./kg) antes de acostarse para prevenir una posible interrupción del catéter durante la noche.

9

(19)

Conforme avanza la gestación puede resultar molesto para las pacientes gestantes portadoras de bomba seguir utilizando el abdomen para la inserción del catéter. Se recomienda en estos casos utilizar la nalga o el muslo.

Resultados del uso de ISCI en diabetes tipo 2.

Las bombas de insulina han sido utilizadas preferentemente en la diabetes tipo 1, donde el páncreas no produce o produce sólo cantidades insuficientes de insulina. Los pacientes con diabetes tipo 1 necesitan la administración de insulina exógena para poder sobrevivir. Por el contrario, en la diabetes tipo 2 los pacientes producen insulina, incluso en cantidades supranormales pero insuficientes para superar la resistencia a la insulina que caracteriza a esta enfermedad. 72

Hasta la fecha han sido pocos los estudios realizados en la diabetes tipo 2 con bombas de insulina. 73 La terapia con ISCI, además de ofrecer mayor flexibilidad en los

pacientes con diabetes tipo 2 que requieren insulina, puede teóricamente ofrecer algunas ventajas:

 Mejora del control metabólico con dosis menores de insulina regular con un aumento de la sensibilidad periférica a la insulina.

 Mayor flexibilidad en las comidas y menos riesgo de hipoglucemias en caso de suprimir alguna de ellas.

 Falta de necesidad de tomar suplementos entre comidas.

 Reducción de los niveles elevados de lípidos plasmáticos, especialmente los triglicéridos.

 Satisfacción de los pacientes con la mejora del control metabólico. 74

El tratamiento con bomba de insulina, al igual que otras modalidades de tratamiento insulínico, puede mejorar el control metabólico de los pacientes con diabetes tipo 2 tras el fracaso secundario a los hipoglucemiantes orales. En un estudio aleatorizado de 4 meses de duración, la terapia con ISCI fue superior al tratamiento convencional con insulina con respecto a la mejora del control glucémico y a la reducción de los

triglicéridos plasmáticos en un grupo de 20 diabéticos tipo 2 en fracaso secundario con sulfonilureas. 74 No se detectaron diferencias respecto a la ganancia de peso ni a la prevalencia de hipoglucemia en ambos grupos. 74

(20)

Estos datos sugieren que el tratamiento con bomba de insulina puede resultar una opción terapéutica válida tras el fracaso de los hipoglucemiantes orales en pacientes especialmente motivados. Además, alguno de los riesgos inherentes al tratamiento con ISCI en diabetes tipo 1 como la mayor predisposición a sufrir cetoacidosis por

interrupción brusca en la administración de insulina se encuentra minimizado en la diabetes tipo 2.

El estudio Kumamoto demostró que la intensificación del control metabólico en

pacientes con diabetes tipo 2 permite reducir de forma significativa la progresión de las complicaciones microangiopáticas en la diabetes tipo 2. 75 En otro trabajo la

intensificación del control metabólico con ISCI en pacientes diabéticos tipo 2 con microalbuminuria fue beneficiosa y redujo la progresión de la nefropatía, retinopatía y neuropatía autonómica. 76,77

Se han comunicado algunas ventajas del uso de análogos de insulina con bombas de insulina en pacientes con diabetes tipo 2. El análogo de insulina lispro ha demostrado en casos aislados que puede mejorar la resistencia a la insulina en pacientes obesos con diabetes tipo 2. 60

Uso del análogo de insulina lispro en ISCI.

El análogo de insulina lispro presenta algunas ventajas farmacocinéticas respecto a la insulina humana cuando se administra de forma subcutánea. 78 La insulina lispro se absorbe más rápidamente y tiene una duración de acción más corta que la insulina humana regular. 79-81 Cuando se inyecta antes de las comidas dentro de un tratamiento con múltiples dosis de insulina, la insulina lispro reduce las excursiones postprandiales de glucemia y la frecuencia de hipoglucemias. 80 Sin embargo, la mayoría de los

estudios iniciales con lispro no demostraron una reducción de la HbA1c a pesar de la reducción consistente de la glucemia postprandial. 82

En 1998, Zinman et al 83 publicaron los datos de un estudio con insulina lispro doble- ciego y cruzado con terapia con ISCI en un colectivo de diabéticos tipo 1 en tratamiento previo con bombas de insulina. La ISCI con insulina lispro redujo de forma significativa la HbA1c frente a la insulina humana regular (7,6 vs. 8,0%) sin incrementar el riesgo de

(21)

hipoglucemias. Los autores sugieren que el análogo de insulina lispro debe considerarse la insulina ideal para el tratamiento con bombas de insulina. 83

Estos datos han sido confirmados en otros estudios más recientes. En un estudio no randomizado de 3 meses de duración se evaluó la eficacia de la transferencia de insulina humana regular a insulina lispro en pacientes previamente tratados con

bombas de insulina. 84 El análogo lispro en terapia con ISCI mejoró la HbA1c (de 7,51 a 7,26%) y disminuyó en número de episodios de hipoglucemia severa sin aumentar la frecuencia de cetoacidosis. 84

En el estudio multicéntrico francés el análogo lispro además de mejorar el control metabólico respecto a la insulina humana regular redujo de forma significativa las hipoglucemias severas (glucemia < 36 mg/dl), aunque en este estudio se excluyeron los pacientes que sufrían hipoglucemias inadvertidas. 85 Además, el tratamiento con lispro mejoró el perfil glucémico al disminuir la variabilidad de las glucemias.

Los resultados del estudio multicéntrico alemán demostraron que la insulina lispro es capaz de mejorar el control metabólico incluso en pacientes previamente bien

controlados (HbA1c de 7,2 a 6,9%) y que la insulina lispro es una insulina de uso seguro en tratamiento con bomba de insulina. 86

Algunos autores han comunicado que una interrupción de 5 horas en la administración de insulina por la bomba produce una deterioro metabólico más rápido cuando se utiliza insulina lispro que con la insulina humana regular. 87 Sin embargo, la interrupción de la infusión basal de insulina lispro durante la noche no resultó en una

descompensación metabólica más precoz que con insulina regular. 88,89

En cualquier caso, aunque la hiperglucemia pueda aparecer más rápidamente también desaparece antes con el análogo de insulina lispro, dado que por su rapidez de acción resulta ventajosa en el tratamiento de episodios de hiperglucemia y cetosis respecto a la insulina humana regular. 88,90

(22)

Otras ventajas asociadas al uso de lispro en terapia con bomba de insulina han sido comentadas anteriormente. Se han descrito también beneficios de este análogo de insulina en casos de absorción retardada de insulina regular. 91

Aunque se ha sugerido que el análogo de insulina lispro puede ser la insulina ideal en terapia con bomba de insulina, 83,92 se ha publicado algún caso aislado en que el empleo de esta insulina en sujetos con falta de reconocimiento de las hipoglucemias resultó en un incremento de la frecuencia de las hipoglucemias y en un deterioro del control metabólico. 93

Situación actual del uso de bombas de insulina en España.

La terapia con ISCI se halla perfectamente establecida en países de nuestro entorno.

Hace 4-5 años se estimaba que el número de usuarios de bomba en Alemania era de 11000 pacientes, en Francia de unos 2000 pacientes, en Holanda de unos 1700 pacientes y en Suecia de unos 1400 pacientes. Como se comentó al inicio en Estados Unidos el número de usuarios de bomba se ha multiplicado desde la publicación de los resultados del DCCT pasando de 6600 en 1992 hasta 51000 en 1999.

En España son cada vez más los pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento con bombas de insulina. Los grupos más activos en la terapia con ISCI han sido el grupo liderado por el Dr. JA. Vázquez en el Hospital de Cruces de Baracaldo y el grupo del Dr. R. Gomis en el Hospital Clínica de Barcelona. 94-96

En los últimos 2-3 años ha habido un resurgimiento en el interés por este tipo de terapéutica. Los motivos son similares a los expuestos en la introducción de la monografía. Como resultado de ello se han comunicado diversas experiencias muy interesantes con bombas de insulina en el último Congreso de la Sociedad Española de Diabetes celebrado en Bilbao en Mayo del 2000. 97-100

En mi opinión el factor limitante para un aumento en el número de usuarios de bombas de insulina es la financiación de la bomba y del material fungible. La situación es diversa según CCAA. En el País Vasco, el Servicio Vasco de Salud se hace cargo de los costes de la bomba de insulina y del material fungible (catéteres, jeringas, etc.) y

(23)

este factor ha contribuido a que exista alrededor de un centenar de diabéticos tipo 1 en tratamiento con ISCI.

En Cataluña, el Servicio Catalán de Salud cubre los costes generados por el material fungible (hasta 25000 pts./mes) aunque no asume la compra de la bomba de insulina que debe ser sufragada por el propio paciente. Se estima que en la actualidad el número de pacientes en tratamiento con bomba de insulina en Cataluña es de 75-80 casos. En la actualidad, iniciativas similares están siendo evaluadas en otras CCAA como Andalucía o la Comunidad Valenciana.

Coste económico del tratamiento con ISCI.

El coste económico de la terapia con ISCI es superior al tratamiento convencional con insulina y a las MDI (figura 3). Estimaciones del DCCT informan de que el coste del tratamiento con bomba es un 44% superior que el tratamiento con MDI debido al coste de las bombas y del material fungible asociado a éstas.

Figura 3. Coste anual según el tipo de tratamiento en el DCCT.

Existe sólo 2 fabricantes de bombas de insulina en el mundo: Disetronic® (Suiza) y Minimed® (Estados Unidos). Actualmente el precio en el mercado de una bomba oscila entre 350000-700000 pts. Una comparación entre los modelos más avanzados de ambos fabricantes se presenta en la tabla adjunta.

5784

4014

1666

0 2000 4000 6000 8000

ISCI MDI TC

Coste anual/paciente ($)

(24)

Tabla 4. Análisis comparativo de 2 modelos avanzados de bombas de insulina.

Características Disetronic® H-Tron Plus V100 Minimed® 507 C Tamaño (mm) 85,3 x 54,8 x 19 86,3 x 48,2 x 20,2

Peso (gr) 99 100

Baterías 2 de 3 V, especiales 3 de 1,5 V Duración baterías

(m)

2 2

Capacidad insulina 315 U (U-100) 300 (U-100)

Nº de basales 24 48

Bolus Incrementos de 0,5 U Incrementos de 0,1 U

Opciones bolus No Normal, cuadrado, dual

Programación Difícil Sencilla por menús

Conexión PC No

Garantía motor 2 años De por vida

Además del desembolso inicial hay que considerar el consumo del material fungible:

catéteres (1 cada 3-4 días), baterías (cada 2 meses), apósitos, antisépticos, etc., que suponen un coste entre 25000-30000 pts.

En mi opinión, la terapia con ISCI representa una alternativa válida a utilizar en pacientes diabéticos adecuadamente seleccionados. No representa una opción

terapéutica para todos los diabéticos en tratamiento con insulina. La indicación de esta forma de tratamiento la debe de realizar el diabetólogo. El coste derivado de este tratamiento debe de ser incluido en las prestaciones de la Seguridad Social, al igual que ocurre en los países de nuestro entorno.

Futuro- Hacia el páncreas artificial.

En los próximos años el imparable desarrollo tecnológico va a cambiar y mejorar el tratamiento de la diabetes. 101 La aparición de nuevos sistemas de monitorización automatizada de la glucosa a partir del tejido subcutáneo, glucosensores, debe facilitar el futuro desarrollo del páncreas artificial. 102-104 La posibilidad de ajustar las dosis de insulina con una bomba de insulina (externa tipo ISCI o implantable) mediante el registro continuo de la glucosa permitirá (sistema de asa cerrada o closed loop) permitirá conseguir el objetivo de la normoglucemia.

(25)

La reciente aparición de un método no invasivo para la determinación de la glucemia mediante iontoforesis (Glucowatch®) ha vuelto a poner de actualidad los sistemas de registro continuo de glucosa. 105 Este sistema se halla pendiente de su aprobación por la Federal Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. Otro sistema mínimamente invasivo se halla ya disponible para su uso en aquel país, y ya han aparecido

publicaciones sobre su aplicabilidad para el uso ambulatoria por los pacientes en la práctica clínica diaria. 106 La futura aparición del páncreas artificial está más cerca.

(26)

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