receptores de antígeno. Inmunoglobulinas fuera de las células Receptores de las células T transportados desde el interior celular

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(1)

IV. Mecanismos efectores de la

inmunidad adaptativa

• Los distintos ciclos vitales de patógenos requieren distintos mecanismos de reconocimiento y respuesta.

• Dos clases diferentes de receptores de antígeno.

Inmunoglobulinas de membrana (BCR) reconocen antígenos situados fuera de las células.

Receptores de las células T (TCR) reconocen antígenos

transportados desde el interior celular como por ejemplo antígenos virales .

• Los mecanismos efectores de respuesta especifica son los mismos de la inmunidad innata

• Pero van a ser dirigidos por los receptores específicos del antígeno ya sea en forma de moléculas secretadas (anticuerpos) o receptores celulares de células T

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Distribución y estructura de

anticuerpos

• Los anticuerpos se encuentran en los líquidos

corporales (humores) ergo inmunidad humoral =

mediada por anticuerpos.

• Anticuerpo forma de Y con dos sitios de unión

responsables de reconocimiento y un tronco

responsable de la función.

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Estructura de los anticuerpos

• Anticuerpos son la forma secretada del receptor del antígeno de las células B.

• Región constante (4 o 5 formas) y región variable.

• Dos cadenas pesadas y dos ligeras.

• Sitio de unión al antígeno esta formado por región variable de ambas moléculas.

(4)

Los anticuerpos se unen a moléculas de

patógenos extracelulares y a sus toxinas

• Unión a toxinas bacterianas las neutraliza.

• Unión a patógenos (virus) les recubre y bloquea su

acceso a las células pero a bacterias no las para.

• Recubrimiento bacterias estimula:

– 1. Activación del complemento (vía clásica) forma poros y estimula fagocitosis (C3R)

(5)

Linfocitos T atacan a células infectadas por

patógenos intracelulares y activan respuestas de

células B y macrófagos

• Los patógenos que se multiplican en el interior de las células son inaccesibles a los anticuerpos.

• Los linfocitos T les detectan en la superficie de las células infectadas gracias a sistemas de transporte de péptidos antigénicos destinados a sus receptores

Ag.

Y

T

(6)

Las células T reconocen fragmentos

peptídicos antigénicos unidos a

moléculas de histocompatibilidad

• Los efectos de los linfocitos T dependen de interacciones con células que contienen proteínas extrañas

• Las células T reconocen sus dianas detectando fragmentos peptídicos derivados de esas proteínas que han sido capturados y transportados a la superficie celular por moléculas de histocompatibilidad

• El reconocimiento estimula en los linfocitos T la liberación de distintos conjuntos de moléculas efectoras (Tc citotóxinas (perforinas) y Th citocinas)

(7)

¿Por qué se llaman moléculas de

histocompatibilidad?

• En la IIWW se intentó trasplantar piel a los

quemados y se observo que el rechazo se debía a

diferencias genéticas en loci únicos que se

denominaron de histocompatibilidad por que

controlan la compatibilidad de los injertos.

• Estos genes codifican las proteínas que transportan

los péptidos antigénicos para que sean sometidos al

escrutinio por los receptores de los linfocitos T

(8)

¿Por qué las moléculas de

histocompatibilidad provocan rechazo?

• Los linfocitos T han sido seleccionados

para tolerar las moléculas de histocompatibilidad propias.

• Sus receptores reconocen el conjunto formado por la molécula de histocompatibilidad propia y el péptido extraño.

• Si embargo, reaccionan frente a las moléculas de histocompatibilidad distintas de las células injertadas pues no han sido seleccionadas para tolerarlas.

(9)

Linfocitos CD4 y CD8 reconocen

péptidos unidos a dos clases de

moléculas de histocompatibilidad

• Las moléculas de histocompatibilidad presentan una grieta en la que queda atrapado un péptido antigénico

• Hay dos tipos de moléculas de histocompatibilidad MHC

• Las de clase I recogen péptidos procedentes de proteínas citoplásmicas y son reconocidas por linfocitos T CD8

• Las de clase II recogen péptidos residentes en vesículas y son reconocidas por linfocitos CD4

β 1,2 α 1,2

α1,2,3

(10)

Especialización funcional en linfocitos

T CD4

Linfocitos CD4 productores de IFNγ (TH1) son muy importantes para activar macrófagos contra bacterias intracelulares Microbacterium.

– Estas viven en vesículas intracelulares evitando que los lisosomas se fusionen con ellas.

– Los linfocitos Th1 estimulan los mecanismos antibacterianos del fagocito y producen citocinas que atraen a otras células.

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Linfocitos productores de otras citocinas cooperan con

células B en la producción de anticuerpos

– Linfocitos Th1 producen IFNγ estimulan producción IgG1 e IgG3

– Linfocitos TH2 producen IL-4 estimulan producción IgE

– Linfocitos TH3 producen TGFβ estimulan producción IgA

• Linfocitos reguladores negativos T

Reg

producen IL-10 suprime todo.

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Respuesta Innata Adaptativa

velocidad Rápida Lenta (la primera vez) moléculas diana invariantes patógeno específicas Repertorio limitado amplio

Distribución de receptores

No clonal clonal

Codificación de receptores

Línea germinal Se originan por reordenamiento

Reconocimiento molecular

Perfecto un receptor para un ligando

Imperfecto (distintos grados de perfección)

Memoria No Si

Células Granulocitos y macrófagos

Linfocitos T y B

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Inmunopatología

• Las enfermedades inmunes no son locales aunque

muestren focalidad en la manifestación.

• Quien causa la enfermedad esta en recirculación.

• Las células memoria antígeno-especificas y sus

productos producen la enfermedad.

• Existen mecanismos reguladores negativos que

provocan su remisión intermitente.

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Sistema inmune y enfermedades

infecciosas

• La mejor comprensión de las interacciones entre los patógenos y las células del SI puede aportar claves para manipular las respuestas inmunes y triunfar sobre la malaria, la infección por HIV y cuadros diarreicos que son causas de mortalidad muy importantes en los países menos desarrollados.

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Inmunodeficiencia

• Cuando el sistema inmune no funciona el organismo se vuelve susceptible a la infección.

• Inmunodeficiencias congénitas:

– Severas muerte en periodo neonatal o infancia SCID – Defectos menos graves infecciones de repetición

• Inmunodeficiencias adquiridas

– Secundarias a infección

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El sistema inmune participa en

autoinmunidad, alergia y rechazo de

órganos

• Respuesta inmunitaria normal dirigida contra antígenos inapropiados:

• Contra antígenos no infecciosos

– Enfermedad autoinmune antígeno propio

– Rechazo de trasplante contra antígeno de células trasplantadas – Alergia contra antígenos ambientales inocuos

• La inmunosupresión farmacológica es inespecífica y afecta colateralmente a respuestas inmunes beneficiosas • Desarrollo inmunosupresores más específicos

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Inmunoregulación antígeno especifica

• Fundamento molecular de la supresión antígeno

especifica no es bien conocido células CD4+CD25+

• Inmunoregulación antígeno especifica positiva fue

útil antes de conocer su fundamento para diseñar

vacunas frente a agentes infecciosos

• Estimulación inmunidad especifica puede ser una

nueva aproximación a la terapia del cáncer

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La vacunación ha sido la medida de salud

publica más eficaz contra enfermedades

infecciosas

• A costes muy bajos (1$ por persona) estimula al sistema inmune y protege durante toda la vida contra un patógeno

• En España la inmunización es obligatoria y gratuita

• Hay enfermedades para las que hay vacunas eficaces en países desarrollados pero que no se administran universalmente por problemas políticos y económicos

• Hay agentes infecciosos frente a los que no hay vacunas eficaces tuberculosis, lepra, sífilis, HIV, HCV y malaria

• Los procedimientos de la inmunología y la biología molecular modernas se aplican al desarrollo de nuevas vacunas

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Monocito Macrófago C. dendrítica Neutrófilo Basófilo Mastocito Eosinófilo

T

cooperador

T

citotóxico

NK

B

Células

no antígeno

específico

antígeno

específico

M

ec

a

n

is

m

o

Tipo

Receptores clonales para el antígeno FcIgGR FcIgGR C3dR Receptores para LPS y manosa FcIgER Linfocitos Leucocitos polimorfonucleares Fc Ig AR

Reconocimiento

(20)

Monocito Monocito Macrófago Macrófago C. C. dendríticadendrítica Mastocito Eosinófilo Eosinófilo T T cooperador cooperador T T citotóxico citotóxico BB NK NK Neutrófilo NeutrófiloBasófilo Células Células Anticuerpos Anticuerpos receptores receptores solubles solubles para para el el Antígeno Antígeno.. Perforinas Perforinas FasL FasL Fagocitosis Fagocitosis y y exocitosis exocitosis Exocitosis Exocitosis explosiva explosiva Exocitosis

Exocitosis polarizadapolarizada

CD40L CD40L Citoquinas Citoquinas IL IL--2,IL2,IL--4, 4, IL IL--1010 IFN IFNγγ Radicales Radicales oxidantes oxidantes Mediadores Mediadores proinflamatorios proinflamatorios Anti Anti parasit parasit arios arios Respuesta Respuesta Productos

Productos principalesprincipales

Exocitosis Exocitosis mantenida mantenida

Linfocitos

Linfocitos

Leucocitos Leucocitos Polimorfonucleares Polimorfonucleares Virus bacterias y parasitos extracelulares Virus y bacterias extracelulares parasitos Células tumorales Virus y bacterias intracelulares Dianas Dianas

Respuestas y dianas

Respuestas y dianas

IL IL--12, TNF,12, TNF, IL IL--1 IL1 IL--66 Comunicaci

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Reflexión final

la meningitis, amenaza a 300 millones de personas en la franja que va de Senegal a Etiopía

Una nueva cepa de la bacteria que causa la meningitis, la W135, que han llevado consigo los peregrinos que vuelven de La Meca

• Mata al 10 % de los afectados y deja con secuelas (sordera o retraso mental) al 20%

• Se necesitarán entre 20 millones y 50 millones de dosis de vacuna entre 2005 y 2007 para prevenir la catástrofe en los próximos años.

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Familia estructural

Familia estructural Citoquinas que incluyeCitoquinas que incluye

Citoquinas de tipo 1

Citoquinas de tipo 1

Receptores

Receptores

HeteroMultim

HeteroMultimééricosricos

IL

IL--2, IL2, IL--3, IL3, IL--4, IL4, IL--5, IL5, IL--6, IL6, IL--7, IL7, IL--9, IL9, IL- -11, IL

11, IL--12, IL12, IL--13, IL13, IL--15; y varios factores 15; y varios factores de crecimiento

de crecimiento hematopoyhematopoyééticotico..

Citoquinas de tipo 2

Citoquinas de tipo 2 Interferones IFN (Interferones IFN (α, β, γα, β, γ) e IL) e IL--10.10.

Familia del TNF

Familia del TNF

Receptores homo

Receptores homo TriméricosTriméricos

TNF y LT algunos miembros de esta

TNF y LT algunos miembros de esta

familia son mol

familia son molééculas de membranaculas de membrana Miembros de la Miembros de la superfamil superfamilííaa de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas IL IL--1 y 1 y QuimioquinasQuimioquinas..

Campeones del proyecto genoma

Campeones del proyecto genoma

Familias estructurales de citoquinas

Familias estructurales de citoquinas

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El negocio de las vacunas

El remedio se conoce pero sólo se vende en los países ricos de Europa, América del Norte y del Golfo Pérsico. • El suministro se lo reparten dos multinacionales, Aventis

Pasteur (Europa) y GlaxoSmithKline (GSK) (USA). • ¿Precios de cada dosis ?

• El precio es de 4 euros en Europa, donde la vende GSK, y llega a los 50 en EE UU, el mercado de Aventis.

• Estos precios son inasequibles para los países africanos

• El coste de producción está entre 40 y 80 céntimos de euro

MSF ha tenido que negociar la compra de millones de dosis

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La ética de las vacunas

• Las vacunas son tan eficaces que hacen

desaparecer el problema y crean otros.

• Al desaparecer el riesgo se altera la relación

riesgo beneficio

• Al dejar de vacunar el riesgo reaparece

• Libertad individual vs bien colectivo.

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Los enemigos de las vacunas

• Las asociaciones de paranoides

• Los periodistas irresponsables

• Los abogados buscapleitos

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Bibliografía

• Janeway Inmunobiología

Figure

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Referencias

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