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Impacto de la carga tumoral en el resultado del tratamiento radioterápico ganglionar en mujeres con cáncer de mama no avanzado

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Academic year: 2020

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(1)FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA INTERNACIONAL DE DOCTORADO DOCTORADO EN CIENCIAS DE LA SALUD. IMPACTO DE LA CARGA TUMORAL EN EL RESULTADO DEL TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO GANGLIONAR EN MUJERES CON CÁNCER DE MAMA NO AVANZADO. Tesis para la obtención del grado de Doctor Doctoranda: Dña. Rosa A. Barbella Directores: Dr. Sebastiá Sabater-Martí y Dra. Ana PérezVallés Tutor: José María Ruiz Moreno. Albacete, 29 de septiembre de 2017.

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(3) D. Sebastiá Sabater, Profesor Asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad Castilla La Mancha,. CERTIFICA:. Que bajo su dirección y supervisión Dña. Rosa A. Barbella ha realizado la Tesis Doctoral titulada IMPACTO DE LA CARGA TUMORAL EN EL RESULTADO DEL TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO GANGLIONAR EN MUJERES CON CÁNCER DE MAMA NO AVANZADO, considerando que reúne los requisitos para ser defendida ante el tribunal que en su día se designe para la obtención del Grado de Doctor.. Albacete, 29 de septiembre de 2017. ii.

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(5) Dña. Ana Pérez, Profesor Asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad Castilla La Mancha,. CERTIFICA:. Que bajo su dirección y supervisión Dña. Rosa A. Barbella ha realizado la Tesis Doctoral titulada IMPACTO DE LA CARGA TUMORAL EN EL RESULTADO DEL TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO GANGLIONAR EN MUJERES CON CÁNCER DE MAMA NO AVANZADO, considerando que reúne los requisitos para ser defendida ante el tribunal que en su día se designe para la obtención del Grado de Doctor.. Albacete, 29 de septiembre de 2017 iii.

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(7) AGRADECIMIENTOS. La mayoría de los doctorandos agradecen de manera particular a todo aquel que estuvo involucrado de alguna manera en la realización de la tesis doctoral, que como todos sabemos, en muchas ocasiones produce dolor de cabeza, pero cuando termina te otorga una satisfacción increíble (todos decimos lo mismo), realmente intentaré nombrarlos a todos porque de manera directa o indirecta me han ayudado y estimulado a continuar, todos son especiales, unos influyeron más que otros pero allí estuvieron a mi lado, cerca y lejos pero allí. Rosa Ramírez Méndez (mi abuela), Juan Aponte-Herrera (mi abuelo), Elizabeth Aponte-Ramírez, Juan Aponte-Ramírez, Mary Ortega, Dubraska Duque, Hermanos Aponte-Ortega, Familia Duque-Correa, Familia TablanteDuque, José Duque, Carolina Martínez Ciarpaglini, Mónica I. Torrealba, Adriana Canosa, Rosalía Sarabia, Fernando Lugo, Jorge Baccelliere, Marisela y Marienela Ravelo, Ruthnorka González, Francisco Bereciartu, Lieska O`connor, Giomer Malavé, Fernando Silva, Pilar Cantos, Irene Segura, Susana Leal, Zurlay Palma, Nelson Díez, Nohelia Rojas, Jesús González, Alberto Náquera, Julia Tur, Consuelo Calabuig, Donato Seco, Antonio y Luz Aida Gracia, a todos ellos quienes me dieron la fortaleza en mis momentos de debilidad, los que me dieron momentos de alegría, los que creyeron en mi proyecto, los que me reñían cuando iv.

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(9) no avanzaba, los que simplemente me preguntaban ¿Cómo va la tesis? Servicio de Anatomía Patológica del Hospital General de Albacete por abrirme las puertas y darme la oportunidad de pertenecer a este equipo de trabajo de quienes he aprendido mucho desde todos los puntos de vista. Club de natación Albacete Máster porque entrar en este fabuloso equipo me ha recordado lo que es el trabajo en equipo y porque sí. Mi grupo de italiano de la EOI-Albacete porque son fantásticos y me ayudaron a liberar el estrés de los momentos más duros de agotamiento. A mis directores de tesis, Sebastiá Sabater y Ana Pérez; debo decir que he sido muy afortunada en contar con estas personas, por su preocupación y atención constantes, sobre todo Sebastiá quien ha estado hombro con hombro (literalmente), bajo su dirección he llegado a conclusiones interesantes y que aportan un elemento más en el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama y Ana que a pesar de la distancia, ha logrado orientarme en los puntos débiles de mi proyecto. A mi familia mi hermano José Ezequiel, mi cuñada Kasia y mis dos bellos sobrinos Santiago y Leonardo porque son parte de la columna vertebral de mi existencia, a mi papáᶧ solo con darme parte de la vida es más que suficiente para agradecerle. Y a dos personas que sin ellas no termino este proyecto: todo lo que diga de ellas es insuficiente, sin ellas esto no sería realidad, por su apoyo moral, porque saben de todo, porque las guía Dios, porque somos equipo, porque me diste la vida MAMA, porque por ti yo culmino un proyecto de las dos. NEGRA porque apareciste en el momento oportuno y porque 20 años de amistad v.

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(11) se dicen rápido y a Paulinin por tener paciencia. A España porque me adoptó y sin ella esto no sería realidad y a DIOS porque es la mano que todo lo crea…. vi.

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(13) LISTA DE SIGLAS American College of Oncologist Surgeons Group (ACOSOG) American Joint Committee on Cancer (AJCC) Ácido ribonucleico (ARN) Biopsia por aguja gruesa (BAG) Biopsia por vacío (BAV) Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS) Cirugía Conservadora (CC) Carga tumoral total (CTT) Citoqueratina (CK) Ganglio centinela (GC) Ganglios totales extraídos por LA (GTE_LA) Ganglios totales afectos por LA (GTA_LA) Hematoxilina- Eosina (H.E) Human Epidermal Growth Factor 2 (HER2) Inmunohistoquímico (IHQ) International Union Against Cancer (UICC) Invasión linfovascular (ILV) Linfadenectomía axilar (LA). vii.

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(15) Organización Mundial de la Salud (OMS) One step nucleic acid amplification (OSNA) Punción por aguja fina (PAAF) Radioterapia (RT) Reacción en cadena de polimerasa (PCR) Resonancia Magnética Nuclear (RMN) Supervivencia global (SG) Supervivencia libre de enfermedad loco-regional (SLELR) Supervivencia libre recidiva local (RL) Técnicas de transcriptasa reversa (rt-PCR) Tomografía Computarizada (TC) Tomografía de emisión de positrones (PET) Tratamiento radioterápico axilar (TRA) Unión Europea (UE). viii.

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(17) RESUMEN. La patología mamaria, en especial el cáncer de mama ha tenido unos cambios vertiginosos en muy poco tiempo. A la vuelta de 40 años hemos pasado de intervenciones quirúrgicas agresivas a una terapia conservadora. Los avances desde el punto de vista molecular, ahora permiten clasificar los tumores desde su biología y no simplemente desde el punto de vista histopatológico y esta conjunción de criterios permite orientar la terapia de manera individualizada en cada paciente con cáncer de mama, pero a través del trabajo conjunto de las diferentes especialidades involucradas en esta patología. La segunda parte de esta interesante evolución ha sido el estudio axilar, con los inicios de la técnica del ganglio centinela, hemos pasado del corte histológico en parafina, al corte congelado pudiendo dar un resultado durante la intervención quirúrgica y de allí hemos dado un salto espectacular al estudio molecular, midiendo un número concreto de copias de m RNA de ck19, a través del método OSNA, logrando definirse macrometástasis y micrometástasis para decidir una conducta quirúrgica. Y aún hemos llegado más lejos: en ciertos tumores podemos obviar una LA, aunque exista invasión tumoral en el GC. Sin embargo, la autora de esta tesis ha decidido dar un paso adicional, intenta observar como un estudio molecular puede orientar el tratamiento radioterápico axilar o inclusive definir de alguna manera la radioterapia, sobre todo para aquellas pacientes que sufren de tumores biológicamente agresivos con características que permitan evitar LA según las pautas actuales y, sobre todo, si de alguna manera se puede incrementar la supervivencia global libre de ix.

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(19) enfermedad. Cada vez más existen propuestas de modificaciones en el tratamiento del cáncer de mama, tanto en las terapias sistémicas como en las quirúrgicas, pero aún está en un terreno si se quiere fangoso la radioterapia oncológica debido a todas estas modificaciones en cuanto a la clasificación de los tumores mamarios desde el punto de vista biológico. No se debe olvidar que, si bien es cierto que la genética y la biología tumoral son muy importantes para determinar las conductas terapéuticas a seguir y en consecuencia la calidad de vida de los pacientes, sigue siendo la afectación axilar uno de los factores más importantes que influyen en la supervivencia de las pacientes. Lo innovador de este trabajo es que se ha propuesto un valor de carga tumoral total para definir el TRA en aquellas pacientes con bajo volumen tumoral y a las cuales no se les ha realizado LA. Considero que esta es una aproximación a un manejo axilar diferente intentando abrir nuevas puertas para el TRA. Queda mucho por observar y proponer en este campo del cáncer de mama no avanzado.. Palabras clave: Cáncer de mama, ganglio centinela, OSNA, radioterapia.. x.

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(21) ÍNDICE AGRADECIMIENTOS ....................................................................................... IV LISTA DE SIGLAS ........................................................................................... VII RESUMEN ........................................................................................................ IX INDICE DE TABLAS ...................................................................................... XIV INDICE DE GRÁFICOS ................................................................................. XVI INDICE DE IMÁGENES ................................................................................ XVII INTRODUCCIÓN ............................................................................................... 1 CÁNCER DE MAMA .......................................................................................... 5 EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO Y EVALUACIÓN DEL PRONÓSTICO.............. 5 EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE MAMA ............................................................... 9 FACTORES DE RIESGO DEL CÁNCER DE MAMA ................................................... 11 EVALUACIÓN DEL PRONÓSTICO DEL CÁNCER DE MAMA ...................................... 13 Afectación ganglionar ................................................................................ 15 Tamaño tumoral ......................................................................................... 15 Grado histológico ....................................................................................... 16 Invasión linfovascular ................................................................................ 17 Fibrosis ...................................................................................................... 18 Factores predictivos del cáncer de mama ................................................. 19 TIPOS BIOLÓGICOS DE LOS CARCINOMAS .......................................................... 19 Otros factores predictivos importantes en el cáncer de mama .................. 24 DIAGNÓSTICO CLÍNICO, POR IMAGEN Y ANATOMOPATOLÓGICO ............................ 25 Diagnóstico en el Complejo Hospitalario Universitario de Albacete ........... 27 Estadificación del cáncer (Sistema TNM) .................................................. 29 El ganglio centinela: antecedentes históricos y evaluación ....................... 31 Biopsia del ganglio centinela ..................................................................... 33 Utilidad de la Inmunohistoquímica en la evaluación del ganglio centinela . 35 Ganglio centinela en la biopsia intraoperatoria .......................................... 36 Método OSNA............................................................................................ 37 TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO: DISEÑO Y APLICACIÓN ....................................... 40 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ............................................................................. 44 HIPÓTESIS ...................................................................................................... 44 OBJETIVO PRINCIPAL ........................................................................................ 44 xi.

(22) OBJETIVOS SECUNDARIOS ................................................................................ 44 MATERIALES Y MÉTODOS............................................................................ 46 ÁMBITO DE ESTUDIO......................................................................................... 46 POBLACIÓN Y MUESTRA DE ESTUDIO.................................................................. 47 Criterios de Inclusión ................................................................................. 47 Criterios de Exclusión ................................................................................ 47 VARIABLES E INSTRUMENTOS ........................................................................... 48 ANÁLISIS ESTADÍSTICO..................................................................................... 50 RESULTADOS ................................................................................................. 53 DESCRIPCIÓN DE RESULTADOS......................................................................... 53 Tamaño del tumor por grupos de edad ...................................................... 59 Grado de diferenciación y tipo de tumor .................................................... 60 Perfil biológico determinado por IHQ de los carcinomas ........................... 61 Tipo biológico de carcinoma y edad del paciente ...................................... 62 Tratamiento radioterápico en mama y recidiva local y regional ................. 65 Tratamiento radioterápico en axila y recidiva local .................................... 66 EVALUACIÓN DEL GANGLIO CENTINELA ............................................................. 67 Distribución del número de ganglios centinelas afectos y tipo de afectación (macrometástasis y micrometástasis) ........................................................ 69 Tipo o tamaño tumoral en el GC (macrometástasis, micrometástasis) y edad ........................................................................................................... 70 Tipo o tamaño de la metástasis en el GC (macrometástasis y micrometástasis) y perfil biológico determinado por IHQ ........................... 72 Tipo de metástasis en el ganglio centinela y recidiva local ........................ 75 Tipo o tamaño de metástasis en el ganglio centinela y recidiva regional .. 75 Tipo o tamaño de metástasis en el ganglio centinela y metástasis a distancia..................................................................................................... 76 Metástasis a distancia, ganglio centinela afecto y tipo biológico ............... 77 PACIENTES CON LINFADENECTOMÍA AXILAR ....................................................... 80 Ganglios totales extraídos LA y ganglios afectos extraídos LA ................. 80 Perfil biológico IHQ y ganglios afectos ...................................................... 81 ANÁLISIS BIVARIADO Y MULTIVARIADO DEL TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO .......... 83 Estudio Bivariado ....................................................................................... 83 Análisis Multivariante – Regresión Logística.............................................. 85 xii.

(23) Las variables en la ecuación...................................................................... 89 ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA CON EL MÉTODO DE KAPLAN-MEIER ....................... 91 ANÁLISIS DE LA REGRESIÓN DE COX ............................................................... 112 ANÁLISIS DE CURVAS ROC PARA APROXIMAR LA CTT COMO PREDICTOR DEL TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO AXILAR ........................................................... 114 DISCUSIÓN ................................................................................................... 119 CARACTERÍSTICAS DE LAS PACIENTES ............................................................. 119 Edad del paciente .................................................................................... 119 Tipo de cirugía ......................................................................................... 120 CARACTERÍSTICAS ASOCIADAS AL TUMOR ........................................................ 120 Tamaño tumoral ....................................................................................... 120 Tipo Histológico ....................................................................................... 121 Grado histológico y perfil biológico .......................................................... 122 Invasión linfovascular .............................................................................. 125 GANGLIO CENTINELA Y LINFADENECTOMÍA AXILAR ............................................. 126 Ganglio centinela afecto: micrometástasis y macrometástasis ................ 130 RADIOTERAPIA DE MAMA Y AXILA ..................................................................... 137 PROPUESTA DE UN PUNTO DE CORTE EN LA CARGA TUMORAL TOTAL Y LA INDICACIÓN DE RADIOTERAPIA AXILAR .............................................................................. 140 Análisis bivariado y multivariado de la Radioterapia Axilar ...................... 141 CONCLUSIONES .......................................................................................... 143 REFERENCIAS .............................................................................................. 147. xiii.

(24) INDICE DE TABLAS Tabla 1. Clasificación DIRADS, 2003 .......................................................................... 26 Tabla 2. Características generales de las variables de estudio ................................... 49 Tabla 3. Resultados descriptivos de las variables de estudio...................................... 53 Tabla 4. Tamaño de tumor en mm, edad del paciente por rangos y Prueba Chicuadrado..................................................................................................................... 60 Tabla 5. Grado de diferenciación, tipo de tumor y prueba de Chi-cuadrado ................ 61 Tabla 6.Perfil biológico IHQ (carcinoma) ..................................................................... 62 Tabla 7. Tipo biológico de carcinoma integrado en Her2 ............................................ 62 Tabla 8. Tipo biológico de carcinoma ductal y edad del paciente (agrupado) ............. 63 Tabla 9. Tratamiento radioterápico mama y recidiva local .......................................... 66 Tabla 10. Tratamiento radioterápico mama y recidiva regional ................................... 66 Tabla 11. Tratamiento radioterapia axila y recidiva (local y regional) .......................... 67 Tabla 12. Análisis descriptivo de los ganglios centinela y la LA .................................. 68 Tabla 13. Tipo y tamaño tumoral en ganglio centinela ................................................ 68 Tabla 14. Ganglios centinela afectos y tamaño tumoral. Prueba T Student ............... 69 Tabla 15. Edad del paciente, ganglio centinela, micro y macrometástasis. Prueba Chicuadrado..................................................................................................................... 71 Tabla 16. Tipo biológico de carcinoma y tipo o tamaño tumoral en el GC. Prueba Chicuadrado..................................................................................................................... 72 Tabla 17. Edad del paciente agrupado*tipo biológico de carcinoma ductal*carga tumoral total (agrupada) .............................................................................................. 73 Tabla 18. Tipo de metástasis en CG y recidiva (local, regional y a distancia) ............. 77 Tabla 19. Metástasis a distancia*ganglio centinela*tipo biológico de carcinoma ductal (tabulación cruzada. Prueba Chi-cuadrado ................................................................ 79 Tabla 20. Ganglios totales extraído LA * ganglios afectos extraídos LA. Prueba Chicuadrado..................................................................................................................... 81 Tabla 21. Ganglios afectos extraídos LA * perfil biológico de carcinoma. Prueba Chicuadrado..................................................................................................................... 82 Tabla 22. Análisis bivariado TRA y variables estudio .................................................. 84 Tabla 23. Regresión logística...................................................................................... 86 Tabla 24. Variables en la ecuación, relación positiva y relación negativa.................... 90 Tabla 25. Análisis de supervivencia ............................................................................ 92 Tabla 26. Tiempo medio de supervivencia .................................................................. 94 Tabla 27. Tiempo de supervivencia y edad agrupada ................................................. 95 Tabla 28. Tiempo de supervivencia y tamaño tumoral ................................................ 96 Tabla 29. Tiempo de supervivencia y grado de diferenciación .................................... 98 Tabla 30. Tiempo de supervivencia y tamaño de metástasis en el GC (agrupado) .... 99 Tabla 31. Tiempo de supervivencia y metástasis agrupada (solo positivos). ........... 100 Tabla 32. Tiempo de supervivencia y tipo biológico de carcinoma. ........................... 102 Tabla 33. Tiempo de supervivencia, tipo biológico y tipo o tamaño de metástasis en el GC ............................................................................................................................ 103 Tabla 34. Tiempo de supervivencia, tipo biológico de carcinoma y tipo de metástasis. ................................................................................................................................. 105 Tabla 35. Tiempo de supervivencia y ganglios afectos extraídos LA. ....................... 107 Tabla 36. Tiempo de supervivencia y recidiva local .................................................. 108 xiv.

(25) Tabla 37. Tiempo de supervivencia y recidiva regional ............................................. 109 Tabla 38. Tiempo de supervivencia y radioterapia en mama .................................... 110 Tabla 39. Tiempo de supervivencia y radioterapia en axila ....................................... 111 Tabla 40. Regresión de Cox ..................................................................................... 113 Tabla 41. Resultados de la Curva ROC para TRA .................................................... 115 Tabla 42. Resultado de la carga tumoral (prueba diagnóstica) y su estado respecto al TRA .......................................................................................................................... 116 Tabla 43. Resumen del análisis estadístico de la Curva ROC .................................. 118 Tabla 44. Resumen de ensayos clínicos TRA sobre la supervivencia ....................... 127. xv.

(26) INDICE DE GRÁFICOS Gráfico 1. Tiempo de supervivencia ............................................................................ 95 Gráfico 2. Tiempo de supervivencia y edad agrupada ................................................ 96 Gráfico 3. Tiempo de supervivencia y tamaño tumoral ................................................ 97 Gráfico 4. Tiempo de supervivencia y grado de diferenciación ................................... 99 Gráfico 5. Tiempo de supervivencia y tamaño de metástasis en el GC (agrupada) ......... 100 Gráfico 6. Tiempo de supervivencia y metástasis agrupada (solo positivos) ............. 101 Gráfico 7. Tiempo de supervivencia y tipo biológico de carcinoma ........................... 103 Gráfico 8. Tiempo de supervivencia y micrometástasis ............................................. 104 Gráfico 9. Tiempo de supervivencia y macrometástasis ........................................... 104 Gráfico 10. Tiempo de supervivencia y luminal A ...................................................... 105 Gráfico 11. Tiempo de supervivencia y luminal B ...................................................... 106 Gráfico 12. Tiempo de supervivencia y triple negativo .............................................. 106 Gráfico 13. Tiempo de supervivencia y ganglios afectos extraídos por LA ................ 107 Gráfico 14. Tiempo de supervivencia y recidiva local ................................................ 108 Gráfico 15. Tiempo de supervivencia y recidiva regional .......................................... 110 Gráfico 16. Tiempo de supervivencia y radioterapia en mama .................................. 111 Gráfico 17. Tiempo de supervivencia y radioterapia en axila .................................... 112 Gráfico 18. Curva Roc para TRA .............................................................................. 116. xvi.

(27) INDICE DE IMÁGENES Imagen 1. Escala original de Bloom y Ricachardson (1957) ...................................... 17 Imagen 2. Carcinoma Luminal A. Fotografía tomada por la autora, septiembre 2017 20 Imagen 3. Carcinoma Luminal B. Fotografía tomada por la autora, septiembre 2017 21 Imagen 4. Carcinoma Her2. Fotografía tomada por la autora, septiembre 2017 ........ 22 Imagen 5. Carcinoma Triple Negativo. Fotografía tomada por la autora, septiembre 2017 ........................................................................................................................... 23 Imagen 6. Breast Cancer Staging. Autor: American Joint Committee on Cancer. www.sladeshare.net. Acceso libre 22/09/2017. ........................................................... 30 Imagen 7. Ganglios axilares y su distribución por niveles. Imagen tomada de Google con acceso libre. 26/04/2017. ..................................................................................... 41. xvii.

(28) INTRODUCCIÓN. El cáncer de mama en los últimos años ha tomado un protagonismo en la sociedad española por múltiples motivos, aunque sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en la mujer a nivel mundial, la implementación de técnicas de detección precoz ha permitido aumentar la tasa de casos detectados en etapas iniciales. La incorporación del estudio del ganglio centinela ha constituido un antes y un después en el tratamiento axilar, la mejora de las técnicas quirúrgicas que han pasado de ser cirugías mutilantes a cirugías que conservan el tejido mamario y que se realizan en unidades de corta estancia permitiendo que la paciente se incorpore a su vida normal, la detección de nuevas terapias dirigidas a ciertos tipos de cáncer de mama, el desarrollo de técnicas moleculares que han permitido clasificar a los tumores de mama y a partir de allí lograr dirigir las terapias sistémicas como el uso del trastuzumab y derivados en los casos de tumores con sobreexpresión de la proteína Her2, dando una esperanza de vida mayor a aquellas mujeres que no tenían oportunidad de sobrevivir con tumores agresivos, finalmente se ha creado una medicina dirigida. Y como última incorporación a este gran avance, la utilización de técnicas moleculares como el método OSNA, que con su uso se ha disminuido la tasa de falsos negativos en lo que se refiere a la afectación axilar y clasificar aún mejor aquellas pacientes que requieren disección axilar. Con todos estos elementos en conjunto, se ha logrado que exista un 1.

(29) incremento en la supervivencia global de las pacientes, mejor control local de la enfermedad con disminución de la morbilidad de la paciente después de la cirugía y como resultado una mejora de la calidad de vida. Sin embargo, no todo está resuelto, a pesar de los grandes logros y aunque vemos una disminución en los registros de cáncer avanzado y a su vez menos afectación axilar masiva, muchos grupos de investigación están concentrados en saber si realmente el tratamiento axilar es el adecuado, si la baja carga tumoral axilar realmente debe considerarse como negativa ya que la recaída local en pacientes con hasta dos macrometástasis es baja, aunque la supervivencia de estas mujeres es menor si no reciben un tratamiento sistémico. Los estudios actuales se centran en el tratamiento quirúrgico de la axila orientados por el ganglio centinela, por lo que el análisis crítico de la literatura nos llevó a enfocar el interés investigativo en dar respuesta a una interrogante fundamental: ¿es posible que la carga tumoral total en el ganglio centinela pueda predecir el tratamiento axilar por radioterapia? Para el presente trabajo, se estudiaron 305 pacientes (304 mujeres y 1 hombre) de la Provincia de Albacete-Castilla La Mancha, quienes fueron diagnosticadas de cáncer de mama entre los años 2009 y 2012 por el Servicio de Anatomía Patológica del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. El protocolo seguido con estas pacientes fue la evaluación del ganglio centinela a través del método OSNA y, posteriormente, se realizó un seguimiento de la evolución de aquellas pacientes que recibieron tratamiento radioterápico. El trabajo parte de una revisión extensa de la literatura previa sobre el tema y 2.

(30) concentrándose en la información sobre el ganglio centinela, tratamiento axilar y radioterapia que son las variables protagonistas del estudio, no sin antes hacer una explicación paso a paso de todo lo que es el proceso diagnóstico, dividido en: diagnóstico por imagen, toma de la muestra (biopsia), caracterización histobiológica del tumor, ganglio centinela (evaluación y evolución de la técnica), el método OSNA, evaluación de la pieza quirúrgica, desarrollo y diseño del tratamiento radioterápico y observación de las pacientes durante un período mínimo de tres años según los criterios de inclusión escogidos. Todos estos parámetros fueron incluidos en una gran base de datos, con la protección de los mismos de acuerdo a lo establecido por la Ley de protección de datos en España. Con la evaluación completa de los datos obtenidos de las historias clínicas y de los informes del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital General de Albacete de las pacientes con cáncer de mama no avanzado de la provincia de Albacete, se ha elaborado la descripción completa de los mismos desde el diagnóstico y su evolución así como la evaluación de la supervivencia global del grupo, para ello se realizaron pruebas estadísticas Chi2 (Chi-cuadrado), TStudent, análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y Curvas ROC.. Los. hallazgos del comportamiento de las variables en aquellos casos de pacientes que recibieron tratamiento radioterápico permitieron identificar un punto de corte en la carga tumoral total como predictor de tratamiento radioterápico axilar. Como propuesta a una nueva pauta de tratamiento a las pacientes que no reciben disección axilar, se considera que puede ser una visión diferente al tratamiento axilar y como alternativa al tratamiento, no con el fin de mejorar el control local, pero en vías de evitar las posibles metástasis a distancia e 3.

(31) incrementar la supervivencia global de las pacientes. Con esta propuesta creemos que es posible rescatar aquellas pacientes que por las características individuales puedan estar siendo infratratadas y evitar el sobretratamiento axilar en aquellas que no lo necesitan.. 4.

(32) CÁNCER DE MAMA. Epidemiología, Factores de Riesgo y Evaluación del Pronóstico El cáncer de mama continúa siendo una de las principales causas de muerte en mujeres de países desarrollados. Se sabe a nivel mundial que las muertes por esta enfermedad están estimadas en 552.000 al año, y en España, la incidencia actual de esta patología es de 84.9 casos por 100.000 habitantes(1, 2). Aunque existe una clara disminución de la mortalidad, en gran parte por las grandes campañas de información y mejora del proceso diagnóstico, ha sido el conocimiento de las características biológicas de esta enfermedad lo que ha permitido la reorientación del protocolo terapéutico utilizado en estas pacientes. Es considerada como una enfermedad heterogénea con variedad tanto morfológica como biológica por lo que los protocolos terapéuticos que se siguen obedecen a los diferentes subtipos de cáncer de mama, entre otros factores. En la actualidad, la terapia sistémica del cáncer de mama en estadios iniciales depende de los siguientes criterios: edad de la paciente, estatus hormonal de la paciente, tamaño tumoral, grado histológico, el perfil biológico o molecular y el estado de afectación ganglionar(3), inclusive en la próxima edición (8ª) del TNM de la AJCC se incluye como parte de la clasificación el perfil biológico del cáncer de mama(4). Por otra parte, dentro de los múltiples factores pronósticos, el más importante 5.

(33) es la afectación ganglionar, ya que hasta el 70% de las pacientes con ganglios clínicamente positivos, pueden tener recidiva tumoral y disminución de la supervivencia(5). El grupo del Colegio Americano de Cirujanos Oncólogos, cuyas siglas en inglés son ACOSOG, publicó en el año 2010 un estudio (ACOSOG Z0011) donde demostraba que las mujeres con cáncer de mama en estadios iniciales, tratadas con cirugía conservadora (CC), radioterapia adyuvante y con 1 o 2 ganglios positivos (evaluados por método convencional de hematoxilina y eosina), presentaban una supervivencia global libre de enfermedad similar a los grupos con y sin linfadenectomía axilar (LA)(6). Este estudio con una mediana de seguimiento de 6,3 años, la tasa de recurrencia loco-regional fue de 1,6% (7). El 27% de las pacientes del ensayo presentaron más de un ganglio afecto(7, 8), y de estas menos del 1%, una recurrencia loco-regional. Ahora, ciertos grupos de pacientes no fueron incluidos en el estudio de la ACOSOG (mujeres que recibieron mastectomía y tratamiento radioterápico en toda la mama, mujeres con cirugía conservadora sin radioterapia adyuvante, o con radiación parcial, mujeres que recibieron radioterapia en posición prona). En años posteriores, Giuliano en 2016(9) presentó los resultados ampliados de la misma población de estudio, en los grupos randomizados con evaluación del GC con y sin disección axilar, se observó que la incidencia acumulada de recaída local de ambos grupos a los 10 años era prácticamente la misma, obteniéndose resultados similares a los previos, haciendo énfasis que la conducta de preservación de axila era beneficiosa en aquellas mujeres que reciben cirugía conservadora y radioterapia adyuvante, tomando en cuenta las características histológicas y moleculares de 6.

(34) los tumores, es decir mujeres con patología de bajo riesgo(9). Aunque el tratamiento sistémico obedece a los criterios anteriormente descritos, históricamente el tratamiento radioterápico axilar ha dependido de la cantidad de ganglios afectos encontrados en las disecciones axilares, y a partir de los resultados, se diseñan los campos de tratamiento radioterápico(10). En la actualidad no existen recomendaciones precisas del tratamiento radioterápico axilar en aquellas pacientes que tienen ganglios centinelas positivos que no recibieron linfadenectomía. Algunos estudios han demostrado que aproximadamente el 25% de las pacientes con ganglios axilares positivos y que han recibido quimioterapia, han tenido una erradicación completa de la enfermedad nodal (11). En el año 2012, la Revista de Senología y Patología Mamaria, publicó los hallazgos de una encuesta, a nivel nacional, sobre el manejo de las pacientes con metástasis en el ganglio centinela(11).. Los resultados demostraron la. variabilidad de las conductas de actuación, así como los criterios a seguir para determinar los protocolos de tratamiento, especialmente en situaciones con baja carga tumoral en el ganglio centinela. Los criterios para decidir la disección axilar variaron según el centro, incluyendo desde tamaño tumoral, las características biológicas, grado histológico o la presencia de embolización tumoral en la biopsia diagnóstica, entre otras. Ante estos hallazgos, el manejo axilar en el cáncer de mama plantea muchas dudas respecto al abordaje óptimo del paciente con posterioridad a la cirugía. De los resultados del estudio Z0011, no queda claro que la baja incidencia en 7.

(35) la recurrencia de la recaída axilar esté relacionada sólo con el bajo volumen tumoral, o que las pacientes tratadas con radioterapia hayan recibido de forma incidental alguna dosis de irradiación en la axila(12). Las controversias planteadas por los diferentes autores en el tratamiento del cáncer de mama son innumerables, por lo cual debemos preguntarnos ¿es posible determinar la probabilidad del beneficio de la carga tumoral total (CTT) en la decisión del tratamiento radioterápico adyuvante de la axila?, así como también: ¿qué niveles ganglionares deben tratarse a través de la predicción del número de ganglios afectos? y saber sí ¿las pacientes que no reciben linfadenectomía axilar deberían tratarse la axila desde el punto de vista radioterápico?. También se considera interesante conocer la relación entre los diferentes subtipos biológicos del cáncer de mama y la carga tumoral total encontrada a través de la utilización del estudio molecular por el método OSNA (en inglés OneStep Nucleic Acid Amplification), así como también, establecer los límites máximos de carga tumoral total (CTT) como predictor de supervivencia libre de enfermedad loco-regional (SLELR), la supervivencia libre recidiva local (RL) y supervivencia global (SG) en los primeros 5 años. La autora de este trabajo considera una puerta de entrada en la observación de estas pacientes con estudio del ganglio centinela a través de una técnica alterna a la histología convencional, es importante recalcar que todos los estudios de largo seguimiento publicados en la actualidad utilizan la evaluación histológica convencional, por lo que se considera esta tesis doctoral podría aportar datos innovadores en el manejo axilar. 8.

(36) Con respecto al método OSNA, es una técnica molecular de reciente utilización, usada en la evaluación intraoperatoria del ganglio centinela. Como estudio estandarizado, automatizado y reproducible se evalúa la totalidad del ganglio linfático, primero homogeneizándolo y posteriormente, a través de amplificación génica, se detecta el número de copias de ARN mensajero de la citoqueratina 19(CK19), proteína que se expresa en la superficie de la membrana celular de la mayoría de los cánceres de mama(13, 14), la técnica de este estudio se describirá con detalle más adelante.. Epidemiología del Cáncer de Mama En el año 2016 la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en su informe anual publicó las cifras de cáncer en España, cuyos datos son obtenidos del Instituto Nacional de Estadística (INE), de los grupos corporativos EUROCARE Y REDECAN (Red española del registro del cáncer), así como también, datos adquiridos de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC); informó que en el año 2012 se diagnosticaron en el país 25.215 nuevos casos de cáncer de mama y se certificaron 6.075 muertes, lo que corresponde al 11,09% de los diagnósticos globales de cáncer en el país, pero que constituye la primera causa de cáncer en las mujeres españolas, representando el 28.99% de los casos diagnosticados. Estos resultados son coincidentes con las estimaciones publicadas por Sánchez en el 2010(15). Al comparar la tasa de mortalidad por cáncer (global) entre los países de la Unión Europea (EU), España es el país con la menor tasa de mortalidad femenina por esta enfermedad. En general la tasa de mortalidad por cáncer a nivel europeo 9.

(37) está disminuyendo(16). En lo que respecta al cáncer de mama, la supervivencia de las mujeres a los 5 años en España es del 81%, índice discretamente superior a la media europea (79%)(17). En la década de los años 80, se evidenció un pico de mortalidad por cáncer de mama y partir de los años 90 se inicia un programa de cribado o screening del cáncer de mama, por lo que los resultados actuales de la disminución de la incidencia están relacionados directamente con la implementación de estos programas(15). La SEOM en su informe anual(18) y según los datos de Globocan(19), en el año 2012 se diagnosticaron 1,67 millones de nuevos casos de cáncer de mama, los que correspondieron al 25% del total de cáncer en el mundo. La tasa de mortalidad en Europa por esta enfermedad fue de 92 mujeres por 100.000 habitantes, siendo España uno de los países con menor tasa de mortalidad. En el caso de la Comunidad de Castilla La Mancha, en un artículo publicado en el año 2010 sobre supervivencia relativa en España, se estudiaron 9 tipos diferentes de tumores y se comparó la supervivencia de los enfermos entre varias provincias, en la que estaba incluida la Provincia de Albacete; se realizó seguimiento de los casos durante 10 años (1995-2004), y se encontró que Albacete tenía la menor tasa de supervivencia relativa de cáncer de mama entre las diversas comunidades estudiadas(17). El Instituto Nacional de Estadística, en su boletín de diciembre del 2016, publicó los resultados de los registros de los años 2014 y 2015 sobre los diversos tipos de tumores y en el caso del cáncer de mama se evidenció que en España 10.

(38) fallecieron 3.686 mujeres, de las cuales el 4,7% correspondían a la Comunidad de Castilla La Mancha y de éstas sólo el 0,8% de las muertes a nivel nacional correspondieron a la provincia de Albacete. En el año 2015 se ingresaron 1074 mujeres en los hospitales de la comunidad y casi el 25% pertenecían a la provincia de Albacete, donde se presentó una tasa de morbilidad de 65 por cada 100.000 habitantes, varios puntos por encima de la observada en el resto de la comunidad (53 por 100.000 hab)(20).. Factores de Riesgo del Cáncer de Mama Un factor de riesgo es todo aquel elemento que incrementa la probabilidad de padecer una enfermedad. Existen factores de riesgo modificables y los no modificables. En el caso del cáncer de mama, los factores de riesgo modificables están vinculados directamente con la conducta y hábitos de la mujer y los no modificables con la biología del tumor. A nivel mundial, según un artículo en Lancet, los siguientes factores de riesgo modificables están relacionados directamente con los diferentes tipos de cáncer(21): (a) la alimentación y el ejercicio (sobrepeso, baja ingesta de vegetales y frutas e inactividad física); (b) uso de sustancias adictivas (consumo de tabaco y alcohol); (c) salud sexual y reproductiva (relaciones sexuales sin protección); y (d) riesgo medioambiental (polución y exposición al tabaco en sitios cerrados, trabajo con escasa ventilación, exposición a combustibles sólidos). En el caso del cáncer de mama, se concluye que alrededor del 21% de las muertes, son atribuibles al consumo de alcohol, sobrepeso/obesidad y falta de actividad física. En los países con bajo poder adquisitivo, el factor de riesgo 11.

(39) más importante estuvo asociado con la inactividad física mientras que en los países con altos ingresos fueron el sobrepeso/obesidad y la inactividad física (21). En cuanto al consumo de tabaco, existen estudios con resultados no concluyentes en diferentes poblaciones, en los que se indica que en ciertos grupos de mujeres hay una relación inversa entre el uso de anticonceptivos orales y el consumo de tabaco pero con un riesgo moderado de padecer cáncer de mama(22, 23). Sin embargo, en un artículo publicado en el 2013, por Soerjomataram, se demostró asociación en el incremento del riesgo a desarrollar cáncer de mama en mujeres que iniciaron el consumo de tabaco antes de la menarquia o al menos 11 años previos a su primer embarazo (24). Dentro de los factores de riesgo no modificables están: (a) la edad, más del 50% de los tumores de mama se diagnostican después de los 55 años; (b) menarquia antes de las 12 años; (c) menopausia después de los 55 años, ya que existe un incremento del tiempo con exposición a las hormonas; (d) embarazo tardío o nuliparidad; (e) antecedentes familiares de cáncer de mama; (f) mutaciones genéticas; (g) presencia de los genes BRCA 1 y 2, relacionados directamente con el cáncer de mama y ovario heredofamiliar; (h) antecedentes personales de cáncer de mama; (i) uso de anticonceptivos orales combinados por más de 5 años y uso de terapia hormonal sustitutiva combinada; (j) mamas densas y antecedentes de lesiones premalignas como la hiperplasia ductal atípica (25).. 12.

(40) Evaluación del Pronóstico del Cáncer de Mama El cáncer de mama, como se ha comentado, es una enfermedad heterogénea tanto desde el punto de vista clínico como anatomopatológico. El Dr. Carlos Caldas, Director de la Unidad de Investigación del cáncer de mama de Cambridge, comentó en una ponencia que “el cáncer de mama no es una enfermedad, son 10 enfermedades distintas y por lo tanto la supervivencia será diferente según el grupo”, tal afirmación está en relación a un estudio publicado en Nature, en el cual se describen 10 nuevos de subtipos de cáncer de mama, según la presencia y cantidad de ciertos genes(26). Esta situación nos induce a pensar en evitar el tratamiento quimioterápico en pacientes con tumores de buen pronóstico, así como también a determinar qué pacientes pueden beneficiarse de los noveles tratamientos con anticuerpos. Las recomendaciones de los diferentes grupos de investigación sobre el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de esta enfermedad han sido fruto de la búsqueda y seguimiento prolongado de estas pacientes, así como el incremento en el conocimiento de la biología y la evolución del cáncer de mama. No todas las recomendaciones sobre los factores predictivos y pronósticos son aplicables a todos los contextos prácticos, ni todos los grupos de investigación incorporan las mismas recomendaciones. En muchos casos de estudio sobre algunos factores pronósticos o predictivos, los hallazgos se consideran controvertidos por la falta de consenso, el mejor ejemplo es la expresión inmunohistoquímica del índice de proliferación celular medido con KI67 (27, 28). 13.

(41) Un factor pronóstico es una característica que debe ser utilizada para estimar la oportunidad de recuperación y curación o la recurrencia de la enfermedad. Un factor predictivo es aquel que se utiliza para predecir la respuesta del tumor a un tratamiento específico, por ejemplo el Her2(29). En general, los factores pronósticos con más peso en la evolución de las pacientes son: la edad y la raza. En cuanto a la edad, está descrito que las mujeres menores de 35 años suelen desarrollar tumores con biología más agresiva. En estas pacientes los tumores suelen tener una tasa de embolización linfovascular. importante,. mayor. afectación. ganglionar. y. son. menos. diferenciados; suelen ser tumores con baja o ninguna expresión de receptores hormonales y expresan el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano HER2(27). La edad se considera un factor independiente de mal pronóstico, ya que se ha demostrado que existe una relación inversa entre el riesgo de morir y la edad.. A menor edad al diagnóstico y sin tratamiento. adyuvante, mayor riesgo de muerte aunque sean tumores de bajo riesgo(30). En cuanto a la raza, las mujeres blancas tienen mayor incidencia de cáncer de mama en comparación con las mujeres afroamericanas, éstas últimas, al momento del diagnóstico suelen ser menores de 40 años y presentan una menor supervivencia, contrariamente, el grupo de mujeres blancas, cuyo grupo etario más afectado son mujeres mayores de 50 años de edad, suelen presentar tumores de menor tamaño en el momento del diagnóstico y se observa una mayor supervivencia(29). Los factores pronósticos tumor-dependientes son: (a) afectación ganglionar, 14.

(42) (b) tamaño tumoral, (c) tipo histológico, (d) grado histológico, (f) invasión linfovascular(31) y (g) también se considera la fibrosis; estos están claramente definidos en diferentes publicaciones desde la década de los años 50(32, 33) . Dentro de los factores dependientes del tumor existe un grupo que sigue siendo controvertido: el índice de proliferación celular medido con ki67(34), la mutación de p53(35) y BCL2(36). Las mutaciones genéticas de BCRA1 y BCRA2(37, 38) son consideradas como factores de riesgo. Y los factores predictivos son la expresión de receptores hormonales y sobrexpresión de HER2(31). Afectación ganglionar Desde hace más de 60 años, se sabe que el estatus ganglionar en el cáncer de mama es el factor pronóstico independiente más importante para la supervivencia global de las pacientes(33), no sólo por la cantidad de ganglios afectos sino también por los niveles axilares que están afectados y el tipo de metástasis, ya sea macro o micrometástasis(33). La presencia de ganglios afectos incrementa el riesgo de muerte entre 4 a 8 veces más que en pacientes sin afectación axilar. Las pacientes con más de 10 ganglios afectos, tienen 70% más posibilidad de morir que aquellas pacientes que presentan de 1 a 3 ganglios afectos(27, 39). En la actualidad la supervivencia de mujeres con afectación ganglionar ha mejorado, gracias al avance de las técnicas diagnósticas y a la terapia adyuvante(40). Tamaño tumoral La extensión transversal del tumor en su punto más ancho se utiliza para determinar el estadio del cáncer. Numerosos estudios han demostrado que la 15.

(43) supervivencia a 10 años de las pacientes con cáncer, disminuye al aumentar el tamaño del tumor al momento del diagnóstico y al mismo tiempo coincide con un incremento de la afectación ganglionar(29, 41). La interacción entre el número de ganglios afectos y el tamaño tumoral es muy importante para la predicción de la supervivencia de mujeres, sobretodo en estadios iniciales(39, 42). La tasa de supervivencia a 20 años de las mujeres con tumores por debajo de 1 cm es de 92% y en pacientes con tumores menores de 2 cm es de 75%. Sin embargo, las mujeres con tumores entre 2 y 5 cm con ganglios negativos tienen una supervivencia menor que aquellas mujeres con tumores de 1cm, pero con afectación ganglionar, lo que demuestra la independencia de este factor sobre la supervivencia en el cáncer mamario(27, 29). El tamaño tumoral incide directamente en la tasa de recidivas de la enfermedad. Mujeres con lesiones en estadios iniciales de la enfermedad, (tumores menores a 1 cm), sin invasión linfovascular y sin afectación ganglionar, pueden tener una tasa de supervivencia libre de enfermedad del 96% a más 10 años(43). Grado histológico El sistema más ampliamente extendido para determinar el grado histológico del cáncer de mama, publicado en 1957, es la escala Bloom-Richardson(32) que fue modificada por primera vez por Scarff (44), quien estableció 3 grados histológicos en los carcinomas ductales (grado I, II y III) (imagen 1). En ellos se relaciona la diferenciación tubular, el pleomorfismo e hipercromasia nuclear y el número de mitosis a través de un sistema de puntos. 16.

(44) Imagen 1. Escala original de Bloom y Ricachardson (1957) Bloom, H.J.G, Richardson, W.W.(1957). Histological Grading and Prognosis in Breast Cancer. A Study of 1409 Cases of which 359 have been Followed for 15 Years.. Posteriormente, esta escala fue modificada por segunda vez por ElstonEllis(45), aplicando un nuevo grado histológico, conocido como grado de Nottingham, el cual corresponde a la contabilización del número de mitosis en los carcinomas ductales infiltrantes, de manera que se clasifica mejor a la paciente. En la actualidad, en la escala de gradación histológica se utilizan ambos nombres durante el proceso diagnóstico prácticamente de manera indistinta. Esta escala ha permitido demostrar la relación entre el grado histológico y la supervivencia, donde los tumores de alto grado están claramente relacionados con una menor tasa de supervivencia(32, 45, 46). La aplicación de esta escala debe realizarse en zonas de crecimiento activo, usualmente corresponden a la periferia tumoral. Un punto adicional de la evaluación, es que el conteo mitótico dependerá del tipo de microscopio que se utilice durante la lectura de la biopsia(47). Invasión linfovascular Otro factor pronóstico importante es la invasión linfovascular, sobre todo en aquellos casos en que no existe afectación ganglionar. 17. Aunque no existe.

(45) evidencia clínica sobre la implicación que tiene la extensión de la invasión linfovascular(48), está claramente definido que su presencia está directamente relacionada con la edad, el tamaño tumoral, el grado histológico, la expresión de receptores de estrógenos, el KI67 alto (más del 20%) y la sobreexpresión de HER2. Desde el año 2005, esta característica de las lesiones tumorales fue incluido como un factor pronóstico adverso en el consenso internacional de expertos en la terapia de cáncer de mama no avanzado de St Gallen(49). Así mismo, hay autores que han demostrado la relación directa entre la afectación linfovascular y la afectación ganglionar, la cual se considera un espejo de la capacidad de diseminación del tumor tanto a nivel ganglionar como la capacidad de diseminación y metástasis a distancia(50). Fibrosis Es considerada por algunos autores como un factor de pronóstico para predecir el riesgo de metástasis a distancia, sobre todo en pacientes N0. La presencia de áreas de fibrosis por encima de los 8mm en conjunto con otros factores, como pacientes menores de 40 años y con tumores RE/RP negativos, incrementa el riesgo de recidiva y metástasis(51). Los tumores con extensa fibrosis tienen un comportamiento más agresivo, con una tasa de proliferación celular mayor, así como una actividad de angiogénesis mayor que aquellos tumores en los que no se observa esta característica. El grupo de Hasebe, estableció 8mm de fibrosis como punto de corte para definir el riesgo de recidivas y metástasis(51).. 18.

(46) Factores predictivos del cáncer de mama En el año 2000, el grupo de Perou describió por primera vez la existencia de diferencias en el cáncer de mama desde el punto de vista biológico(52) y esta diversidad ha determinado los múltiples protocolos de tratamientos que existen en la actualidad. En este estudio, se describió la existencia de 2 tipos celulares epiteliales normales en el ducto mamario: una célula basal o mioepitelial y una célula luminal. Cada uno de los tipos celulares expresa un tipo de citoqueratina particular, además, las células luminales expresan receptores de estrógenos y progesterona. Este patrón de expresión normal se comparó con un sistema de clasificación de tumores con base a los patrones de expresión genética, que permitió, a su vez, clasificar los carcinomas de mama en subtipos luminal A, B, negativos para receptores hormonales y bajos en claudinas(52). Posteriormente, se añadió el índice de proliferación celular como complemento de esta clasificación para orientar los tratamientos y el pronóstico de las pacientes, sin embargo, al no existir consenso, no está validado como predictor de la respuesta a la quimioterapia o como valor pronóstico(28, 53).. Tipos Biológicos de los Carcinomas Carcinomas luminal A: son aquellos tumores que expresan receptores hormonales positivos, Her2 negativo y con un índice de proliferación celular KI67 menor al 20%(54). Se correlacionan habitualmente con grado histológico bajo (grado I de la clasificación de Nottingham). En la imagen 2, fotografía tomada por la autora, se aprecia un carcinoma luminal A.. 19.

(47) Imagen 2. Carcinoma Luminal A. Fotografía tomada por la autora, septiembre 2017. Carcinomas luminal B: son aquellos tumores que expresan receptores hormonales, y un índice de proliferación mayor al 20%. Un porcentaje de ellos presenta expresión de Her2. Son un grupo heterogéneo de tumores de difícil manejo porque presenta comportamientos biológicos diversos, así como también de imagen radiológica, clínica y grado histológico (grados II y III de la clasificación de Nottingham). En la imagen 3, fotografía tomada por la autora, se aprecia un carcinoma luminal B.. 20.

(48) Imagen 3. Carcinoma Luminal B. Fotografía tomada por la autora, septiembre 2017. Carcinomas Her2-enrich: son tumores agresivos, que no expresan receptores hormonales y presentan una tasa de proliferación celular alta (frecuentemente Grado III de la clasificación de Nottingham). En lo sucesivo, en esta tesis doctoral, se llamarán a estos tumores Her2. En la imagen 4, fotografía tomada por la autora, se aprecia un carcinoma Her2-enrich.. 21.

(49) Imagen 4. Carcinoma Her2. Fotografía tomada por la autora, septiembre 2017. Triple Negativo (basal like): este tipo de tumores se caracteriza por no expresar receptores hormonales ni Her2 (usualmente Grado III de la clasificación de Nottingham). Dependiendo del tipo histológico, suelen tener alta tasa de proliferación celular.. Los pacientes con este tipo de tumor tienen una. supervivencia global y libre de enfermedad menor en comparación con los otros subtipos(55, 56). Existe una amplia variedad de tumores con este grupo tumoral, dividiéndose en subtipos: basal like, mesenquimal, inmunomodulador y subtipo luminal con receptores de andrógenos(57, 58). En la imagen 5, fotografía tomada por la autora, se aprecia un carcinoma Triple Negativo.. 22.

(50) Imagen 5. Carcinoma Triple Negativo. Fotografía tomada por la autora, septiembre 2017. Doce años después de esta primera caracterización biológica del cáncer de mama, se da un paso más a la misma.. Curtis(26) y un amplio grupo de. investigadores describen que desde el punto de vista genético existen 10 subtipos de esta patología y los clasifican en los siguientes grupos: (a) grupos Intclust 2, representando tumores con receptores hormonales positivos y que presentan genes conductores, algunos de ellos involucrados en el cáncer de ovario y mama, son el grupo menos numeroso; (b) los subgrupos Intclust 3 y 4, corresponden a receptores hormonales positivos y negativos, y presentan baja inestabilidad desde el punto de vista genómico; (c) los subgrupos intermedios que están representados por los Intclust 1,6,7,8 y 9, los cuales expresan receptores hormonales (luminal) y carcinomas basales (aquellos cuyo origen es la célula mioepitelial); (d) el subgrupo Intclust 5, que son los de peor pronóstico, 23.

(51) parece que su comportamiento agresivo se evidencia en los primeros 5 años desde el diagnóstico, pero al pasar de este umbral pueden tener altas posibilidades de curación; y el último grupo (e) los HER2 positivos(26). De momento esta nueva caracterización no se utiliza en el diagnóstico habitual del cáncer de mama. Otros factores predictivos importantes en el cáncer de mama Proteína p53: esta proteína está involucrada en el ciclo celular y estimulada por el gen supresor que se encarga de controlar negativamente el crecimiento celular. Este gen es considerado por muchos autores “el guardián del genoma”, activa la producción de la proteína p53 en el momento en que la división celular se inicia; esta proteína ejerce la función de vigilante de la copia del ADN y cuando reconoce fallos durante la duplicación, estimula la reparación del mismo deteniendo el ciclo celular; en caso de que los daños sufridos sean graves e irreparables, entonces se activa una vía de autodestrucción celular, sobreexpresando al gen WAF1 y en consecuencia la producción de la proteína p21 que desencadena la apoptosis de la célula(59). Por lo tanto, el daño de este gen incapacita a la célula al autocontrol de la proliferación celular; cuando se produce una mutación del gen o una alteración estructural del mismo, su función de gen oncosupresor cambia pasando a convertirse en un oncogén(60). El 50% de los tumores sistémicos presentan alteraciones de este gen y, por lo tanto, alteraciones de la proteína. En el caso del cáncer de mama, la literatura describe que entre el 20-30% de los casos presentan mutación de la p53(60, 61). Desde el punto de vista clínico, la demostración de la mutación de esta proteína 24.

(52) está relacionada con una reducción de la supervivencia global de los pacientes; sin embargo, sigue en debate utilizarla como un marcador tumoral(35). Está claramente demostrado que el uso de agentes antitumorales, como las radiaciones ionizantes, induce la apoptosis cuando permanece invariable la p53. En los casos en que esta proteína está mutada, las células tumorales son resistentes a este tratamiento(62, 63). Bcl2: pertenece a un grupo de proteínas que también están involucradas en el ciclo celular y se encargan específicamente de la muerte celular programada a través de tres mecanismos: apoptosis, autofagia y necrosis. El proceso de apoptosis se estimula debido a la deprivación de factores de crecimiento, por hipoxia y estrés oxidativo(64, 65), por lo cual, una alteración o sobreexpresión de esta proteína condiciona la inmortalidad celular, por su mecanismo antiapoptótico.. Diagnóstico Clínico, por Imagen y Anatomopatológico El diagnóstico de esta enfermedad se realiza habitualmente a través de la palpación de una masa mamaria o a través de los estudios mamográfico de cribado o screening. Dependiendo del estadio de la enfermedad o de la ubicación tumoral dentro del tejido, puede presentarse retracción de la piel o del pezón, eritema, secreción sanguinolenta por el pezón y dolor, entre otros hallazgos. Los estudios de imágenes que se usan actualmente comprenden la mamografía, ecografía y resonancia magnética (RM). En los estudios de extensión para evaluar estado axilar se realiza eco doppler y en caso de 25.

(53) sospecha de metástasis a distancia se complementa con gammagrafía ósea, tomografía con emisión de positrones (PET), tomografía computarizada (TC), hemograma, función hepática y renal. Desde el punto de vista radiológico, para la descripción de los estudios mamográfico se utiliza el Sistema de Informes y Registro de Datos en el cáncer de mama, cuyas siglas en inglés son BI-RADS. Este sistema clasifica las lesiones encontradas en la mamografía en 6 categorías, las cuales se presentan en la tabla 1(66). Tabla 1. Clasificación DIRADS, 2003. En la actualidad, el cáncer de mama es la patología tumoral más frecuente en las mujeres, adicionalmente, se ha convertido en una enfermedad mediática y 26.

(54) con mucha carga social, por lo que se han creado y ampliado las campañas de cribado que se realizan con estudios mamográfico, permitiendo cada vez más el diagnóstico precoz y la curación de estas pacientes. Diagnóstico en el Complejo Hospitalario Universitario de Albacete En particular, las pacientes diana del cribado poblacional del cáncer de mama en la Comunidad de Castilla La Mancha, atendidas en el Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, son mujeres entre los 45 y 70 años de edad. Las edades de inclusión y seguimiento de las pacientes pueden variar según los distintos programas establecidos en las diferentes comunidades(67). Una vez que se clasifica una lesión como sospechosa o visiblemente maligna y según las características de la misma, ya sea quística o sólida, se toman muestras a través de punción por aguja fina (PAAF) para obtener material citológico o biopsia por aguja gruesa (BAG). En el caso de no observarse una lesión claramente tumoral o encontrarse calcificaciones agrupadas de aspecto maligno, se utiliza la biopsia por vacío (BAV). El estudio complementario de la mamografía es la ecografía, método con el cual se confirman las lesiones evidenciadas o no por la mamografía(68). La mamografía se considera un estudio importante, no sólo para el diagnóstico precoz de las pacientes sino como estudio de seguimiento en pacientes con lesiones establecidas que sean dudosas, así como para el seguimiento de las pacientes que hayan recibido tratamiento neoadyuvante (69, 70). Así mismo, la realización de la ecografía complementaria permite corroborar las lesiones vistas en la mamografía, evaluar aquellas lesiones que quedan fuera del campo 27.

(55) mamográfico y definir de manera más sensible el tipo de lesión que se está observando. El estudio anatomopatológico de la biopsia se realiza según los estándares mundiales. Una vez tomada la muestra, se fija en formol tamponado al 4% entre 12 a 24 horas, con un máximo de 72 horas de fijación según sea el material a estudiar (biopsia o pieza quirúrgica). Se procesa en parafina, y posteriormente se realizan cortes en micrótomo a 4 micras (µ) de espesor y se realiza la tinción básica de hematoxilina y eosina (H.E). Si la muestra recibida es catalogada como BI-Rads 4B o superior, desde el tallado de las muestras se solicita realizar el protocolo inmunohistoquímico (IHQ) establecido en el Servicio de Anatomía Patológica del Complejo Hospitalario de Albacete (Castilla La Mancha), determinado por la Sección de Patología mamaria de este servicio. inmunohistoquímico. Este protocolo de mama cubre el perfil. siguiente:. receptores. hormonales. (estrógenos,. progesterona y andrógenos), Her2, índice de proliferación celular (ki67), Bcl2, p53 y la ck19. Si posterior a la lectura de la biopsia nos encontramos frente a un caso triple negativo, se realiza una ampliación de panel para identificar aquellos casos basal-like con ck5/6, CK34βe12, p63. En el caso del Her2 se realiza la evaluación según los criterios establecidos en la última guía de recomendación sobre evaluación del receptor 2 de crecimiento epidérmico (Her2) del Colegio Americano de Patólogos/Sociedad Americana de Oncología Clínica, siglas en inglés (CAP/ASCO)(71).. 28.

(56) Estadificación del cáncer (Sistema TNM) Este sistema de estadificación fue creado por el Prof. Piere Denoix, en el Instituto Gustav-Roussy de Francia entre los años 1943 y 1952, con el fin de establecer factores pronósticos del cáncer. Posteriormente se unieron a este grupo la Unión Internacional contra el Cáncer y el Comité Conjunto Americano contra el Cáncer; estos grupos comenzaron a trabajar para dar a conocer a la sociedad médica los factores pronósticos y anatómicos de las diferentes patologías tumorales y que están en constante actualización, integrando las nuevas técnicas que mejoran la calidad de la clasificación de los tumores(72). Su fundamento principal es precisar la ubicación anatómica del tumor (T), la extensión a ganglios linfáticos o nodos linfáticos (N) y la presencia de metástasis o no (M). El método es aplicable a toda la patología tumoral y definen 4 estadios (I-IV) según la gravedad de la lesión. El sistema TNM utiliza dos métodos: el clínico y el patológico, los cuales se aplican para diversos propósitos. El clínico (cTNM), se basa en los datos semiológicos iniciales y se usa para la indicación del tratamiento primario. El patológico (pTNM), elaborado sobre los hallazgos anatomopatológicos posterior a la cirugía, aporta datos precisos sobre la extensión de la enfermedad, además, se emplea para la indicación del tratamiento adyuvante y para establecer un pronóstico. En la imagen 6, se presenta la clasificación del TNM para el cáncer de mama, la cual recientemente acaba de ser modificada incorporándose los criterios biológicos dentro de la nueva edición(73). 29.

(57) Imagen 6. Breast Cancer Staging. Autor: American Joint Committee on Cancer. www.sladeshare.net. Acceso libre 22/09/2017.. 30.

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