El paradigma del tejido adiposo parduzco
Hola a todos y muy buenos días desde Múnich. Ayer, miércoles 14 y segundo día de congreso, optamos por seguir la línea de investigación que coloca el tejido adiposo pardo, marrón o beige en lo alto de la palestra.
Todos conocéis la premisa de este tipo de estudios: como los adipocitos pardos, ricos en grandes mitocondrias, proteínas desacopladoras mitocondriales y múltiples vacuolas lipídicas, consumen materia y gastan energía para generar calor, pueden ayudar en la regulación del peso corporal y el control de la homeostasis energética.
Mientras que los adipocitos marrones se generan de una forma discreta y relativamente homogénea en depósitos claramente localizados, el desarrollo de los denominados adipocitos beige se produce entre los adipocitos blancos de los grandes depósitos grasos, en respuesta a estímulos muy concretos como la exposición al frío. Entender el funcionamiento de este tipo de células representa todo un reto y una diana terapéutica prometedora en el campo de la obesidad y sus morbilidades.
Para saber más sobre los adipocitos parduzcos nos personificamos en la sala Thannhauser para escuchar la ponencia de todo un pope en la materia, el profesor de Pensilvania Patrick Seale.
Resumir toda la luz que este autor y su equipo ha arrojado sobre la biología de los adipocitos marrones en una única ponencia se me antojaba un reto titánico para este pródigo investigador. Con más de treinta publicaciones del más alto nivel, el autor resolvía su participación apostando por su baza más prometedora: los mecanismos de regulación que promueven el desarrollo de este tipo de células, concretamente, los factores nucleares EBF2 y PRDM16.
Son exhaustivos los resultados derivados de estudios conductuales in vitro e in vivo dirigidos por este joven investigador americano. El ponente resumía sus hallazgos, pulcramente presentados durante su exposición, en la diapositiva que veis en pantalla. Básicamente, existe un clúster de genes que deben ser expresados para que una célula precursora se diferencie en adipocito marrón. EBF2 se adhiere de forma temprana a los centros promotores de UCP1 y otros genes relevantes en adiposo marrón para condicionar este fenotipo concreto.
El otro factor de gran relevancia según los resultados del doctor Seale es PRDM16, que actuaría de mediador en un punto inmediatamente posterior a la acción de EBF2, conjuntamente con PPAR alfa, lambda y otros factores de transcripción.
El autor se explayaba a voluntad, con multitud de resultados originales que demuestran el rol e importancia de PRDM16 en la diferenciación del adipocito marrón. A través de ratones KO para este factor por ejemplo, identificaba la vía de los genes estimulados por interferón de tipo 1. De hecho, si EBF2 y PRDM16 condicionan un fenotipo marrón el tratamiento con interferón alfa y la subsiguiente activación de los genes de la vía del interferón hacen exactamente lo contrario, reducen la síntesis de proteínas asociadas a fenotipo marrón, la respiración mitocondrial y la correcta disposición y actividad de las mitocondrias,
De la célula saltamos al tejido, y del tejido a la patología, a través de la intervención del segundo ponente de la sala, la profesora Kirsi Virtanen.
También con una trayectoria impresionante, centrada, en este caso, en la fisiología y la capacidad disgregadora de energía del tejido adiposo marrón en humanos, la doctora Virtanen relacionaba la actividad de estos depósitos adiposos con obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.
La doctora finlandesa, un tanto dubitativa durante la presentación, basaba su disertación en los resultados que publicó en Obesity hace tres años, evaluando mediante tomografía por emisión de positrones la respuesta del adiposo marrón al frío y la insulina. Según sus hallazgos, la respuesta de este tejido a la exposición al frío es equivalente a su capacidad para internalizar glucosa y oxidar ácidos grasos, estando ambos procesos estrechamente relacionados. Menos adiposo marrón en el paciente obeso implica menos actividad en este tejido y menos captación de glucosa por parte del mismo. Y viceversa: los pacientes diabéticos tipo 2 que no son obesos también presentan un adiposo marrón poco funcional. Pasaba la doctora Virtanen sobre otros puntos clave, casi como si discutiera consigo misma las posibilidades del adiposo marrón de caras a una regulación efectiva de la homeostasis energética: la poca presencia en el hombre adulto; la deposición ectópica de grasas en diferentes tejidos, que también bloquea su funcionalidad; el declive de la actividad en relación con la edad; el poco impacto de la pérdida ponderal inducida por dieta o cirugía; los hallazgos en animales, que pese a las asociaciones descritas, muestran poca representación en humanos.
Para reflejar una estimación de la relevancia práctica del adiposo marrón en el campo de la obesidad, la ponente presentaba dos casos concretos: el de un varón de 45 años, un índice de masa corporal de 48 y una acumulación de adiposo marrón supraclavicular de 62.8 gramos, que es capaz de quemar el equivalente a 3.4 quilogramos de adiposo blanco en un año, y el de una mujer delgada, con menos de 10 gramos, que sólo llegaría al equivalente de un quilo anual. Es decir, que tenerlo está bien, pero por estos números tampoco parece que el adiposo marrón tenga que ser el santo grial del problema de la obesidad.
La sesión no podía quedar completa sin la perspectiva terapéutica. Así, mientras los dos ponentes anteriores se mostraban poco entusiastas y recelosos en cuanto a las perspectivas clínicas de su trabajo, el profesor alemán Alexander Pfeifer, seguro, convencido y convincente, se encargaría de aproximar el conocimiento generado a una eventual práctica clínica.
El ponente construía sus argumentos sobre cimientos consolidados. Empezaba por el frío, que es a ciencia cierta lo que más estimula la actividad del adiposo marrón. El frío se transmite del sistema nervioso central a los tejidos periféricos mediante moléculas como la norepinefrina y los receptores beta adrenérgicos. Se trata de
una mala opción terapéutica, debido al impacto indeseado sobre el sistema cardiovascular. Sin embargo, existen alternativas que permiten activar la misma vía de señalización evitando la norepinefrina. El investigador alemán proponía el uso de co-transmisores, en concreto, las adenosinas, moléculas simples e inocuas que juegan un papel fundamental en los procesos bioquímicos de transferencia de energía…
Los resultados originales que exponía a continuación el doctor Pfeifer demostraban el impacto dosis dependiente de tratamientos con adenosinas in vitro, y el efecto diferencial de los receptores para adenosinas A2A y A2B, que, a diferencia de los A1 y A3, son capaces de activar la vía de señalización AMP cíclico y el adipocito marrón.
Después, vino el KO para el receptor A2A, con una reducción significativa en la actividad termogénica del adiposo marrón, y tratamientos con agonistas específicos para este receptor, que son capaces de promover la trans-diferenciación blanco-marrón in vitro e in vivo, aumentar la actividad mitocondrial, y proteger contra la obesidad inducida por dieta y sus efectos deletéreos…
El investigador seguía entusiasta con su exposición, hablando de un sistema de transmisión génica y la posibilidad de inocular genes de adiposo marrón en los adipocitos blancos.
Efectivamente, demostrada la eficacia de su constructo, estos investigadores inoculaban en ratones virus modificados que transmitían el gen A2A en adipocitos blancos, donde, al parecer, por defecto se expresa muy poco. Como resultado, de nuevo un browning claro del adiposo blanco y protección frente a dieta hipercalórica y trastorno metabólico.
Nos dejaba el ponente con la promesa de otras alternativas que irán siendo evaluadas de la misma forma, manteniendo vivo el interés de un adiposo marrón activo, incluso, la posibilidad real de convertir blanco en marrón mediante terapia génica.
Siguiendo con el adiposo marrón y aún en la sala Thannhauser, seis investigadores apuntaban con sendas presentaciones otros aspectos del adiposo marrón y sus posibilidades terapéuticas. De la sesión, que llevaba por título “Browning: envejece junto a mí”, destacaría los resultados de un par de estudios originales, ambos basados en el uso de modelos animales pero con una perspectiva clínica bastante aparente.
Para la presentación oral número 92, un grupo sueco defendía la posibilidad de promover un perfil marrón en adipocitos blancos, mediante la administración de proteína morfogénica ósea 4. No es la primera vez que BMP4 muestra una cierta habilidad en este sentido, además de favorecer el desarrollo de células adiposas blancas convencionales. Como la BMP7, BMP4 puede inducir la expresión de UCP-1 y disminuir la síntesis de marcadores de referencia en adipocitos blancos, como mínimo, en el caso de las células humanas. La transmisión white-brown mediante tratamientos con BMP4 in vitro e in vivo, sin embargo, presenta numerosas controversias en diversos estudios independientes.
Mediante la inoculación sostenida de vectores con BMP4 recombinante en ratones macho de seis o doce semanas, alimentados o no con una dieta rica en grasas, estos autores validaban la protección frente al desarrollo de obesidad, en paralelo a un aumento significativo del consumo de energía, el número de mitocondrias y la expresión de marcadores de browning en adiposo subcutáneo. Para el grupo sueco, la reproducción de resultados en los ratones mayores de la segunda cohorte, de 12 semanas, donde los adipocitos subcutáneos se estiman completamente diferenciados y el reclutamiento de precursoras beige es reducido, sugiere la cotizada transmisión white-brown y respalda las posibilidades terapéuticas del BMP4 en el campo de la obesidad.
Por otro lado, y según el grupo liderado por la doctora Ángela Valverde, del Instituto “Alberto Sols” de Madrid, el efecto de agonistas bimodales para el receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 y el receptor del glucagón contrarresta el impacto deletéreo de una dieta rica en grasas mediante un aumento sostenido en el consumo de energía, propiciado nuevamente por la actividad del adiposo marrón.
El grupo de Madrid inoculó en ratones sometidos a una dieta rica en grasas, o bien un agonista específico para GLP-1R, o bien el compuesto G49, que es capaz de interaccionar también con el receptor de glucagón El análisis de indicadores de obesidad, homeostasis energética, función de la célula beta y activación del adiposo marrón se llevó a cabo a las 3 y 6 semanas de tratamiento. Los resultados demostraban ya a las 3 semanas una fuerte reducción de la obesidad inducida por una dieta inadecuada y la mejora en la sensibilidad a la insulina, gracias a un aumento sostenido en el gasto energético y la actividad pancreática.
Como en el caso de la oxintomodulina, otro agonista dual para receptores de glucagón y de GLP-1, el interesante estudio del equipo español demuestra los efectos anti-obesidad de la activación conjunta del receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón, como mínimo en roedores, y a través de la activación del adiposo marrón. Nuevamente, una perspectiva prometedora que debe ser testada en humanos, una vez demostrada la inocuidad del tratamiento al incidir sobre otros órganos, tejidos y sistemas como el nervioso.
Así pues, a través de una larga serie de ponencias dedicadas únicamente al tejido adiposo marrón en este, un congreso de diabetes, vemos la gran salud de la que goza esta línea de investigación. Grandes trabajos e interesantísimas perspectivas para desarrollar en un futuro próximo terapias efectivas contra la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2.
