Uso de óxido nítrico inhalado en la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

www.elsevier.es/rprh

P

ERINATOLOGÍA

Y

R

EPRODUCCIÓN

H

UMANA

REVISIÓN

Uso

de

óxido

nítrico

inhalado

en

la

hipertensión

pulmonar

persistente

del

recién

nacido

S.

Carrera

Mui˜

nos

_,

_C.

_Cano

_Villalpando

_,

_L.

_Fernández

_Carrocera

_,

G.

Cordero

González

_,

_E.

_Corral

_Kassian

_,

_I.

_Barrera

_Martínez

_y

_E.

_Yllescas

_Medrano

a_{UnidaddeCuidadosIntensivosNeonatales,InstitutoNacionaldePerinatología,CiudaddeMéxico,México} b_{SubdireccióndeNeonatología,InstitutoNacionaldePerinatología,CiudaddeMéxico,México}

Recibidoel28deoctubrede2015;aceptadoel15dejuniode2016 DisponibleenInternetel6dejuliode2016

PALABRASCLAVE Óxidonítrico; Hipertensión pulmonar persistente; Reciénnacido; Vasodilatador pulmonar; Fallarespiratoria

Resumen Lahipertensiónpulmonarpersistentedelreciénnacidoeselresultadodeunfracaso

odeunamalaadaptacióncirculatoriaalmomentodenacimiento;yrepresentaunafalla

respi-ratoriaagudaconunaumentosostenidodelaresistenciavascularpulmonar,generandocortos

circuitosextrapulmonaresdederechaaizquierda,atravésdelconductoarteriosoyforamen

oval,conhipoxemiaseverayacidosissecundaria.Laclavedeltratamientoresideenlograruna

rápidamejoríadelaoxigenaciónydilatacióndelaarteriapulmonarpara revertirloscortos

circuitosconelusodevasodilatadorespulmonares,deloscualeselóxidonítricoeselúnico

agenteaprobadoporlaFDAparasuusoenneonatosconhipertensiónpulmonarpersistentedel

reciénnacido,ydebeserconsideradocomoeltratamientodeprimeralínea.Estarevisiónse

centraráenquéeselóxidonítricoysupapelcomotratamientodelahipertensiónpulmonar

persistentedelreciénnacido.

©2016InstitutoNacionaldePerinatolog´ıaIsidroEspinosadelosReyes.PublicadoporMasson

Doyma M´exico S.A. Este es unart´ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://

creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Nitricoxide; Persistentpulmonary hypertension; Newborn; Pulmonary vasodilation; Respiratoryfailure

Useofinhalednitricoxideinthepersistentpulmonaryhypertensionofthenewborn Abstract Persistentpulmonaryhypertensionofthenewbornistheresultofanabnormal

adap-tationtotheperinatalcirculatorytransition.Persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn

isasyndromenotedforitssustainedelevationofthepulmonaryvascularresistance,decreased

lungperfusion,andcontinuedrighttoleftshuntingofbloodthroughtheforamenovale and

ductus arteriosus.Respiratory failureintheneonateisfrequentlycomplicatedby persistent

pulmonary hypertensionofthe newborn.Nitricoxidehas beenshown tobe efficientin its

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](S.CarreraMui˜nos). http://dx.doi.org/10.1016/j.rprh.2016.06.007

0187-5337/©2016InstitutoNacionaldePerinatolog´ıaIsidroEspinosadelosReyes.PublicadoporMassonDoymaM´exicoS.A.Esteesun art´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

treatment,andinhalednitricoxideistheonlyagentapprovedbytheFDAforuseinneonates

withpersistentpulmonaryhypertensionofthenewborn,and,shouldalwaysbethefirst-line

treatment.In thisarticleareviewispresentedoftheevidencefortheuseofinhalednitric

oxideinthepersistentpulmonaryhypertensionofthenewborn.

©2016InstitutoNacionaldePerinatolog´ıaIsidroEspinosa delosReyes.PublishedbyMasson

Doyma M´exico S.A. This is an openaccess article under the CC BY-NC-ND license(http://

creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Elóxidonítrico (ON)esungas simpleque actúa como un mediadorquímicoendógenocuyo efectopredominantees lavasodilataciónpulmonar.Desde sudescubrimientohace 30a˜nos,alafechacadavezsonmáslosprocesosfisiológicos ypatológicosenlosquedesempe˜naunpapelimportante.

En1980,Furchgott yZawadzkidescubrenqueel endo-telioestimuladoporalgunassustanciascomoacetilcolinay bradiquinina,producía unasustanciaque relajabael mús-culo liso, y se denominó factor relajante derivado del endotelio1_{. Palmer,Ferrige yMoncada en 1987}

identifica-ronal factor relajantederivado del endotelio como ON2_.

LasinvestigacionessobreelONenfisiologíahumanase ini-ciaron consu participaciónenla regulaciónde lapresión sanguínea,mismasinvestigacionesquelevalieronelpremio NobeldeMedicinayFisiología1998aloscientíficosRobert Furchgott,FeridMuradyLouisIgnarro3,4_.

Dentrodelasdiversas funcionesque sele atribuyense encuentra suparticipación enel mantenimientodel tono vascular,lafuncióndeneurotransmisorestantoensistema nervioso central como periférico, y en la regulación del sistemainmune. Además, interactúacon el sistema mito-condrialpararegularlarespiracióncelularyparaaumentar la generación de oxígeno, lo que desencadena mecanis-mosdesupervivenciacelularola muerte5---8_{.Estarevisión}

secentraráenqué esel ONysupapelcomo tratamiento delahipertensión pulmonarpersistentedel reciénnacido (HPPRN).

Hipertensión

pulmonar

persistente

del

recién

nacido

LaHPPRNesunsíndrome defracasoenlaadaptación cir-culatoriaal nacer caracterizado por un incrementoen la resistenciavascular pulmonar(RVP) ypresencia decortos circuitosdederecha aizquierdaatravésdelforamenoval y/o conducto arterioso; contrario a lo que sucede en la hipertensión pulmonar del adulto, en el recién nacido la HPPRN no está definida como una presión específica de lacirculación pulmonar5---9_{. Laincidencia es1-2 casospor}

cada1,000nacidosvivos,yenreciénnacidoscontrisomía 21seincrementahasta12porcada1,000nacidosvivos10_.La

mortalidadvaríadel10-50%5,6_{.Sepresentaprincipalmente}

en recién nacidos a término y prematuros tardíos, pero también puede ser reconocido en algunos recién nacidos

prematuroscrónicos condificultad respiratoriao displasia broncopulmonar6,10_.

LacirculaciónenelfetosecaracterizaporunaaltaRVP y una baja resistencia vascular sistémica, siendo la pla-centalaencargadaderealizarelintercambiogaseoso.Son varioslosfactoresquecontribuyenamantenerlaRVP ele-vadaenelútero,entreellos,losmecánicos(compresiónde las arteriolaspulmonares porlos alvéolos distendidos por líquidoamniótico),presiónarterialdeoxígenobajay eleva-dosnivelesdemediadoresdevasoconstriccióncomosonla endotelina-1(ET-1)ytromboxano5---8_.

La ET-1 es un potente vasoconstrictor, sintetizado por las células del endotelio vascular, que actúa a través de losreceptores ETA y ETB. Los receptoresETA desempe˜nan unpapelimportanteenlavasoconstricciónylosETBenla vasodilatación.Elbloqueselectivomediadoporcalciodelos receptores ETA causa vasodilatación pulmonaren el feto; ylaestimulacióndelosreceptoresETB poraccióndelON vasodilatación5---9_.

Almomentodelnacimientoexistenunaseriedeeventos quepermitenhacerlatransiciónalavidaextrauterina.Con elpinzamientodelcordónumbilicalylasprimeras respira-cionesexisteunaumentodelatensiónarterialdeoxígeno quellevaaunarápidadisminucióndelapresiónenarteria pulmonaryaunincrementodehasta8vecesel flujo san-guíneoanivelpulmonar,generandoaumentoenlapresión delaaurículaderechaloquecondicionaelcierrefuncional delforamenoval;conformelasRVPdisminuyenpordebajo delniveldelasresistenciasvascularessistémicasexisteun flujoreversoatravésdelconductoquejuntoconelaumento delcontenidodeoxígenoarterialllevan ala vasoconstric-ciónycierrefuncionaldelconductoarteriosoenlasprimeras horasposterioralnacimiento5---7_{.Deestaformaseestablece}

laseparacióndelacirculaciónpulmonarysistémicade cir-cuitosparalelosacircuitosenserie.Enlaetapafinaldeesta transiciónpulmonardelreciénnacido,eldescensodelaRVP seacompa˜naademásderemodelaciónestructuraldellecho pulmonar,concambiosdelasarteriaspulmonaresa capila-res;elendoteliovascularliberavariosagentesvasoactivos quetienenunrolimportanteenlatransiciónalnacimiento, comoloeslaproducciónincrementadadelON5,8---10_.

LaHPPRNesunaentidadclínicadelreciénnacido carac-terizada porhipoxemia acentuadaycianosis generalizada debido a que existe una elevación sostenida de la RVP y unaresistenciavascularsistémicanormalobaja.Como con-secuencia existe unaumento enla presión enla aurícula derecha,seelevalapresióndellenadodiastólicodel ven-trículo derecho y el retorno venoso pulmonar disminuye;

estoconduceaunaderivaciónextrapulmonardederechaa izquierda,desangrenooxigenadaatravésdelapersistencia decanalesfetales-conductoarteriosopersistenteyforamen oval permeable con alteración importante en la ventila-ción/perfusiónconhipoxemiaseverayacidosissecundaria. LaRVPpersistentementeelevadaaumentalaposcarga ven-tricularderecha yla demandade oxígeno, con alteración enel aportede oxígeno a nivel de losventrículos lo que puedeprovocaruncompromisoseverodelfuncionamiento del miocardio con dilatación del corazón derecho, insufi-cienciatricuspídeayfallacardiacaderecha;deperpetuarse el da˜no,existe necrosisdelos músculospapilares e insu-ficienciaventricularizquierda. El aumentodela poscarga ventricularderechacausadesplazamientodeltabiquehacia el ventrículo izquierdo, alteración ventricular izquierda, reduccióndelvolumenminutocardiacoyafectaciónsevera delgastocardiaco5---8_.

LaHPPRNsedivideenprimaria(20%),osecundaria(80%) asociadaadiversas enfermedadespulmonaresneonatales, comoelsíndromedeaspiracióndemeconio,hernia diafrag-máticacongénitaysíndromededificultadrespiratoria5---7,10_.

Eldiagnósticodebedesospecharseentodoreciénnacido a términoo casi atérmino que presentedatosde dificul-tadrespiratoria e hipoxemia. El abordajeinicialdebe ser conradiografíadetóraxygasometríaarterial.Lapresencia de hipoxemia severa que no se correlaciona con hallaz-gosradiográficosdeenfermedaddelparénquimapulmonar obligaadescartarHPPRNprimariaocardiopatíacongénita cianógena, mientras que hallazgos radiográficos compati-blesconsíndrome dedificultadrespiratoria, aspiraciónde meconioetc.puedenorientarhaciaunaHPPRNsecundaria5_.

Lasdiferenciasenlasmedicionespreductales(enmiembro torácico derecho) y posductales (en miembros inferiores) dePaO2ysaturacióndeoxígenopuedenayudara diferen-ciarHPPRNdeunacardiopatíacongénita;unadiferenciade PaO2≥20mmHgo≥5-10%enlasaturacióndeoxígenoindica diagnósticodeHPPRN.Laspruebadehiperoxiae hiperven-tilaciónyanoserealizadebidoasusefectosadversos5,6_.

Se debe de realizar ecocardiograma doppler en todo paciente con sospechadeHPPRN paracorroborar el diag-nóstico,descartar cardiopatíacongénita cianógenaypara monitorización o seguimiento de la eficacia de las inter-venciones terapéuticas. Los hallazgos cardiográficos son: aumento de la presión del ventrículo derecho evaluado porregurgitacióntricuspídea,desviacióndelseptum inter-ventricular hacia la izquierda (imagen conocida como «D shape»)ypresenciadecortocircuitodederechaaizquierda atravésdelforamenovaly/oconductoarterioso(aunquesu ausencianoladescarta)yalteracióndelafunción ventricu-larderecha5---8,10_.

El tratamiento de la HPPRN depende de la severidad del cuadro ya que puede presentarse desde una hipoxe-mialeveconmínimosdatosdedificultadrespiratoriahasta unahipoxemiaseveraconinestabilidadcardiopulmonarque requiera de cuidados intensivos. El manejo general debe incluiradecuadoaportenutricional,normotermia,sedación y analgesia. La terapéutica ventilatoria debe de ir enca-minada amantener una adecuada oxigenación por loque sepuedenutilizarestrategiasventilatoriasconvencionales, ventilación de alta frecuencia oscilatoria o ECMO depen-diendodelgradodecompromisoyelusodevasodilatadores pulmonares5,9---11_.

Terapia

específica

con

óxido

nítrico

inhalado

para

hipertensión

pulmonar

persistente

del

recién

nacido

Concepto

ElONesunapeque˜namoléculagaseosasintetizada princi-palmenteporlascélulasendoteliales;eselfactorendógeno relajantedelendoteliomásimportantequeproduce dilata-cióndelmúsculolisovascularenrespuestaalaestimulación celularendotelial12_{.Essintetizadoapartirdelaminoácido}

L-arginina,porlaenzimaóxido-nítricosintetasa.Estímulos mecánicoscomoelflujopulsátilylatensiónderozamiento queesteprovocaenlacélulaendotelial,unidoanivelesde ioncalcioenellíquidoextracelular,constituyenlospatrones reguladoresdelasíntesisyliberacióndelONenel endote-lio.Enlascélulasendotelialesyenlasneuronas,laenzima oxido-nítricosintetasaestápresentedeformaconstitutiva ypuedeseractivadaporelincrementoenlaconcentración citoplasmáticadelcalcioenpresenciademodulina.El cal-cioactivalaenzimaoxido-nítricosintetasaquetransforma laL-argininaenL-citrulinayON;este últimosedifundeal músculolisovascularyactivaalaguanilatociclasasolubley aumentalosnivelesdeGMPcíclicoqueproduceunpotente efectovasodilatadorsobrelamusculaturalisa,favoreciendo laperfusión tisularenel lugardondeselibera12,13_.Puesto

queelONtieneunavidacortamediade4-6segesnecesario unaportecontinuoporpartedelascélulascomorespuestaa lasfuerzadeestiramientodelflujosanguíneosobrelapared arterial6,12,13_.

La importancia del ON endotelial no se limita única-menteasupapelvasodilatador.ElONprevienelaagregación yadherenciaplaquetaria, asícomo tambiénlaagregación neutrofílicaenelendotelionormal,tambiénenla permea-bilidadendotelialyenlasupresióndelaproliferacióndel músculolisoadyacente7,13_.

UnpapelimportantedelONessuaccióncomo neuromo-duladorenelsistemanerviosocentral,intervienetantoenla memoriayaprendizaje,ciclovigilia/sue˜no,comoenla pre-vencióndeenfermedadescomoAlkzheimeryParkinson13_.

Indicacionesterapéuticas

LaadministraciónsistémicadelONnoesposibledebidoasu rápidainactivaciónporlahemoglobina.ElONes1,000-3,000 vecesmásafínconlahemoglobinaqueelO2.Sinembargo, yasehalogradoelaborarunONsintético(ONi),enformade gasqueseadministraporvíainhalatoria,elONisedifunde delalvéoloalacirculaciónpulmonarproduciendo vasodila-taciónadichonivel,mejorandoasílarelación ventilación-perfusión, y al combinarse con la hemoglobina forma la metahemoglobina,queimpidelavasodilataciónsistémica, estolodiferencia delrestodelosvasodilatadores4,8,11_.Su

inicio de acción rápida es de 1-5min. Se metaboliza en 3formas:1)mediantelaformacióndedióxidodenitrógeno alreaccionarconelO2delasangre,2)conlahemoglobina paraformarlametahemoglobinemia,dondeelhierrohasido oxidadodesdeelestadoferrosoalférrico,elcualnopuede transportarO2yportanto,nocontribuyealacapacidadde lasangreparatransportarestegas,y3)alcombinarsecon

Tabla1 ResultadodelusodeONienreciénnacidosatérminoconfallarespiratoriahipóxemica

Resultados Estudios N.o_{ni˜nos RR IC95%}

MuerteoECMO 9 916 0.68 0.59---0.79

Muerte 9 916 0.91 0.60---1.37

ECMO 8 810 0.63 0.54---0.75

ModificadadeCochraneDatabaseSystRev19_.

deoxihemoglobinayformarnitrosohemoglobina.Seexcreta porvíarenalsiendosusmetabolitosnitratosynitritos14_.

ElONestá indicadoenvarias enfermedadesdeladulto comofallacardiacaderecha,enfermedadpulmonarcrónica yfibrosis pulmonarentreotras.Enelreciénnacidoa tér-minoo casiatérmino(>34 semanasdegestación),suuso fueaprobadoporlaFDAen2000parapacientesconHPPRN yaseaprimaria,osecundariaaenfermedadespulmonares (SDR delreciénnacido, SAM,hernia diafragmática congé-nita,neumonía)orelacionadaconcardiopatíascongénitas tantoenperiodopreoperatoriocomopostoperatorio4,5,9,11_.

Múltiples estudios han revelado que el uso de ONi ha disminuido la necesidad de ECMO cuando se usa en los primeros 30-60min, con mejoría de los índices de oxige-naciónyenlaincidenciadedisplasiabroncopulmonar4,12---18

(vertablas1y2).Sinembargonoseencontraroncambiosen mortalidad,ylospeoresresultadossehallaronenpacientes conherniadiafragmática4,12,16,17_.

Así también estudios realizados en prematuros indican queelusodeONipuedemejorarelestadodeoxigenación, peronolatasadesupervivencia4,12---16_{.Mercieretal.enel}

2010encuentraqueelusoprecozdebajasdosisdeONien losreciénnacidos prematuros nomejorala supervivencia sindisplasiabroncopulmonaroda˜nocerebral,porloqueno debeserusadocomoestrategiapreventiva18,19_.

Criteriosdeinicio:

• Recién nacido≥34 semanas de edad gestacional con falla respiratoria hipoxémica grave en el que exista evidencia de hipertensión pulmonar diagnosticada por PaO2 posductal<60mmHg, con diferencia de PaO2 pre-posductalsuperior15mmHgy/ogradientedesaturación O2 pre-posductalsuperioral 5%,y/oevidencia por eco-cardiografíadoppler15,18_.

• Recién nacido≥34 semanas de edad gestacional con índicedeoxigenación>25en2controlessucesivos sepa-radosalmenos30min15_{.Enlosreciénnacidoscon}

enfer-medadesdifusasdelparénquimapulmonar(HPPRN secun-daria)coníndicedeoxigenación>25serequiereusaren conjunto con VAFO19_{. La VAFO permite que la entrega}

del ONi llegue mejor al capilar pulmonar al mantener

unmejorreclutamientoalveolar.Existenestudios sobre elinicioprecoz deONicon índice deoxigenaciónentre 15-25, sin embargo, los resultados han sido contradic-torios yaque en algunos mejoraba la oxigenación pero no la mortalidad o necesidad de ECMO, por lo que se debe tener más evidencia científica para emitir una recomendación15,20---22_.

• Noexistesuficiente evidenciacientíficadesuutilidady seguridadenprematuros≤de34 semanasdegestación, enloscualessoloseconsiderandosisbajasde5ppmde ONiypresenciadehipoxemiasevera22---24_.

Dosificaciónymanejodelóxidonítricosintético

Los primeros reportes de tratamiento con ON en recién nacidos de término utilizaron dosis variadas desde 5ppm hasta 80ppm. La evidencia clínica actual muestra que la dosis inicialde 20ppm essuficientemente eficazy segura en la mayoría de los casos, mejora la oxigenación rápi-damente, y rara vez se asocia a efectos secundarios, y por elcontrario, ladosis de 80ppm aumentael riesgode metahemoglobinemia21---24_.

Existes múltiples propuestas sobre cómo realizar el manejo ydestetedelONi yes importanteestablecer una estrategiademanejo (fig. 1).Secomienza con20ppmde ONi hastalograrmejoríayposteriormenteseirá haciendo unareduccióngradual,yaquesiserealizaunretirobrusco sepuedegenerarunavasoconstricciónderebote,conuna rápidadisminuciónenlaoxigenación.Engeneral,existeuna rápidarespuestaalmanejoconONienlosprimeros60min. SeconsideramalarespuestaalONicuandoalas2hde admi-nistración del ONi la PaO2 posductal no asciende un 20% sobrelosvaloresbasales.Enestoscasossedebedeelevarla dosisaldobleduranteotras2h,peroesmuypocoprobable queseobtengaunarespuestasatisfactoria;antelafaltade respuestasedisminuyeelONienformapaulatina(20,10,5, 3,1ppmcada10minhastaretirarlo).Noexistemotivopara retrasar másde4h la retirara delONi tras unarespuesta negativa.Si laoxigenaciónnomejoraa pesardeuna ven-tilaciónadecuada yestabilidadhemodinámicacon ONi,se debeconsiderarcomoopciónterapéuticaECMO1,5,15_,.

Tabla2 OtrosresultadosdelusodeONienreciénnacidosatérminoconfallarespiratoriahipoxémica

Resultados Estudios N.o_{ni˜nos Diferenciamedia IC95%}

DisminuciónÍndiceoxigenación30-60min 6 698 ₋9.6 ₋12.5---₋6.7

AumentoPaO230-60min(mmHg) 6 698 45.5 34.7---56.3

Sí

¿Hipertensión pulmonar?

Iniciar ONi 20 ppm

Mantener dosis 20 ppm por 4 horas Descensos de FiO2 rango no > 5%

Sospecha HPPRN

Medidas generales:

Acceso vascular arterial y venoso Evitar hipotensión arterial Apoyo nutricional Oxígeno

Corregir acidosis

Valorar sedación y analgesia

Ecocardiograma

Oxígeno/Ventilación mecánica Si IO > 20 = VAFO Si IO > 25 = VAFO + ONi

No

Descartar cardiopatía congénita cianógena

4 h: Medir metahemoglobina y gasometría Mejoría PaO2

Aumentar progresivamente hasta 40 ppm

Sí 30 min: Gasometría/Saturación2O

Estable Si FiO2≤ 60% y PaO2> 60 mmHg iniciar descenso de

ONi de 5 ppm en 5 ppm cada 4 h hasta llegar a 5 ppm Sí No Mantener dosis 5 ppm entre 12-24 h

Estable IO < 10 No

No

Sí Disminuir de 1 a 2 ppm cada 1 - 2 h hasta suspender 30 min: No mejora

Considerar ECMO

Figura1 AbordajeyflujogramademanejodelaHPPRNconóxidonítricoinhalado. IO:índicedeoxigenación.

Metahemoglobinemia:debesermonitorizadaalas4hdeinicio,posteriormentecada8hlasprimeras24h,ydespuéscada24h. DescontinuarONisimetahemoglobinemiaesmayordel5%.

Duracióndeltratamiento

Estudiosmulticéntricosreportanunaduracióndelaterapia conONimenora5días(mediade2días),locualcoincidecon lamejoríaclínicaobservadaenlosreciénnacidosconHPP. SielONiesrequeridopormásde5días,esnecesario des-cartarotrascausascomounaadministraciónincorrectapor hipoinsuflaciónpulmonarquesecorrigeconunbuen reclu-tamientoalveolar mejorando o modificando la técnica de ventilaciónmecánica.Otrasposiblescausasdefallaserían neumopatíagrave(hipoplasiapulmonar,hernia diafragmá-tica),alteraciónhemodinámicagrave,oalteraciónvascular

pulmonar como en la displasia capilar alveolar, o altera-cionesdelmetabolismoenlacélulamuscularlisadelvaso pulmonar,condisminucióndelasíntesisdelGMPcíclico,en cuyocasopuedeserútilelusodeinhibidoresde fosfodies-terasa.

Efectosadversos

- Metahemoglobinemia: consiste en la unión del ON a la hemoglobina, impidiendo el transporte de oxígeno. Serecomiendamonitorizarlametahemoglobinaentodo pacientequeprecisetratamientoconONi;sedisminuirá

cuando esta seencuentre entre2.5-5% yse suspenderá cuando sea>5%.El recién nacidopretérmino tiene más riesgodetoxicidadportenermenoresnivelesde metahe-moglobinemiareductasa.

- Aumento en la producción de dióxido de nitrógeno:se produce al reaccionar el ON con altas concentraciones de oxígeno en el circuito y en la vía aérea. Con nive-lessuperioresa3ppmpuedeproducirselesiónpulmonar, edema yestrés oxidativo derivado de la producción de peroxinitrito,sinembargo,conlasdosisrecomendadassu apariciónesinfrecuente.

- Alteración de la función plaquetaria (inhibición de la agregación y adhesión)con prolongación de tiemposde coagulación, que incrementa el riesgo de hemorragia, sobretodointracraneal2_{,sinembargo,estudiosrecientes}

muestranquebajasdosis(<5ppm)noparecen incremen-tarelriesgo.

Contraindicaciones

Cardiopatíascongénitascomosíndromedeventrículo hipo-plásicoizquierdo e interrupción de arco aórtico, además, deahí laimportancia delecocardiogramaantesdel inicio deONi1_.

Conclusiones

Cada vez son más los estudios que demuestran la par-ticipación del ON en múltiples procesos biológicos en el organismo;pormásdedosdécadashamostradosu efectivi-dadcomovasodilatadorpulmonarenelmanejodelaHPPRN. Este artículoexpone una actualizaciónsobre sus caracte-rísticas fundamentales y su importancia en las funciones cardiovascularesprincipalmente.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

Bibliografía

1.Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothe-lialcellintherelaxationofsmoothmusclebyacetylcholine. Nature.1980;288:373---6.

2.MoncadaS,HiggsE.Thediscoveryofnitricoxideanditsrolein vascularbiology.BrJPharmacol.2006;147:193---201.

3.BerrazuetaJ.ElNobelparaelóxidonítrico.RevEspCardiol. 1999;52:221---6.

4.Ignarro LJ. Biological actions an properties of endothelial-derivednitricoxideformedandreleasedfromarteryandvein. CirculationRes.1989;65:1---21.

5.NairJ,LakshminrusimhaS.UpdateonPPHN:Mechanismsand treatment.SeminPerinatol.2014;38:78---91.

6.Cabral J, Belik J. Persistent pulmonary hypertension of the newborn:Recentadvancesinpathophysiologyandtreatment. JPediatr.2013;89:226---42.

7.LakshminrusimhaS,KeszlerM.Persistentpulmonary hyperten-sionofthenewborn.2015;16:e680---91.

8.StormeL,AubryE,RakzaT,HoueijehA,DebargeV,Tourneux T,etal.,FrenchCongenitalDiaphragmaticHerniaStudyGroup. Pathophysiologyofpersistent pulmonary hypertension ofthe newborn:Impactofperinatalenvironment.ArchCardiovascDis. 2013;106:169---77.

9.CastilloSalinasF,ElorzaFernándezD,GutiérrezLasoA,Moreno HernandoJ,BustosLozanoG,GresaMu˜nozM,etal.,en repre-sentacióndelGrupoRespiratorioySurfactantedelaSociedad Espa˜noladeNeonatología.Recomendacionesparalaasistencia respiratoriaenelreciénnacido.Surfactanteyóxidonítrico.An Pediatr(Barc).2015;83:354e1---6.

10.DhillonR.Themanagementofneonatalpulmonary hyperten-sion.ArchDisChildFetalNeonatalEd.2012;97:F223---8. 11.Steinhorn R. Neonatal pulmonary hypertension. Pediatr Crit

CareMed.2010;11:S79---84.

12.CentellesJ,EstebanC,ImperialS.Oxidonítrico,ungastóxico queactúacomoreguladordelapresiónsanguínea.Ámbito Far-macéutico.BioquímicaOFFARM.2004;23:96---102.

13.DíazDíazR,MejíaMedranoS,HuertadelaMoraO,HuertaAcha E.Óxidonítrico: Ladiversidaddesusefectossistémicos.Rev CientCiencMed.2009;12:35---8.

14.SánchezHernándezB.Mecanismodeaccióndelóxidonítricoen elorganismoysuaccióncomoagenteterapéutico.RevMexEnf Cardiol.2003;11:72---6.

15.FiguerasJ,CastilloF,ElorzaD,SánchezLunaM,Pérez Rodrí-guez J, Comité de Estándares de la Sociedad Espa˜nola de Neonatología.Recomendacionesparalautilización delóxido nítrico inhalado en patología neonatal. An Pediatr (Barc). 2006;64:260---6.

16.NeonatalInhaledNitricOxideStudyGroup.Inhalednítricoxide influll-termandnearlyfull-terminfantswithhypoxic respira-toryfailure.NEnglMed.1997;336:597---604.

17.ClarkRH,KueserTJ,WalkerMW,SouthgateWM,HuckabyJL, PerezJA, etal. Low-dosenitricoxidetherapy forpersistent pulmonaryhypertensionofthenewborn.ClinicalInhaledNitric OxideResearchGroup.NEnglJMed.2000;342:469---74. 18.Mercier JC, HummlerH, DurrmeyerX, Sanchez Luna M,

Car-nielli V, Field D, et al., EUNO Stdy Group. Inhaled nitric oxide for prevention of bronchopulmonary displasia in pre-maturebabis(EUNO):Arandomisedcontrolledtrial.Lancet. 2010;31:346---54.

19.Finer NN, Barrington KJ. Nitric oxide for respiratoryfailure ininfantsbornatornearterm.CochraneDatebaseSystRev. 2009:CD000399.

20.RobertJD,FinemanJR,MorinFC.Inhalednitricoxideand per-sistentpulmonaryhypertension ofthenewborn.TheInhaled NitricOxideStudyGroup.NEnglJMed.1997;336:606---10. 21.KonduriGG,Solimano A,SokolGM,SingerJ,EhrenkranzRA,

Singhal N, et al. A randomized trial of early versus stan-dard inhaled nitric oxide therapy in term and near-term newborn infantswithhypoxic respiratoryfailure. Pediatrics. 2004;113:559---64.

22.AmericanAcademyofPediatrics.Committeeonfetusand new-born.Useofinhalednitricoxide.Pediatrics.2000;106:344---5. 23.DiBlasiR, Myers T, HessD.Evidence-based clinicalpractice

guideline:inhalednitricoxideforneonateswithacutehypoxic respiratoryfailure.RespCare.2010;55:1717---45.

24.KonduriGG,KimUO.Advancesinthediagnosisandmanagement ofpersistentpulmonaryhypertensionofthenewborn.Pediatr ClinNorthAm.2009;56:579---600.