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CONCEPTOS
BÁSICOS SOBRE
HEMATOPOYESIS
Módulo 1
Tema 2
TEMA Nº 2
CONCEPTOS BÁSICOS SOBRE
HEMATOPOYESIS
TUTOR
JOSÉ LUIS ARROYO
PROFESORES
INDICE
MODULO I:
HEMATOPOYESIS
TEMA 2CONCEPTOSBÁSICOSSOBREHEMATOPOYESIS
1. INTRODUCCIÓN ... 4 Ubicación ... 4 Estructura ... 5 Stem Cell ... 6 Regulación ... 7 2. HEMATOPOYESIS PATOLÓGICA ... 9 Mecanismos ... 9 Neoplasias hematológicas ... 10 Etiología ... 11 caracterización ... 11 3. ERITROPOYESIS ... 12 4. MEGACARIOPOYESIS ... 14 5. MIELOPOYESIS ... 15
Ej. Neoplasia mieloproliferativa crónica: leucemia mieloide crónica ... 17
Ej. Neoplasia mieloide aguda: leucemia promielocitica ... 18
6. LINFOPOYESIS ... 19
Neoplasias de precursores linfoides ... 20
Neoplasias de células B maduras ... 21
1.
INTRODUCCIÓN
La hematopoyesis se define como el proceso de formación de los elementos formes de la sangre (hematíes, leucocitos y plaquetas). En condiciones basales, la producción se aproxima a unos 1010 de eritrocitos y unos 109 leucocitos por hora.
Dado que la vida media de estas células es corta, para poder mantener los niveles estables en sangre, es necesaria una renovación permanente que se va a ir ajustando en función de las necesidades periféricas.
UBICACIÓN
La hematopoyesis en el ser humano tiene diferentes localizaciones anatómicas a lo largo del desarrollo embrionario. Como puede verse en la producción de células sanguíneas comienza en el saco vitelino durante las primeras semanas de gestación con agregados de células mesenquimales formando islotes sanguíneos.
Entre el segundo mes y el séptimo mes, la hematopoyesis se genera en principalmente en el hígado y en menor grado el bazo, ganglios linfáticos y timo.
A partir del séptimo mes, la médula ósea (MO) se convierte en el órgano hematopoyético principal hasta el nacimiento; posteriormente es el único foco de hematopoyesis en condiciones normales.
En el recién nacido, el tejido hematopoyético activo (médula ósea roja) rellena las cavidades de todos los huesos, pero con la edad éste queda relegado a los extremos proximales de los huesos largos y el esqueleto axial (huesos planos). El resto de la médula ósea está formada por grasa (médula ósea amarilla), que sirve de reserva de espacio para cuando es necesario un aumento de la producción sanguínea. El hígado y el bazo mantienen una capacidad residual y sólo en circunstancias patológicas reasumirán sus funciones hematopoyéticas ocasionando la denominada hematopoyesis extramedular.
ESTRUCTURA
La médula ósea proporciona un microambiente óptimo para el anidamiento, proliferación y diferenciación de las células germinales hematopoyéticas. El microambiente hematopoyético está constituido por un conjunto de células (endoteliales, reticulares adventiciales, macrófagos, linfocitos, adipocitos), factores solubles y otras proteínas de la matriz extracelular (fibronectina, colágeno, laminina, etc.) esenciales para el desarrollo normal de las células germinales.
El tejido hematopoyético, por medio de receptores de anclaje o moléculas de adhesión, se sitúa en nichos específicos formados por las células del estroma, entre los sinusoides medulares.
En un momento crítico de la secuencia madurativa se produce paso de las células hematopoyéticas diferenciadas desde los cordones medulares a la sangre periférica a través de la pared sinusoidal que está constituida por el endotelio, la membrana basal y la capa adventicia.
Las células sanguíneas a su paso de salida deben atravesar las células endoteliales, lo que supone una barrera selectiva de primer orden; además la capa adventicia modula la intensidad de paso de las células medulares a la circulación. En determinados procesos patológicos (infiltración neoplásica, fibrosis) se altera la estructura de la pared sinusoidal, lo que facilita el paso de células inmaduras a la sangre periférica.
STEM CELL
La mayoría de los tejidos de un organismo adulto poseen una población residente de células madre que permiten su renovación periódica o su regeneración cuando se produce algún daño tisular.
En el caso del tejido hematopoyético, existe una pequeña población de células progenitoras que mantienen la hematopoyesis durante toda la vida y a partir de los cuales se originan las diferentes células sanguíneas.
La característica fundamental de estas células stem hematopoyéticas es su capacidad de autorrenovación, proliferación y diferenciación en progenitores progresivamente comprometidos hacia las diferentes líneas hematopoyéticas, eritroide, gránulo-monocítica, megacarócítica y linfoide, que a su vez son capaces de diferenciarse en células de 10 linajes diferentes (eritrocitos, plaquetas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos, Linfocitos B y T, células natural killer y células dendríticas). El proceso de diferenciación a una u otra línea se regula en base a los condiciones locales del nicho, a las concentraciones de los distintos factores hematopoyéticos, y a las señales directamente emitidas por los componentes celulares del microambiente.
Desde el punto de vista morfológico la célula stem es una célula pequeña, mononucleada, irreconocible por microscopía convencional precisándose para su estudio técnicas de cultivo, selección celular así como estudios inmunocitológicos (con citometría de flujo se diferencian por presentar en su membrana el antígeno CD34) y/o microscopía electrónica. Su cantidad se cifra en 1-5 por cada 10000 elementos nucleados medulares, y aunque en mucho menor número, también están presentes en la sangre periférica.
Las células stem hematopoyéticas pueden separase, haciendo posible su recolección y constituye el punto de partida para los actuales trasplantes de médula. Estas células anidan selectivamente en la médula ósea, siendo éste el fundamento de su infusión intravenosa en el trasplante medular. Por otra parte, su número aumenta significativamente tras la administración de factores de crecimiento hematopoyéticos.
La hematopoyesis se desarrolla de una manera dinámica a lo largo de varios escalones de diferenciación, bajo el influjo del microambiente medular. A mayor grado de diferenciación menor capacidad de regeneración. Según el modelo de hematopoyesis actualmente admitido podemos distinguir:
- Células progenitoras totipotenciales o LTR-HSC/ STR-HSC-: con capacidad de autorrenovación y diferenciación hacia la línea celular linfoide y mieloide. Son las verdaderas células stem y tienen capacidad de autorrenovación.
- Células progenitoras pluripotenciales: con capacidad de diferenciación polivalente pero sólo dentro de la línea mieloide (CMP;) o linfoide (CLP). Estas células tienen capacidad de renovación muy limitada.
- Células progenitoras monopotenciales; son progenitores comprometidos en su diferenciación a cada una de las líneas específicas, eritrode (BFU-E), gránulo-monocítica /CFU-GM) o megacariocítica (CFU.Meg)
- Células precursoras: corresponden a los precursores morfológicamente reconocibles (mieloblastos, promonocitos, eritroblastos, megacariocitos, etc) - Células maduras: leucocitos, hematíes y plaquetas.
REGULACIÓN
La hematopoyesis requiere la expresión de determinados genes, exquisitamente regulados para que se expresen en el momento que son requeridos.
Gracias a estudios realizados en modelos knock out (animales, frecuentemente ratones, modificados genéticamente, en los que se inactiva el gen de estudio de tal manera que permite conocer la repercusión funcional de dicho gen) se conoce la función exacta de muchos de esos genes.
A modo de ejemplo, los genes que codifican para el core binding factor (RUNX1 o el
animales knock out cuyas células hematopoyéticas dejan de expresar alguno de esos genes mueren por la ausencia de hematopoyesis.
Por otro lado, la desregulación de alguno de esos genes, generalmente producida por translocaciones cromosómicas adquiridas, es frecuente en ciertos subtipos de leucemias agudas
El microambiente medular no sólo ofrece el lecho medular a la hematopoyesis, sino que aporta factores estimulantes e inhibidores a través de una acción local directa de naturaleza paracrina.
Las técnicas de cultivo in vitro han demostrado la existencia de factores necesarios para la supervivencia, proliferación y maduración de las colonias. Generalmente son denominados factores estimuladores del crecimiento de colonias (CSF: colony stimulating factor) o factores de crecimiento hematopoyético. Dichos factores son sintetizados fundamentalmente por los macrófagos, linfocitos T, células endoteliales y otras células del estroma medular.
Bioquímicamente son glicoproteínas, que son expresados por genes cuya localización cromosómica se conoce en muchos casos, lo que ha permitido su clonación y su síntesis in vitro. Aunque cada factor tiene un nivel de actuación, en general son varios de ellos que de forma coordinada inducen la diferenciación hacia una línea determinada.
Estos factores no sólo son necesarios para la proliferación y diferenciación de las células progenitoras, sino que también mejoran la función de las células maduras.
Es interesante resaltar que los genes para los factores GM-CSF, M-CSF están localizados en la región q2-q3 del cromosoma 5. Anomalías en esta región se encuentran con frecuencia en síndromes mielodisplásicos (SMD) y en leucemias mieloides agudas (LMA) secundarias.
Las células hematopoyéticas también son moduladas por sustancias inhibidoras tales como los interferones o el factor de necrosis tumoral (TNF). Algunas de estas sustancias tienen actuaciones opuestas, dependiendo de la serie celular sobre la que actúen; así la prostaglandina E in vitro, inhibe el crecimiento de las CFU-GM, mientras estimula el de la BFU-E.
Existen muchas circunstancias que determinan la modulación de la producción de células sanguíneas.
La regulación de las células progenitoras medulares para que mantengan un nivel adecuado de elementos formes maduros en la sangre periférica, es un complejo proceso en el que influyen tanto las señales del microambiente medular (a través de contactos intercelulares) como señales de retroalimentación generadas en los tejidos periféricos en base a sus necesidades.
2.
HEMATOPOYESIS PATOLÓGICA
Existen sin embargo condiciones patológicas en las que el la generación de elementos hematopoyéticos no se adecúa a las necesidades del organismo.
MECANISMOS
La hematopoyesis puede ser insuficiente por diversos motivos estando entre los más frecuentes:
• Déficit de elementos esenciales como el hierro (esencial para el
proceso de hemoglobinización), o la vitamina B12 o ac. fólico (requerido para la síntesis de ácidos nucleicos de los precursores hematopoyéticos).
• Déficit de hormonas, como por ejemplo las tiroideas
• Tóxicos: radioterapia o quimioterapia que generan una destrucción de las
células hematopoyéticas, especialmente sensibles por ser células en división.
• Neoplasias que desplazan la hematopoyesis normal
• Procesos autoinmunes, incluyendo la aplasia
• Infecciones, sobre todo virales
También existen circunstancias en las que anormalmente se produce un incremento de la hematopoyesis, como por ejemplo en determinados tumores cerebolosos o renales en los que se produce un incremento de la eritropoyetina que induce un aumento de la eritropoyesis.
Además, en algunos tipos de neoplasias hematológicas se puede producir un aumento de una hematopoyesis patológica, como es el caso de ciertos tipos de neoplasias hematológicas.
NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS
Las neoplasias hematológicas son un grupo heterogéneo de neoplasias clónales que surgen de la transformación maligna de las células hematopoyéticas.
Su característica común es la proliferación descontrolada de células leucémicas y su acumulación en la médula ósea donde desplazan a los elementos celulares normales provocando alteraciones de la hematopoyesis y la inmunidad. Posteriormente, debido a una alteración en la matriz medular, las células emigran a la sangre periférica y potencialmente pueden infiltrar otros órganos y tejidos.
Las neoplasias hematológicas pueden clasificarse según el grado de diferenciación celular en agudas y crónicas. En las agudas, las células neoplásicas son muy indiferenciadas o poseen un mínimo grado de diferenciación y a dichas células se les conoce como blastos. En las neoplasias crónicas en cambio, predomina una infiltración por una célula madura. A su vez, en función del linaje celular, de forma simplificada se pueden clasificar en mieloides o linfoides.
Etiología
Se desconoce la causa de la mayor parte de las leucemias aunque se conocen que existen algunos factores genéticos predisponentes (como la fragilidad cromosómica), alteraciones en la inmunidad, elementos ambientales (radiaciones ionizantes y ciertos agentes químicos como el benceno y los hidrocarburos aromáticos predisponentes e incluso ciertos fármacos quimioterápicos como algunos agentes alquilantes (melfalán, clorambucil, etc) y las epidofilotoxinas (VP-16), involucrados en el desarrollo de las neoplasias. Ciertos virus también han sido asociados con el desarrollo de neoplasias como el virus de Epstein Bar detectado en varios tipos de neoplasias principalmente linfoides o como como la leucemia linfoma de células T del adulto que se asocia al virus de la leucemia humana de células T endémica en el sudoeste de Japón y en ciertas áreas del caribe y áfrica central.
Todos estos factores inducen mutaciones en genes celulares involucrados en la diferenciación, proliferación, etc. cuya desregulación motiva la aparición de la célula neoplásica. A estos genes se les conoce como Oncogenes
Caracterización
A diferencia de lo que ocurre con otros tumores, gracias a que las células neoplásicas hematopoyéticas son relativamente fáciles de aislar y cultivar y que muchas de las mutaciones que están involucrados en el desarrollo de la enfermedad son visibles en un microscopio, hoy en día conocemos una gran variedad de neoplasias diferentes generalmente caracterizadas por aspectos biológicos diferenciales y que por tanto se benefician de tratamientos cada vez más específicos. Es más, en algunos casos ha sido posible identificar tratamientos “diana” que afectan casi exclusivamente a la célula tumoral.
Para la caracterización de estas neoplasias se requiere utilizar un conjunto de metodologías complementarias entre sí que proporcionan una información esencial
para la caracterización del subtipo así como para la identificación de factores con implicaciones en el pronóstico y el tratamiento. Entre las metodologías comúnmente utilizadas además de la morfología está
• la Citometría de flujo: identificación de los diferentes antígenos que expresan las células leucémicas en su membrana y en su citoplasma utilizando anticuerpos monoclonales marcados con ciertos fluorocromos que después se analizan utilizando el citómetro de flujo. De hecho se puede hablar de una clasificación inmunológica basada en los clusters de difernciación (CD)
• Distintas técnicas moleculares (cariotipo, FISH, PCR, CGH, Secuenciación) todas ellas complementarias entre sí, que con unun grado variable de sensibilidad y especificidad, permiten pueden identificar distintos tipos de mutaciones (translocaciones, deleciones, etc.)
3.
ERITROPOYESIS
El proceso de formación de los hematíes /eritropoyesis) tiene por objeto mantener un número relativamente constante de eritrocitos circulantes, que aseguren las necesidades del organismo. Ello requiere unos mecanismos de regulación que equilibren la tasa de producción con la destrucción fisiológica y la aumenten en condiciones patológicas.
La primera célula progenitora comprometida hacia la línea eritroide es la BFU-E (burst forming unit-eriythroid), definida así por su capacidad de formar una gran colonia con cientos de células rojas en medio de cultivo. A partir de ella surge la CFU-E (colony forming unit-erothroid), un progenitor más diferenciado, que en cultivos semisólidos forma pequeñas colonias eritroides. En contraste con la BFU-E, que tiene en su membrana antígena de superficie como el CD34, receptor para IL-3 y el GM-CSF, la membrana del CFU-E expresa una gran cantidad de receptores para la eritropoyetina, la transferrina (CD71) y la glicoforina A. La maduración de la CFU-E da lugar al
proeritroblasto, que es el primer precursor eritroide morfológicamente reconocible en la médula ósea.
El proceso de transformación del proeritroblasto, una célula grande con núcleo redondeado, nucleolos bien definidos y citoplasma basófilo, en el hematíe una célula con un volumen 10 veces menor, enucleada y llena de hemoglobina, se produce en 4-5 divisiones sucesivas, durante las cuales el citoplasma va madurando y se expulsa el núcleo. Se elabora así una pirámide en la que un proeritroblasto en un periodo de cinco días de maduración en la médula ósea produce de 16 a 32 reticulocitos. El reticulocitos ya no se divide pero aún permanece 24 horas en la médula, antes de pasar a la sangre periférica (SP) donde finalmente se transformará en un hematíe maduro. Este proceso se realiza en los estrechos sinusoides del bazo, que permiten un íntimo contacto de los reticulocitos con los macrófagos esplénicos.
Los cambios morfológicos que se producen la célula stem eritroide hasta el eritrocito maduro implican una intensa actividad bioquímica. Los precursores eritroides al ir madurando, tienen que producir hemoglobina, lo cual requiere la síntesis de cuatro cadenas polipeptídicas de globina y cuatro moléculas del grupo Hemo. El eritroblato en desarrollo tiene intrínsecamente todo lo que necesita para la síntesis de Hb, excepto el hierro que es transportado desde el plasma por la transferrina y entra el eritroblasto a través del receptor de membrana. En la fase de reticulocito se pierde el receptor de la transferrina, los ribosomas y la mitocondrias, con lo que desaparece la capacidad para sintetizar hemoglobina.
El nivel de reticulocitos en sangre periférica es uno de los índices clínicos más utilizados para valorar la actividad de la eritropoyesis y está aumentada en las hemorragias y en las anemias hemolíticas.
El mecanismo fundamental por el cual los tejidos periféricos expresan su necesidad de oxígeno y regulan la masa de eritrocitos circulantes es mediante la secreción de eritopoyetina. La eritropoyetina, sintetizada en el 90% de las células tubulares del riñón y en un 10% por los hepatocitos. La disminución de la presión parcial de oxígeno
(pO2)dispara un mecanismo celular que tiene como resultado la transcripción del gen de la eritropoyetina y por lo tanto un incremento en su producción. Altos niveles de EPO disminuyen el tiempo de transición de los eritroblastos con liberación precoz de reticulocitos jóvenes a la sangre periférica. Los andrógenos, esteroides y tiroxina, parecen estimular la eritropoyesis, estimulando la producción de EPO y potenciando su efecto.
El gen de la eritropoyetina está localizado en el cromosoma 7, región q11-q12, región también frecuentemente delecionada en SMDs y LMA secundarias.
El conocimiento de la estructura y función de la eritropoyetina ha permitido su utilización en diversos procesos patológicos que se acompañan de anemia, como en la insuficiencia renal o en procesos con eritropoyesis deficiente.
4.
MEGACARIOPOYESIS
Al igual que ocurre con otros líneas hematopoyéticas el megacariocito deriva de una célula stem totipotencial. Habitualmente se distinguen distintos estadios evolutivos: el promegacarioblasto, el megacarioblasto, el promegacariocito el megacariocito granular formador de plaquetas y el megacariocito desprendedor de plaquetas.
El megacariocito al desprender parcelas citoplasmáticas delimitadas por las membranas de demarcación, origina las plaquetas.
En la serie megacariocítica, a diferencia de lo que ocurre en el resto de las series hematopoyéticas, las divisiones celulares no van seguidas de las correspondientes divisiones citoplasmáticas, hecho que da lugar a la formación de células poliploides de gran tamaño con numerosos núcleos.
La trombopoyetina tiene efecto en todos los estadios de la maduración y diferenciación del megacariocito. Promueve la diferenciación del Meg-CFC, aumenta la velocidad de endocitosis e inhibe la apoptosis, y estimula la maduración del megacariocito. El
aumento en el número de núcleos de megacariocitos puede observarse con niveles muy bajos de trombopoyetina. Sin embargo, el paso de liberación de plaquetas del citoplasma del megacariocito no parece depender de la trombopoyetina.
Un gran número de moléculas de trombopoyetina recombinante han sido diseñadas en los últimos años. Las moléculas de segunda generación (entrombopag y romiplostin) han sido recientemente aprobadas para su utilización en la púrpura trombocitopénica idiopática y se está estudiando su utilización en leucemias mieloides y síndromes mielodisplásicos.
5.
MIELOPOYESIS
Los leucocitos son las células de la sangre encargadas de reconocer y eliminar cualquier agente extraño del organismo; son, por tanto un componente fundamental en la lucha contra la infección y el desarrollo de la reacción inflamatoria. El examen al microscopio de una preparación de sangre periférica (frotis), adecuadamente teñida, nos permite diferenciar cinco tipos de leucocitos según las características morfológicas: los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), linfocitos y monocitos.
La fagocitosis y muerte de los microorganismos es la función principal de los granulocitos, mientras que los linfocitos son los responsables de la inmunidad celular y de la producción de anticuerpos. Los monocitos participan tanto en la fagocitosis como en la respuesta inmune.
Las cifras de leucocitos en los tejidos sanos se mantienen en unos límites bastante precisos, gracias a los mecanismos de regulación.
Los granulocitos se originan en la médula ósea a partir de un progenitor común a todas las células sanguíneas, en un proceso escalonado de diferenciación, proliferación y maduración. Según el modelo derivado de los cultivos in vitro, la célula
madre totipotente o linfomieloide (CFU-LM), bajo el influjo de los factores de microambiente medular, daría lugar a las células progenitoras cada vez más comprometidas hacia la serie mieloide, de las que finalmente surgen los precursores de granulocitos morfológicamente reconocibles en la médula ósea. Estos precursores continúan proliferando y diferenciándose en una secuencia madurativa en la que van adquiriendo las características necesarias para ejercer su función como granulocito maduro: - Mieloblasto - Promielocito - Mielocito - Metamielocito - Cayado o banda - Granulocito segmentado
Granulocitos segmentados neutrófilos Granulocitos segmentados eosinófilos Granulocito segmentado basófilo.
Los mecanismos por los que se regula la granulopoyesis no son del todo conocidos, aunque parece fundamental la interrelación de una serie de factores estimuladores e inhibidores, proporcionados por las células del microambiente medular. Entre los factores estimuladores de la granulopoyesis caben destacar cuatro:
- El factor de crecimiento de la célula stem - La Interleukina 3
- El factor de crecimiento granulo-monocitico - El factor de crecimiento granulocítico.
El uso clínico de los factores de crecimiento recombinante, obtenidos por técnicas de biología molecular, ha puesto de manifiesto que el G-CSF es el más trascendente de la regulación de la granulopoyeisis neutrófila.
EJ. NEOPLASIA MIELOPROLIFERATIVA CRÓNICA: LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
La leucemia mieloide crónica en un proceso mieloproliferativo que se origina también en una célula pluripotente , que se presenta de forma insidiosa hasta el punto de que hasta el 20-40% de los pacientes están asintomáticos en el momento del diagnóstico, detectado en un análisis rutinario. Otras veces los pacientes aquejan síntomas inespecíficos como mucho cansancio, pérdida de peso, sudores nocturnos, y en la exploración no es infrecuente detectar importantes esplenomegalias. En la analítica es frecuente que presenten un elevado número de leucocitos con una mediana de 100.000 leucocitos, con neutrófilos en diferentes estadios de maduración, sin que presenten anomalías morfológicas significativas. El número de bastos o de precursores muy inmaduros es menor del 2%. Es muy frecuente que presenten un número incrementado de basófilos y los eosinófilos no son infrecuentes. Es también frecuente que presenten elevadas las plaquetas. En ausencia de un tratamiento curativo evolucionan a una fase blástica con o sin pasar por lo que se denomina una fase acelerada.
Una característica definitoria es la presencia de el gen de fusión BCR-ABL producido por la t(9;22)(q34;q11), responsable del fenotipo de la enfermedad
Haciendo un repaso histórico, antes de la existencia de ningún tratamiento efectivo la supervivencia de estos pacientes era de 2-3 años. Con quimioterapia convencional la mediana de supervivencia era de unos 4 años. La introducción del interferón mejoró notablemente la supervivencia de estos pacientes al retrasar la transformación a crisis blástica con una mediana de supervivencia de unos 6 años. Un paso importante fue la realización de transplante alógenico con una supervivencia a los 10 años de entre el 10-70% dependiendo de la fase en la que se realizara el transplante.
La introducción de una diana terapéutica que se une de forma específica al dominio tirosina quinasa de la proteína de fusión inhibiendo su efecto, y por tanto induciendo desaparición de la población patológica y permitiendo que se reinstaure la hematopoyesis normal, ha cambiado sustancialmente la supervivencia de estos
pacientes. El valor pronóstico más importante en estos pacientes es la respuesta que hagan a estos tratamientos y el tiempo en que tarden en alcanzar esta respuesta siendo ello indicativo de la sensibilidad del paciente a dicho fármaco. Las estadísticas actuales indican que la supervivencia de estos pacientes a los 5 años es del 85-90%.
Desgraciadamente existen casos en los que el paciente es resistente al imatinib e incluso a los inhibidores tirosin kinasa de nueva generación, y en estos el trasplante alogénico hematopoyético constituirá una excelente estrategia terapéutica
EJ. NEOPLASIA MIELOIDE AGUDA: LEUCEMIA PROMIELOCITICA
Un ejemplo muy ilustrativo de alteración de la hematopoyesis mieloide es la leucemia promielocitica en la que en la mayoría de los casos la célula leucémica característica y definitoriamente presenta una t(15;17)(q22;q21) que produce el gen quimérico PML-RARa.
Entre otros efectos el producto PML-RARa produce un bloqueo de la diferenciación generando un acumulo de promielocitos patológicos.
Esta leucemia originariamente era considerada como una leucemia con una elevada mortalidad. El descubrimiento en un hospital de Shangai de que la administración de ac. retinoico a altas dosis restauraba la diferenciación mieloide, cambio drásticamente el pronóstico de esta enfermedad hasta el punto que hoy en día, esta enfermedad tratada con ac. retinoico a alas dosis y quimioterapia es la leucemia con mayor tasa de curabilidad.
En una célula normal (diapositiva 42) en ausencia de acido retinoico, los heterodímeros RARa/RXR atraen o están unidos a complejos corepresores (CoR) de la transcripción, lo que condiciona una inhibición de la transcripción de sus genes diana, incluidos genes involucrados en la diferenciación celular. (Panel derecha) En presencia de su ligando (acido retinoico), el heterodimero RARa/RXR sufre un cambio conformacional que conlleva a la liberación de los complejos corepresores y la
incorporación de coactivadores (CoA) de la transcripción, que van a suponer la transcripción de los genes diana. En una célula con reordenamineto PML-RARa, la proteina de fusión ya sea sola o asociada a RXR se une a los genes diana de RARa, bloqueando la transcripción de los mismos aún en presencia de dosis fisiológicas de ácido retinoico, lo que entre otros efectos condiciona un bloqueo permanente en la diferenciación celular en el estadio de promielocito.
En presencia de dosis terapéuticas de acído transretinoico se produce la liberación de los complejos represores y la incorporación de complejos activadores de la transcripción, permitiéndose por tanto la transcripción de los genes necesarios para que se produzca la diferenciación celular mieloide.
6.
LINFOPOYESIS
El sistema inmune puede ser dividido en dos grupos; el sistema inmune innato y el sistema adaptativo. En este diagrama se pueden observar las distintas funciones de las distintas subpoblaciones linfoides. Distintos tipos de linfocitos T y NK son imprescindibles para el sistema innato que constituye la primera línea de defensa. Los linfocitos B junto con distintos subtipos de linfocitos T son necesarios para el sistema adaptativo, caracterizado por su especificidad y por su capacidad de generar células de memoria.
Las neoplasias linfoides son tumores clonales de células linfoides B, T o natural Killer en diferentes estadios de maduración.
A lo largo de la historia se han propuesto innumerables clasificaciones para intentar definir a este grupo tan heterogéneo de neoplasias. La clasificación más reciente, que ha sido ampliamente aceptada debido su practicidad es la propuesta en el 2008 por la OMS y que se recoge en este libro. (Esta clasificación utiliza criterios morfológicos, inmunofenotípicos y genético-moleculares, para definir los distintos subtipos de neoplasias hematológicas proporcionando datos diagnóstico, pronósticos muy útiles en la práctica asistencial).
En relación a la patología linfoide, La OMS, basándose en el origen de la célula tumoral, clasifica primeramente a las neoplasias linfoides en neoplasias de precursores linfoides, células inmaduras que se originan en la médula ósea yque es lo que tradicionalmente conocemos como leucemias linfoblásticas y neoplasias de células linfoides maduras.
Existen dos fases diferenciales en el desarrollo linfoide; una independiente del antígeno que tiene lugar en la médula ósea y una dependiente de antígeno que tiene lugar en los órganos linfoides secundarios.
Cuando una célula naive entra en contacto con una antígeno, se dirige al centro germinal linfoide, ubicado dentro de los gánglios linfáticos, comienza a proliferar y sufre un proceso conocido como hipermutación somática que es esencial para la generación de anticuerpos de alta afinidad, y por tanto necesarios para la inmunidad adaptativa.
Una vez finalizado el proceso, aquellas células que sean capaces de generar anticuerpos de alta afinidad serán seleccionadas para diferenciarse hacia célula plasmática o célula de memoria. Por el contario, aquellos linfocitos que generen ac con autoreactividad serán destruidos mediante apoptosis y los que generen anticuerpos de baja afinidad entrarán de nuevo dentro del centro germinal para continuar el proceso de hipermutación somática.
NEOPLASIAS DE PRECURSORES LINFOIDES
Las neoplasias de precursores linfoides se originan de la transformación maligna de alguno de los precursores de la médula ósea.
En esta gráfica (diapositiva 48) apareen representadas las anomalías genéticas más frecuentemente detectadas en las neoplasias de precursores linfoides B atendiendo a la edad de presentación. Las anomalías consideras tradicionalmente de peor pronóstico se presentan generalmente en la edad adulta (BCR-ABL o el MLL)
Existen anomalías que casi de forma exclusiva se detectan en leucemias en edad pediátrica, algunas de las cuales se sabe que se generan intrauterinamente
NEOPLASIAS DE CÉLULAS B MADURAS
En este diagrama (diapositiva 51) se presentan los principales subtipos más frecuentes las neoplasias linfoides de fenotipo B maduro en base a su origen. Muchos de los linfomas se originan en los centros germinales, lo cual no es de sorprender, ya que el proceso de generación de anticuerpos de alta afinidad requiere que las células sufran mutaciones controladas y proliferen activamente, mecanismos ambos que en caso de descontrolarse producen neoplasias.
BIBLIOGRAFÍA
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