Química Inorgánica Medicinal. Estudia: Elemento esencial

Texto completo

(1)

Química Inorgánica Medicinal

Curso de Química Bioinorgánica

Estudia:

Compuestos para suplementación de elementos esenciales

Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)

Compuestos metálicos para diagnosisCompuestos con actividades

farmacológicas definidas

Compuestos para artículos de tocador

Elemento esencial

Definición: elemento cuya ausencia

o defecto produce disturbios los

cuales se revierten una vez

incorporados

Deficiencia primaria: Fe

Deficiencia secundaria: Cu y Zn, Mo

(2)

Elementos esenciales 1

Retardo de crecimiento, probl. Reproducción Ni

Anemias, anorexia, retardo del crecimiento

Co

Anemias Fe

Defecto en estructura ósea, probl. Reproducción

Mn

Tolerancia a la glucosa, opacidad de córnea, aumento de lípidos en suero Cr

Retardo en crecimiento, probl. reproducción V Efecto de su deficiencia Elemento

Elementos esenciales 2

Probl. cardíacos Mg Retardos de crecimiento, queratinización deficiente Mo

Anorexia, hipogonadismo, probl. De crecimiento, dermatitis, hiperqueratosis, depresión de

respuesta inmune Zn

Anemias, ataxia, probl.óseos, enfermedad de Menkes Cu

Efecto de su deficiencia Elemento

Suplementación: factores a tener

en cuenta

Edad

Velocidad de crecimiento del tejidoEstado general (situaciones de estrés)Actividad de la persona

Otros alimentos consumidos en la dieta Es difícil establecer tablas de ingesta diaria recomendada

(3)

Problemas con la suplementación

Alimentos de los 5 continentes (humanos

ingieren 8 Kg de suelo en el tiempo de vida)

Concentración del elemento vs

biodisponibilidad

Aditivos alimentarios:

• Pueden modificar la biodisponibilidad de los

elementos traza

• Cómo es posible monitorear la

concentración de estos elementos traza para que no ocurran efectos adversos?

Ejemplos de compuestos para la

suplementación de elementos esenciales

Mg : sales simples, complejos con AA, Mg(L- Hasp)Cl. 3(H2O)

Fe :

• Fe0(5 µm)

Fe + 5CO = Fe(CO)5(g) = Fe + 5CO

• Fe(II) sulfato (con lactosa o fructosa),

gluconato, carbonato, lactato

• Fe(III)(acetohidroxamico)3Cu : [Cu(EDTA)], [Cu(His)2]

Estudio de la deficiencia de Cu

en la cuenca lechera II

En la Cuenca Lechera II se ha constatado una entidad nosológica en vacunos y ovinos llamada “síndrome de crecimiento”

(4)

Síndrome de crecimiento

Principales manifestaciones:

anemia muy marcada

despigmentación del pelaje

alteraciones óseas

diarreas persistentes

pobre ganancia de peso

inseminación artificial no exitosa

merma en la producción láctea

poca resistencia a enfermedades infecciosas

Estudio experimental

Evaluación de los diferentes establecimientos con “síndrome de crecimiento”

Unidad de muestreo: vacunos hembra raza Holando

Cupremias en suero vacuno, por AA

Estudio de la efectividad de los complejos Cu-Gly, Cu-Val, Cu-Phe, Cu-Ile y edetato de Ca y Cu, como nutrientes

Preparación de inyectables de Cu-aminoácidos en propilenglicol, dosis 100 mg Cu/ 5 mL

Análisis de Cu, Mo, P y S en pasturas naturales

Niveles de cupremia inicial

(µg/mL)

Cupremia % N°vacas Establecimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 Marginala 30 46 1 2 6 0 5 18 11 3 Adecuadob 70 109 22 6 4 18 35 2 9 13 Promedio - - 0.79 0.81 0.56 0.87 0.78 0.53 0.57 0.81 SD - - 0.10 0.21 0.11 0.16 0.16 0.07 0.11 0.42 amarginal: 0.30 < cupremia < 0.60 µg/mL badecuado: cupremia > 0.60µg/mL

(5)

Cupremias vs días post-inyección

0,40 0,50 0,60 0,70 0,80 0,90 0 50 100 150 tiempo (días) cu pr emi a p ro m ed io (u g/ mL ) Cu(Val)2 Cu(Gly)2.H2O Cu(Phe)2 control

Análisis de pasturas

90% de las muestras presentaron

baja concentración de Cu

Baja concentración de Mo en todas

las muestras

Variación estacional (aumento de

Cu en verano)

Estudia:

Compuestos para suplementación de elementos esenciales

Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)

Compuestos metálicos para diagnosisCompuestos con actividades

farmacológicas definidas

(6)

Elementos esenciales en exceso

Desórdenes síquicos Mg Silicosis Si Enf. Wilson Cu Desórdenes coronarios Co,Ni Siderosis, hematocromatosis Fe Efecto de su exceso Elemento

Quelatoterapias:Antagonistas

de metales pesados

Cu, Pb Penicilamina

Mal de Wilson, AR, Intoxicaciones

Ca Edetato disódico

Hipercalcemia (metástasis de hueso, arritmias causadas por glicósidos)

As, Hg, Au, Pb, Sb, Bi, Cu, Ni, W, Zn 2,3-dimercaptopropanol (BAL) Intoxicaciones Fe Mesilato de deferoxamina Intoxicaciones de Fe Metales Compuesto Uso

Quelatoterapia 2

EDTA

BAL (blando) PENICILAMINA (intermedio)

(7)

Distribución de los iones metálicos

Mn+ Inerte Mn+ Mn+en complejos de bajo PM Mn+(ac) Lábil

Especies químicas en humanos

Alb. Compl.bajoPM [Zn(H2O)6]2+ Zn α2Macroglobulina (Metalotioneina) Alb. Compl.bajoPM [Cu(H2O)6]2+ Cu Ceruloplasmina (Metalotioneina) Transf. Compl.bajoPM [Fe(H2O)6]3+ Fe Hemoglobina,Mioglobina (Ferritina) Lábiles y termodinámicamente reversible Especie inerte o termodinámicamente no reversible

Indice de Movilización en plasma

(PMI)

PMI=[especieM]en presencia del quelante/[especieM] antes del tratamiento

Log[conc. de quelante]

Log

(8)

Tipos de compuestos

Compuestos para suplementación de

elementos esenciales

Compuestos para la remoción de

metales (quelatoterapia)

Compuestos radiactivos para diagnosis

y terapia

Compuestos con actividades

farmacológicas definidas

Compuestos para artículos de tocador

Requerimientos de los agentes

radiactivos para uso humano

Pueden ser: pequeñas moléculas orgánicas, macromoléculas (proteína, péptido), molécula inorgánica o alguna combinación de estas

■ No ser pirógeno o contaminante bacteriano ■ Emisión γdel radionucleido debe ser entre

80- 300 keV por las limitantes de los equipamientos de escaneo

■ Vida media (algunas horas- pocos días) ■ Inertes cinéticamente

■ Consideraciones comerciales: de fácil

disponibilidad, fácil de preparar el radionucleido y el radiofármaco

Compuestos metálicos para

diagnosis y terapia

Elementos radiactivos:

57

Co,

67

Ga,

123

I,

201

Tl,

99m

Tc

Detección de tumores, absorbidos

selectivamente por células tumorales

Alivio de dolor (M-EDTMP)

Detección de infartos de miocardio o

(9)

Tipos de compuestos

Compuestos para suplementación de

elementos esenciales

Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)

Compuestos metálicos para diagnosisCompuestos con actividades

farmacológicas definidas

Compuestos para artículos de tocador

Compuestos comercializados con

actividades farmacológicas definidas

Antiartrítico [Cu(NH(C2H5)2)4(C9H6 NO6S2)2] Cuproxoline Antiinfeccioso Ag- albúmina Proteinato de Ag Astringente y antiácido Bi5O(OH)9(NO3)4 Subnitrato de Bi Antineoplásico Cis- [Pt(NH3)2Cl2] Cisplatin Hematínico [Fe(H2O)3(C11H18NO8] Ferrocolinato Antirreumático AuSC(COONa)HCH2COONa Miocrisina Actividad Fórmula Nbre comercial

(10)

Compuestos con actividades

farmacológicas definidas en etapa de

investigación

Antibacteriano Cardioprotector Antineoplasico Antineoplasico Antibacteriano, antiulceroso Hipoglicemiante Actividad complejo Activo [Cu(sulfacetamida)2(NO3)2] Inactivo [Mn(1,4,7,10,13-pentaazilciclopentadecano)]Cl2 Inactivos Trans-[Ru(im)2Cl4]imH Inactivos [Pt(NH3) (NH2C6H11)Cl2] -[Bi(nta)(H2O)2] Inactivos Bis(maltolato)oxovanadio Actividad L Compuesto

Estrategias en la búsqueda de

moléculas farmacológicamente

activas

■ Observación exp. de la actividad (accidental o

programada) y estudios estructura- actividad (cisplatin)

■ Conocimiento bioquímico del proceso

involucrado en una patología (ribonucleótido reductasa)

■ Diseño de nuevos L orgánicos que formen

con ciertos metales internos complejos con altas constantes de estabilidad (disulfiran)

Tipos de compuestos

Compuestos para suplementación de

elementos esenciales

Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)

Compuestos metálicos para diagnosisCompuestos con actividades

farmacológicas definidas

(11)

Actividad de un antitranspirante a

base de Al

Pastas dentríficas

Dientes: Hidroxiapatita cálcica

Ca

10

(PO

4

)

6

(OH)

2

Características:

• Redes abiertas con alta superficie

específica

• Composición no estequiométrica

• Desorden cristalino interno

• Cristales pequeños

• Ca/P

1.667

Composición

Compuestos con Zn (abrasivos y

antibacterianos)Compuestos fluorados • NaF • MFP O HO- P - OH F OH-+ PO3HF-= PO43-+ H++ F

-• Aplicaciones tópicas con SnF2 generando Sn3PO4F3

(12)

Estudio de compuestos de

Cu con actividad

farmacológica

Propiedades generales del Cu

Estados de oxidación: +1, +2, (+3)

La adición de ligandos a [Cu(H2O)6]2+ produce la sustitución sucesiva de las moléculas de agua

Comportamiento cinético de Cu2+: lábilEo’ Cu(II)/Cu(I): altos con respecto a otros

metales de transición

Clasificación según Pearson: Cu2+ intermedio, Cu+ blando

Cu en el hombre

Contenido en el organismo

• Complejos quelatos

• Conc. libre en plasma: 10-18M

• Es ingerido en la dieta diaria • Adulto normal: 1.4- 2.1 mg/ Kg • Niños: aprox. 6 mg/Kg

• Organos: higado, cerebro, corazon, vesicula biliar, bilis, riñon

(13)

Necesidades óptimas de Cu

1.5- 3 Adolescentes y adultos (fem.) 1.5- 2.5 Adolescentes y adultos (masc.) 1- 2 7- 10 años 1- 1.5 4- 6 años 0.4- 1 3 años Ingesta recomendada (mg/dia) Edad

Esquema del metabolismo del

Cu

CuL2(en alimentos)

CuL2+CuL’2+CuL’’2...

Ingestión y digestión

Cu(AA)2+ metalotioneina

Absorción

Circulación sistémica Higado Excreción metalotioneina ceruloplasmina Suero o plasma Tejidos Ceruloplasmina, Cu-AA, Cu-albumina bilis ATP ADP

Toxicidad del Cu

■ Intoxicaciones agudas: > 15 mg

■ Intoxicaciones crónicas:degeneración hepática o

renal

■ Exceso de Cu inhibe la síntesis de ATP por acción

sobre los grupos tioles de la ATPasa

Elemento Especiación Estado de oxidación Bioquímica

(14)

Enzimas Cu-dependientes

Prot. o Enzima Función

Lisil oxidasa Cross-linking del colágeno

SOD Dismutacion del O2

-Dopamina β-hidroxilasa Síntesis de norepinefrina

Amino oxidasa Remoción de hormonas

(adrenalina)

Ceruloplasmina Oxidación de Fe(II) a

Fe(III)

Bioquímica del cobre 1

Eritropoiesis: ceruloplasmina produce la

oxidación del Fe(II) a Fe(III)Oxidación extracelular de aminas

biógenas: por ceruloplasminaReticulación de la elastina y el

colágeno: la lisil oxidasa interviene en el proceso de reticualción

Biosíntesis de la mielina

Mantenimiento de la función gustativa normal

Bioquímica del cobre 2

Pigmentación: L- Tyr L- dopaMetabolismo lipídico:

hipercolesterolemia en ratas carenciadas en Cu, descenso de HDLMetabolismo glucídico: descenso de tolerancia a la glucosa, descenso en lipogénesis y oxidación de glucosa en carencia de Cu

Protección contra los radicales libres: SOD y otras eliminan radicales libres.

(15)

Reticulación de la elastina y

el colágeno

Farmacología del cobre

Variedad de procesos bioquímicos

donde interviene el cobre

Ciertas patologías se asocian a una

elevación de cobre en sangre: procesos

infecciosos, inflamatorios, fiebre,

epilepsia, cánceres, trastornos

hormonales, artritis reumatoidea, etc.

Se han sintetizado complejos de cobre

con actividad farmacológica

Variación de las cupremias

con ciertas patologías

El aumento de Cu en sangre es el que

produce la enfermedad o es una

respuesta del organismo frente a la

misma?

Hipótesis de Sorenson: Aumento de Cu

en sangre es la consecuencia y no la

causa

(16)

Actividades farmacológicas

de compuestos de Cu

■ Antiinflamatoria ■ Antiulcerosa ■ Anticonvulsivante ■ Anticancerígena y anticarcinogénica ■ Antibacteriana ■ Antidiabética ■ Radioprotectora ■ Síndrome de Menkes

Actividad antiinflamatoria y

antiulcerosa

salicilatos, acetilsalicilatos,

Cu-aminoácidos, Cu-penicilamina mayor

actividad antiinflamatoria que el L y

actividad antiulcerosa

Mecanismos:

- inducción de la lisil oxidasa

- modulación de la síntesis de

mediadores de la inflamación

- activación de la SOD

(17)

Actividad anticonvulsivante

Complejos de Cu con ácido salicílico,

aminoácidos, bases de Schiff, presentan

actividad anticonvulsivante pero L no.

Complejos de Cu con barbituratos,

benzodiacepinas, etc.igual actividad que

L

La dopamina-

β

-hidroxilasa (enzima

Cu-dependiente) interviene en la síntesis

de la norepinefrina

Actividad anticancerígena y

anticarcinogénica

15% de drogas anticancerígenas

necesitan iones metálicos para actuar

Cu-SOD

O

2

O

2-

E

o

’= - 0.45V

O

2-

O

22-

E

o

’=+ 0.98V

-0.45 V < E

0’ Cu(II)/Cu(I)

< 0.98 V

Actividad anticancerígena y

anticarcinogénica

Cu-salicilatos:

Cu(3,5diisopropilsalicilato)

2

Cu(Gly-Gly-His), Cu(Gly-His-Lys), Cu-AA

Cu-bistiosemicarbazonas(N

2

S

2

), 1-10

(18)

Cu(II)-tiosemicarbazona

monotiosemicarbazona Bis-tiosemicarbazonas

Otras actividades

■ Antidiabéticas

■ Radioprotectoras: el 33- 58% de los ratones

pretratados con Cu(3,5- dips)2 antes de 3 a 24

h antes de irradiación de 1000 rad, sobrevivieron. El 100% de los no tratados murieron 18 días después.

■ Mal de Wilson: BAL, EDTA, D- penicilamina,

dicloruro de trietilentetramina

■ Síndrome de Menkes:Cu(His)2, Cu- ác.

Figure

Actualización...

Referencias

Actualización...

Related subjects :