Comparaciones indirectas y metaanálisis en red

Comparaciones  indirectas  y  

metaanálisis  en  red

Aurelio  Tobías  y  Ferrán  Catalá-­‐López  

3

 _{Jornada  Metodológica  de  la  Unidad  de  Bioestadís:ca  Clínica:}  

 Actualización  en  metanálisis  

Hospital  Ramón  y  Cajal  

Madrid,  30  de  mayo  de  2014  

Necesidad  de  evidencia  

•

Decisiones  de  atención  de  salud  debe  basarse  en  la  

mejor  evidencia  disponible  a  parHr  de  revisiones  

sistemáHcas  y  metanálisis  

•

Ensayos  con  placebo  son  suficiente  para  la  

aprobación  de  nuevos  tratamientos,  pero  …  de  uso  

limitado  para  decidir  cual  es  el  mejor  tratamiento  

•

Comparaciones  directas  entre  tratamientos  

alternaHvos  suele  ser  limitada  

2   hMp://metaanalisisenred.weebly.com/  

Creciente  interés  

hMp://metaanalisisenred.weebly.com/   3  

Number  of  systemaHc  reviews  with  at  least  three  

intervenHons  that  derived  at  least  one  indirect  or  mixed   esHmate  –  search  PubMed  unHl  January  2011  (Salan&  et   al.  2012)  

¿Nuevo  paradigma  en  EMB?  

Cal

id

ad

 d

e  

la  

ev

id

en

ci

a  

Revisión  sistemáHca  (RS)  y  metaanálisis  de  ECA  

Ensayo  clínico  aleatorizado  (ECA)  

Estudios  de  cohortes  

Casos  y  controles  

Estudios  transversales  

Series  de  casos  

Mayor  

Menor  

hMp://metaanalisisenred.weebly.com/   5  

•

Metaanálisis  para  evaluar  la  eficacia  de  terapias  para  

la  cesación  tabáquica  (a  los  3  meses)  

¿Varenicilina  o  bupripion?  

•

Comprar  el  efecto  de  varios  tratamientos,  a  parHr  de  

estudios  que  comparan  los  tratamientos  con  un  

mismo  comparador  común  

•

Si  sabemos  cuanto  más  grande  son  B  respecto  A,  y  C  

respecto  a  A  ¿cuanto  más  grande  es  C  respecto  B?  

Comparaciones  indirectas  

B  

C  

A  

B-­‐A  

C-­‐A  

C-­‐B  =  (C-­‐A)  –  (B-­‐A)  

Método  de  Bucher  

•

log(OR

_BvsC

)  =  log(OR

_AvsC

)  

–

 log(OR

_AvsB

)

•

¿Varenicilina  o  burpropion?  

 log(OR

_BvsC

)  =  log(3,75)  –  log(2,13)  =  0,566    

 OR

_BvsC

 =  exp(0,566)  =  1,76    

Pero  …  

•

V[log(OR

_BvsC

)]  =  V[log(OR

_AvsC

)]  +  V[log(OR

_AvsC

)]  

donde,  V[log(OR)]  =  ((log(OR

)  –  log  (OR

)/3.92)

 EE[log(OR

_BvsC

)]  =  √V[log(OR

_BvsC

)]    

 IC  95%  =  log(OR

_BvsC

)±1,96×EE[log(OR

_BvsC

)]    

7   hMp://metaanalisisenred.weebly.com/  

Método  de  Bucher  con  Excel  

•

Calculadora  para  comparaciones  indirectas  y  mixtas  (IMTC.xls)  

hMp://metaanalisisenred.weebly.com/excel.html

8   hMp://metaanalisisenred.weebly.com/  

•

Modelo  para  comparaciones  indirectas  

 y

_i  

=  

µ

₁

x

_i1

 +  

µ

₂

x

_i2  

 y

_B-­‐A

 =  

µ

₁  

y

_C-­‐A

 =  

µ

₂  

µ

₂  

–

µ

₁

 =  y

_C-­‐A

–y

_B-­‐A

 =  y

_C-­‐B  

Metaregresión  

€

y

_B

₋

_A

y

_C

₋

_A

⎛

⎝

⎜

⎞

⎠

⎟

=

1 0

0 1

⎛

⎝

⎜

⎞

⎠

⎟

µ

1

µ

₂

⎛

⎝

⎜

⎞

⎠

⎟

Comparaciones  

directas  

Comparación  

indirecta  

Parámetros  

básicos  

Parámetro  

funcional  

. use tabaco, clear

. keep if comps==1 | comps==2 . tabulate comps, generate(x) ...

. list comps tto control x1 x2, sepby(comps) noobs

+---+ | comps tto control x1 x2 | |---| | 1 Bupropion Placebo 1 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 | |---| | 2 Vereniciline Placebo 0 1 | | 2 Vereniciline Placebo 0 1 | | 2 Vereniciline Placebo 0 1 | | 2 Vereniciline Placebo 0 1 | +---+ hMp://metaanalisisenred.weebly.com/   10  

. metareg log_or x1 x2, wsse(se_log_or) mm z eform noconstant

Meta-regression Number of obs = 15 Method of moments estimate of between-study variance tau2 = .06813 % residual variation due to heterogeneity I-squared_res = 55.21% Joint test for all covariates Model chi2(2) = 104.03 Without Knapp-Hartung modification Prob > chi2 = 0.0000 --- log_or | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] ---+--- x1 | 2.125563 .23311 6.88 0.000 1.714443 2.63527 x2 | 3.749641 .6577838 7.53 0.000 2.658686 5.288255 --- . lincom x2-x1, eform --- log_or | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] ---+--- (1) | 1.764069 .3649606 2.74 0.006 1.176019 2.646165 ---

¿Cuando  son  necesarias?  

•

Cuando  no  hay  estudios  de  comparación  directa  

entre  lo  tratamientos  a  evaluar  

•

Cuando  si  hay  estudios  de  comparación  directa  entre  

lo  tratamientos  a  evaluar,  pero  son  

poco  fiables

 o  de  

baja  calidad  

•

Cuando  queremos  determinar  cual  es  el  mejor  

tratamiento  entre  las  alternaHvas  disponibles  

12   hMp://metaanalisisenred.weebly.com/  

Validez  de  las  comparaciones  indirectas  

•

Cuando  los  estudios  de  comparaciones  directas  con  

mismo  comparador  común,  A  vs.  B  y  A  vs.  C,  

presenten  caracterísHcas  similares  en  sus  diseños  y  

pacientes  entre  dichas  comparaciones  directas  

•

Condición  de  transi:vidad

13   hMp://metaanalisisenred.weebly.com/  

•

El  tratamiento  común  A  es  

transi&vo

 cuando  aparece  en  las  

comparaciones  A  

vs.

 B  y  A  

vs.

 C  

•

El  tratamiento  A  debe  ser  el  mismo,  aunque  en  ocasiones  

puede  admiHrse  cierta  flexibilidad  

•

No  se  cumplirá  cuando  el  comparador  común  difiera  entre  

estudios  

Condiciones  para  transi:vidad  (1)  

hMp://metaanalisisenred.weebly.com/   14   B C   A   B C   A A B C   A A

?  

•

En  la  evaluación  de  diferentes  tratamientos  dentales  

fluorados,  el  uso  de  diferente  comparador  común  

(placebo)  puede  hacer  que  se  no  se  cumpla  la  

condición  de  tranasiHvidad,  porque  por  ejemplo,  

placebo  en  enjuague  bucal  vs.  placebo  en  pasta  

dentrífica  pueden  no  ser  comparables  debido  a  que  

la  acción  mecánica  del  cepillado  puede  tener  un  

efecto  diferente  en  la  prevención  de  caries  

 (Salan&  et  al.  2009)

Ejemplo  

•

Si  los  estudios  que  comparan  A  vs.  C  no  Henen  un  

brazo  B  y  los  estudios  que  comparan  A  vs.  B  no  

Henen  un  brazo  C,  puede  considerarse  que  los  brazos  

B  y  C  han  sido  excluidos  al  azar    

•

No  se  cumplirá  cuando  la  elección  de  la  comparación  

esté  asociada  con  el  efecto  de  los  tratamientos  

•

Ditcil  comprobación,  porque  la  elección  de  los  

tratamientos  evaluados  son  raramente  elegidos  al  

azar  

Condiciones  para  transi:vidad  (2)  

Ejemplo  

•

Renoprotección  de  

bloqueantes  

renin-­‐

angiotensin-­‐aldosterone  

en  

pacientes  con  diabetes  de  

Hpo  2  (Vejakama  et  al.  2012)    

hMp://metaanalisisenred.weebly.com/   17  

(Catalá-­‐López  2012)  

(IECA)  

•

Los  estudios  que  comparan  A  

vs.

 C  y  A  

vs.

 B  deben  ser  

comparables  por  no  diferir  en  la  distribución  de  factores  

modificadores  del  efecto

•

No  se  cumplirá  cuando  se  comparen  tratamientos  

an&guos

respecto  

nuevos,

 ya  que  pueden  exisHr  variables  no  

observadas  que  difieran  entre  comparaciones,  o  cuando  los  

tratamientos  han  sido  estudiados  en  indicaciones  terapéuHcas  

diferentes,  etc.    

•

IdenHficar  

a  priori

 los  posibles  factores  modificadores  del  

efecto  y  comparar  sus  distribuciones  a  entre  estudios  y  

comparaciones    

Condiciones  para  transi:vidad  (3)  

•

Prevención  cardiovascular  con  tratamiento  hipertensivo  

Ejemplo  

hMp://metaanalisisenred.weebly.com/   19  

•

Prevención  cardiovascular  con  tratamiento  hipertensivo  

Ejemplo  

hMp://metaanalisisenred.weebly.com/   20  

Comparaciones  mixtas  

•

Cuando  existe  alguna  evidencia  sobre  la  comparación  

directa  entre  los  tratamientos  de  interés,  podemos  

combinarla  con  la  evidencia  indirecta  anterior    

•

Las  comparaciones  mixtas,  combinando  evidencia  

directa  e  indirecta,  permite  incrementar  la  precisión  

de  las  esHmaciones  

21   hMp://metaanalisisenred.weebly.com/  

hMp://metaanalisisenred.weebly.com/   22  

Método  de  Bucher  

       w

_BvsC.dir

×log(OR

_BvsC.dir

)  +  w

_BvsC.ind

×log(OR

_BvsC.ind

)  

       w

_BvsC.dir

 +  w

_BvsC.ind

donde  i)  w  =  1/V[log(OR)]    

     ii)  V[log(OR)]  =  1/((log(OR

)  –  log  (OR

)/3.92)

Con  ….  

•

V[log(OR

_BvsC

)]  =  1/(w

_BvsC.dir

 +  w

_BvsC.ind

)  

 EE[log(OR

_BvsC

)]  =  √V[log(OR

_BvsC

)]    

 IC  95%

=  log(OR

_BvsC

)±1.96×EE[log(OR

_BvsC

)]  

•

     log(OR

_BvsC

)  =  

23   hMp://metaanalisisenred.weebly.com/  

Método  de  Bucher  con  Excel  

•

Calculadora  para  comparaciones  indirectas  y  mixtas  (IMTC.xls)  

hMp://metaanalisisenred.weebly.com/excel.html

24   hMp://metaanalisisenred.weebly.com/  

Metaregresión  

•

Modelo  para  comparaciones  indirectas  

 y

_i  

=  

µ

₁

x

_i1  

+  

µ

₂

x

_i2  

+  

µ

₃

x

_i3  

 y

_B-­‐A

 =  

µ

₁  

y

_C-­‐A

 =  

µ

₂  

y

_C-­‐B

 =  

_µ

₃

_µ

₂

–

_µ

₁  

=  y

_C-­‐A

–

y

_B-­‐A  

=  y

_C-­‐B

€

y

_B

₋

_A

y

_C

₋

_A

y

_C

₋

_B

⎛

⎝

⎜

⎜

⎜

⎞

⎠

⎟

⎟

⎟

=

1 0 0

0 1 0

0 0 1

⎛

⎝

⎜

⎜

⎜

⎞

⎠

⎟

⎟

⎟

µ

₁

µ

₂

µ

₃

⎛

⎝

⎜

⎜

⎜

⎞

⎠

⎟

⎟

⎟

Comparaciones  

directas  

Comparación  

_indirecta  

Parámetros  

básicos  

_Parámetro  

. use tabaco, clear

. keep if comps==1 | comps==2 | comps==3 . tabulate comps, generate(x)

...

. list comps tto control x1 x2 x3

+---+ | comps tto control x1 x2 x3 | |---| | 1 Bupropion Placebo 1 0 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 0 | | 1 Bupropion Placebo 1 0 0 | |---| | 2 Vereniciline Placebo 0 1 0 | | 2 Vereniciline Placebo 0 1 0 | | 2 Vereniciline Placebo 0 1 0 | | 2 Vereniciline Placebo 0 1 0 | |---| | 3 Vereniciline Bupropion 0 0 1 | | 3 Vereniciline Bupropion 0 0 1 | | 3 Vereniciline Bupropion 0 0 1 | +---+ hMp://metaanalisisenred.weebly.com/   26  

. metareg log_or x1 x2 x3, wsse(se_log_or) mm z eform noconstant

Meta-regression Number of obs = 18 Method of moments estimate of between-study variance tau2 = .06354 % residual variation due to heterogeneity I-squared_res = 55.36% Joint test for all covariates Model chi2(3) = 114.56 Without Knapp-Hartung modification Prob > chi2 = 0.0000 --- log_or | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] ---+--- x1 | 2.122216 .228351 6.99 0.000 1.7187 2.620469 x2 | 3.750029 .6447655 7.69 0.000 2.677209 5.252752 x3 | 1.595452 .2910121 2.56 0.010 1.115896 2.281097 --- . lincom x2-x1, eform --- log_or | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] ---+--- (1) | 1.767034 .3584069 2.81 0.005 1.187397 2.629625 --- . test x3 = (x2-x1) chi2( 1) = 0.14 Prob > chi2 = 0.7081 hMp://metaanalisisenred.weebly.com/   27  

Metaregresión  

•

Algoritmo  de  codificación  para  comparaciones  mixtas  

–

Fijar  el  tratamiento  de  comparación  (A)  

–

Crear  variables  

por  codificacion  de  efectos

 para  cada  

tratamiento  disHnto  de  A  (

k  

=  B,  C,  …)  con  la  siguiente  

codificación  

• 

X

 =  +1  si  el  tratamiento  

k

 no  es  el  de  comparación  en  el  estudio  

• 

X

 =  −1  si  el  tratamiento  

k

 si  es  el  de  comparación  en  el  estudio  

• 

X

 =  

−

0  en  otro  caso  

–

OmiHr  el  término  constante  en  la  metaregresión  

•

Variables  

por  codificación  de  efectos

 serán  parámetros  

básicos,  otras  comparaciones  parámetros  funcionales  

Metaregresión  

•

Modelo  para  comparaciones  mixtas  

 y

_i  

=  

µ

₁

x

_i1  

+  

µ

₂

x

_i2  

 y

_B-­‐A

 =  

µ

₁  

y

_C-­‐A

 =  

_µ

₂  

_µ

₂

–

_µ

₁

 =  y

_C-­‐B

€

y

_B

₋

_A

y

_C

₋

_A

y

_C

₋

_B

⎛

⎝

⎜

⎜

⎜

⎞

⎠

⎟

⎟

⎟

=

1

0

−

1

0

1

1

⎛

⎝

⎜

⎜

⎜

⎞

⎠

⎟

⎟

⎟

µ

₁

µ

₂

⎛

⎝

⎜

⎞

⎠

⎟

Comparaciones  

directas  

Comparación  

mixta  

Parámetros  

. generate d1 = 0

. replace d1 = +1 if treat == "Vereniciline" . replace d1 = -1 if control == "Vereniciline" . generate d2 = 0

. replace d2 = +1 if treat == "Bupropion” . replace d2 = -1 if control == "Bupropion” . list comps d1 d2, sepby(comps)

+---+ | comps tto control d1 d2 | |---| | 1 Bupropion Placebo 0 1 | | 1 Bupropion Placebo 0 1 | | 1 Bupropion Placebo 0 1 | | 1 Bupropion Placebo 0 1 | | 1 Bupropion Placebo 0 1 | | 1 Bupropion Placebo 0 1 | | 1 Bupropion Placebo 0 1 | | 1 Bupropion Placebo 0 1 | | 1 Bupropion Placebo 0 1 | | 1 Bupropion Placebo 0 1 | | 1 Bupropion Placebo 0 1 | |---| | 2 Vereniciline Placebo 1 0 | | 2 Vereniciline Placebo 1 0 | | 2 Vereniciline Placebo 1 0 | | 2 Vereniciline Placebo 1 0 | |---| | 3 Vereniciline Bupropion 1 -1 | | 3 Vereniciline Bupropion 1 -1 | | 3 Vereniciline Bupropion 1 -1 | +---+

. metareg log_or d1 d2, wsse(se_log_or) mm z eform noconstant

Meta-regression Number of obs = 18 Method of moments estimate of between-study variance tau2 = .05553 % residual variation due to heterogeneity I-squared_res = 52.75% Joint test for all covariates Model chi2(2) = 122.87 Without Knapp-Hartung modification Prob > chi2 = 0.0000 --- log_or | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] ---+--- d1 | 3.601217 .4623855 9.98 0.000 2.799997 4.631707 d2 | 2.149977 .2050398 8.03 0.000 1.78343 2.59186 --- . lincom d1-d2, eform --- log_or | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] ---+--- (1) | 1.675003 .2182056 3.96 0.000 1.297561 2.162236 ---

Validez  de  las  comparaciones  mixtas  

•

A  la  condición  de  transiHvidad,  hay  que  además  

asumir  que  la  evidencia  directa  e  indirecta  son  

esHmaciones  del  mismo  parámetro  

•

El  efecto  esHmado  del  tratamiento  en  los  estudios  B  

vs.

 C  sería  el  mismo  que  el  efecto  esHmado  del  

tratamiento  por  los  estudios  A  

vs.

 B  y  A  

vs.

 C  si  se  

hubieran  incluido  los  brazos  B  y  C,  respecHvamente  

•

Condición  de  consistencia  

32   hMp://metaanalisisenred.weebly.com/  

Factor  de  inconsistencia  

•

FI  =  |θ

_dir  

−  θ

_ind

|  

–

Puede  complementare  junto  con  su  intervalo  de  confianza  

–

Puede  evaluarse  estadísHcamente  (test  z)  

•

Si  hay  consistencia,  puede  ser  razonable  combinar  la  

evidencia  directa  (θ

_dir

)  y  la  indirecta  (θ

_ind

)

•

En  caso  contrario  existe  inconsistencia  estadísHca  

33   hMp://metaanalisisenred.weebly.com/  

Método  de  Bucher  con  Excel  

•

Calculadora  para  comparaciones  indirectas  y  mixtas  (IMTC.xls)  

hMp://metaanalisisenred.weebly.com/excel.html

34   hMp://metaanalisisenred.weebly.com/  

. metareg log_or x1 x2 x3, wsse(se_log_or) mm z eform noconstant

Meta-regression Number of obs = 18 Method of moments estimate of between-study variance tau2 = .06354 % residual variation due to heterogeneity I-squared_res = 55.36% Joint test for all covariates Model chi2(3) = 114.56 Without Knapp-Hartung modification Prob > chi2 = 0.0000 --- log_or | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] ---+--- x1 | 2.122216 .228351 6.99 0.000 1.7187 2.620469 x2 | 3.750029 .6447655 7.69 0.000 2.677209 5.252752 x3 | 1.595452 .2910121 2.56 0.010 1.115896 2.281097 --- . lincom x2-x1, eform --- log_or | exp(b) Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] ---+--- (1) | 1.767034 .3584069 2.81 0.005 1.187397 2.629625 --- . test x3 = (x2-x1) chi2( 1) = 0.14 Prob > chi2 = 0.7081 hMp://metaanalisisenred.weebly.com/   35  

Limitaciones  

•

No  permite  analizar  adecuadamente  estudios  con  

más  de  dos  brazos,  hay  que  asumir  comparaciones  

independientes  

•

No  permite  generar  una  ordenación  de  los    

tratamientos  con  probabilidades  (ranking  de  

mejor

 a  

peor

)  

•

Metaregresión  univariante  asume  misma  variabilidad  

entre-­‐

 estudios  

τ

2

 para  cada  comparación

¿Comparaciones  mixtas  ó  MA  en  red?  

•

Combinar  evidencia  directa  e  indirecta  es  definida  

como  

–

Comparaciones  mixtas  

(Mixed-­‐treatment  comparisons)  

–

Comparación  de  tratamientos  mixtos  

(Mul&ple-­‐treatment  

comparisons  meta-­‐analysis)  

–

Metaanálisis  en  red  

(Network  meta-­‐analysis)  

•

Comparación  simultánea  de  múlHples  tratamientos  

que  compiten  con  evidencia  directa  e  indirecta  en  un  

único  análisis  

37   hMp://metaanalisisenred.weebly.com/  

Metaanálisis  en  red  

•

Metaanálisis  con  tres  o  más  tratamientos,  incluyendo  

un  ciclo  o  bucle  cerrado  

•

Incorpora  evidencia  de  comparaciones  directas  e  

indirectas  en  un  único  análisis,  respetando  la  

asignación  aleatoria  

•

Aproximaciones  metodológicas  frecuenHsta  

(metaanálisis  mulHvariante)  y/o  bayesiana  (modelos  

jerárquicos  MMC)  

•

Permite  establecer  un  ránking  de  tratamiemtos  

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Aspectos  básicos  de  un  MA  en  red  

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Conclusiones  

•

Metaanálisis  en  red  herramienta  úHl  en  ausencia,  o  

limitada,  información  de  comparaciones  entre  

múlHples  tratamientos  que  compiten  entre  sí  

•

Validez  cuando  estén  disponibles  estudios  que  

saHsfacen  los  supuestos  de  transiHvidad  y  

consistencia  

•

Debate  actual  ¿es  preferible  la  evidencia  directa  a  la  

indirecta?  ¿deben  uHlizarse  las  comparaciones  

indirectas  sólo  en  ausencia  de  evidencia  directa?  

Aurelio  Tobías  

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