Artículo Original
Frecuencia y susceptibilidad antimicrobiana en
aislamientos urinarios de bacterias productoras de Blee
en dos hospitales regionales en Ecuador
Danny Larco (1).
1. Hospital Saludesa, Laboratorio de Microbiología y Biología Molecular, Santo Domingo, Ecuador. Hospital Docente Pedro Vicente Maldonado, Pedro Vicente Maldonado, Ecuador.
RESUMEN
Introducción. La resistencia bacteriana es un problema muy antiguo, que en la actualidad representa un verdadero reto a la salud pública mundial.
Objetivo. Identificar patrones de resistencia bacteriana de bacterias responsables de infecciones de vías urinarias (IVU) aisladas de urocultivos de pacientes de dos hospitales rurales en Santo Domingo y Pedro Vicente Maldonado, Ecuador para guiar en cierta manera el uso de antibióticos para terapia empírica en estas poblaciones.
Metodología. El siguiente es un estudio descriptivo retrospectivo de los aislamientos de urocultivos de 572 pacientes que acudieron a consulta externa, emergencia u hospitalización al Hospital Saludesa en la ciudad de Santo Domingo y al Hospital Docente Pedro Vicente Maldonado en la ciudad el mismo nombre, Ecuador.
Resultados. La mayoría (más del 97 %) correspondían a muestras de pacientes ambulatorios. Del total 481 aislamientos correspondieron a Escherichia coli (85 %) con patrones de resistencia similares a otros encontrados en otras partes del mundo destacando un 83 % de resistencia a ampicilina, 56 % de resistencia a doxiciclina, 53 % de resistencia a trimetoprim-sulfametoxazol, 37 % de resistencia a ciprofloxacina y 21 % de resistencia a gentamicina. Aún más importante encontramos que 145 (27%) correspondían a bacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) confirmadas por métodos confirmatorios según las guías del CLSI 2018. De éstas 131 correspondían a Escherichia coli, 10 a Klebsiella pneumoniae y 4 a Proteus mirabilis.
Conclusión Se evidencia una alta resistencia a antibióticos de uso ambulatorio y venta libre para el tratamiento de la infección de vías urinarias (IVU) no complicada de acuerdo a las guías de manejo estatales como son cefalexina (100%), ciprofloxacina (76 %), doxiciclina (71 %), trimetoprim-sulfametoxazol (81 %), gentamicina (45%) y nitrofurantoína (21%) lo que indica que por lo menos en 1 de cada 5 pacientes que empiezan terapia empírica para el tratamiento de su IVU no complicada sin un cultivo de respaldo presentarán fallo intratratamiento por presencia de bacterias productoras de BLEE a no ser que se modifique la terapia antibiótica en base a un hallazgo microbiológico.
Palabras Clave: IVU, Beta lactamasas de espectro extendido, Escherichia coli, ambulatorio, urocultivo, terapia empírica.
Frequency and antimicrobial susceptibility in urinary isolates of
Blee-producing bacteria in two regional hospitals in Ecuador
ABSTRACT
Introduction. Bacterial resistance is a very old problem, which currently represents a real challenge to global public health.
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INTRODUCCIÓN
La resistencia bacteriana es un problema tan antiguo como el hombre, de hecho las bacterias estuvieron con nosotros desde mucho tiempo antes de nuestro surgimiento y nos han acompañado y acompañarán por más tiempo del que nosotros imaginamos. Pero es en las últimas décadas que hemos llegado a afrontar y a visualizar un problema, que ha pasado desapercibido por todos estos siglos y es la denominada resistencia bacteriana.
Con la creación y descubrimiento de nuevos antibióticos, cada vez más potentes, mejor administrables, más eficaces y por supuesto de fácil acceso al público hemos dejado que las bacterias evolucionen y busquen mecanismos de resistencia convirtiéndose en lo que hoy llamamos “multi” resistentes y presentando un grave problema a la salud pública mundial. La IDSA (Infectious Diseases Society of America) define los patógenos “ESKAPE” como los patógenos que actualmente causan la mayoría de infecciones hospitalarias y que pueden “escapar” de los efectos de terapias disponibles.1 Entre estas
son las Enterobacteriaceae, como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, y especies de Enterobacter y Proteus.
Escherichia coli es por mucho la bacteria que más se ha asilado de muestra clínicas de pacientes, causando un sinfín de infecciones en diferentes partes del organismo desde muy transitorias hasta complicadas teniendo su predilección por provocar infecciones urinarias, en piel y tejidos blandos y respiratorias. Diversos autores señalan que la Escherichia coli
causa el 70% de todas las IVU, con predominio en todos los grupos etarios en hombres y mujeres.2
No es de extrañar que en la última década, se hayan reportado cada vez más casos de Escherichia coli como productora de Beta Lactamasas de Espectro Extendido (BLEE) a nivel mundial.3 Estas bacterias denominadas
BLEE Inicialmente no solo ofrecían resistencia a las penicilinas y cefalosporinas de espectro limitado, sino que
también lo hacían con las cefalosporinas de generaciones más avanzadas o de amplio espectro (Tabla 1).4
En vista de esto en los años ochenta se desarrollaron las famosas oximinopenicilinas o cefalosporinas de tercera generación como la ceftriaxona y la cefotaxima como mecanismo para tratar las bacterias productoras de Beta lactamasas de esa época como eran SHV y TEM. Hasta que en Alemania en 1982 se aisló la primera Klebsiella pneumoniae productora de SHV-2 capaz de hidrolizar estos antibióticos.5 En 2002 Radice y cols. describieron la
primera enzima CTX-M en Sudamérica diseminándose de tal forma que en algunos países de Latinoamérica alcanza una frecuencia de hasta 48 % para Escherichia coli y 60 % para Klebsiella pneumoniae.6 7 8
Entre 2004 y 2006, las cifras de bacterias productoras de BLEE en América Latina fue de 44% de los aislamientos de
Klebsiella pneumoniae y 13.5% de Escherichia coli.9 En Europa,
fue 13.3% de Klebsiella pneumoniae y 7.6% de Escherichia coli.10
En Asia y el Pacifico fue 22.4% de Klebsiella pneumoniae y 12% de Escherichia coli, y en Norteamérica fue 7.5% de
Klebsiella pneumoniae y 2.2% de Escherichia coli.11
Según datos de Zurita y cols. en Ecuador las primeras beta lactamasas aparecieron en el año 2003 alcanzando para el año 2014 una prevalencia de 21.6 % para Escherichia coli
urinario, 22.8 % para Escherichia coli no urinario, 37 % para
Klebsiella pneumoniae y 11,5 % para Proteus mirabilis.12
El mecanismo por el cual esto sucede es la presencia de un enzima que hidroliza el anillo betalactámico volviéndolo ineficaz y transmitiéndolo a otras bacterias por medio de una plásmidos.
Por lo tanto la producción de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en las enterobacterias es un fenómeno en auge y se ha encontrado asociada a la capacidad de hidrolizar varios antimicrobianos, incluso de familias diferentes a los betalactámicos. También, se ha observado
Methodology. The following is a retrospective descriptive study of the urine culture isolates of 572 patients who attended an outpatient, emergency or hospitalization at the Saludesa Hospital in the city of Santo Domingo and the Pedro Vicente Maldonado Teaching Hospital in the city of the same name, Ecuador.
Results. The majority (more than 97%) corresponded to outpatient samples. Of the total 481 isolates corresponded to Escherichia coli (85%) with resistance patterns similar to others found in other parts of the world, with 83% resistance to ampicillin, 56% resistance to doxycycline, 53% resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole, 37% resistance to ciprofloxacin and 21% resistance to gentamicin. Even more important, we found that 145 (27%) corresponded to producing bacteria of extended spectrum betalactamases (ESBL) confirmed by confirmatory methods according to the CLSI 2018 guidelines. Of these 131 corresponded to Escherichia coli, 10 to Klebsiella pneumoniae and 4 to Proteus mirabilis .
Conclusion High resistance to antibiotics for outpatient and over-the-counter antibiotics for the treatment of uncomplicated urinary tract infection (IVU) is evidenced according to state management guidelines such as cephalexin (100%), ciprofloxacin (76%), doxycycline (71%), trimethoprim-sulfamethoxazole (81%), gentamicin (45%) and nitrofurantoin (21%) indicating that at least 1 in 5 patients who start empirical therapy for the treatment of their uncomplicated UTI without a backup culture, they will present intra-treatment failure due to the presence of ESBL-producing bacteria unless antibiotic therapy is modified based on a microbiological finding.
Key Words: IVU, Beta extended-spectrum lactamases, Escherichia coli, ambulatory, urine culture, empirical therapy.
un aumento de la mortalidad en presencia de BLEE, aunque es menos frecuente en infecciones por Escherichia coli que con otras enterobacterias; por lo que se requiere medidas de control adecuadas, evaluación de tratamientos empíricos, medidas de aislamiento adecuadas para evitar diseminaciones sobretodo en ambiente hospitalario y vigilancia de resistencia e informar oportunamente su hallazgo.
En un principio, se creía que estas bacterias productoras de BLEE existían solo dentro de las instituciones sanitarias como unidades de cuidados intensivos. Actualmente, varios estudian indican lo contrario encontrando bacterias productoras de BLEE en la comunidad, fuera de hospitales. La falta de información epidemiológica de bacterias productoras de BLEE en la comunidad de Santo Domingo puede tener consecuencias graves si pacientes con IVU reciben un tratamiento empírico inadecuado. Este estudio retrospectivo intenta definir las prevalencia de bacterias productoras de BLEE así como de Escherichia coli como causa de IVU en la comunidad de Santo Domingo que acudió al Hospital Saludesa durante un periodo de 3 años. Metodología
El siguiente es un estudio retrospectivo descriptivo transversal multicéntrico sobre aislamientos y patrones de sensibilidad de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis productoras de BLEE asiladas de muestras de urocultivos de pacientes de la comunidad en dos hospitales rurales de Ecuador.
Para el estudio se recogieron 572 aislamientos de muestras de urocultivos positivos desde julio 2016 hasta noviembre 2018 tomadas en el Hospital Saludesa de la ciudad de Santo Domingo de los Colorados y del Hospital Docente Pedro Vicente Maldonado ambos ubicados en Ecuador. De ahí se esquematizaron y se separaron los aislamientos más comunes para su análisis y en especial enfocarnos en las bacterias productoras de BLEE.
El origen de las muestras se indica en la tabla 1 y en la tabla 2 se muestras los aislamientos obtenidos con sus porcentajes. Es de notar que luego de Escherichia coli con más del 85 % de los aislamientos le siguen Klebsiella pneumoniae con un 4,5 % Proteus mirabilis con 2,3 % y Pseudomonas aeruginosa
con el 1,7 %. Asimismo los aislamientos de consulta externa corresponden en total a más del 90 % del total de aislamientos.
Para el procesamiento de las muestras éstas fueron inoculadas con asas calibradas de 10 uL siguiendo el protocolo de laboratorio de Microbiología en cajas de agar CLED y agar Macconkey y fueron incubadas por hasta 48 horas a 37 ºC hasta obtener desarrollo visible de colonias. Los desarrollos bacterianos fueron cuantificados con ayuda de un contador de colonias y se realizaron las pruebas de susceptibilidad de acuerdo al método de difusión de disco o de Kirby Bauer y análisis de los resultados de acuerdo a los lineamientos del CLSI 2019 para enterobacterias.
Grafico 1. Prueba de difusión
por disco o Kirby Bauer.
La identificación de los aislamientos bacterianos se realizó mediante pruebas bioquímicas colorimétricas en bloque de la marca Microgen® para identificación de bacilos Gram negativos.
Los aislamientos fueron catalogados como productores de betalactamasas de espectro extendido de acuerdo al procedimiento de identificación de cepas bacterianas
Tabla 1. Principales ubicaciones
de los aislamientos
Origen de los aislamientos aislamientosNumero de Porcentaje %
Consulta externa saludesa 398 69,6
Consulta externa hospital
Pedro Vicente Maldonado 155 27,1
Hospitalizacion saludesa 7 1,2
Uci 6 1,0
Hospitalizacion hospital
Pedro Vicente Maldonado 5 0,9
Emergencia 1 0,2
Total 572 100,0
Tabla 2. Principales microorganismos aislados
Aislamientos Numero Porcentaje %
Escherichia coli 489 85,5
Klebsiella pneumoniae 26 4,5
Proteus mirabilis 13 2,3
Pseudomonas aeruginosa 10 1,7
Enterococcus faecalis 8 1,4
Staphylococcus saprophyticus 8 1,4
Klebsiella oxytoca 5 0,9
Enterobacter cloacae complex 4 0,7
Citrobacter freundii 4 0,7
Providencia stuartii 2 0,3
Morganella morganii 1 0,2
Serratia marcescens 1 0,2
Candida albicans 1 0,2
productoras de betalactamasas de espectro extendido del CLSI 2018. Se usó tanto el método de doble disco como el método confirmatorio.
Grafico 2. Modelo de cartilla y panel de identificación de bacilos Gram negativos
Microgen®
El método de doble disco consiste en colocar en el centro un disco de amoxicilina-ácido clavulánico de 30 (AMC) con 4 discos alrededor de ceftriaxona 30 (CRO), ceftazidima 30 (CAZ), cefotaxima 30 (CTX) y aztreonam 30 (ATM) y observar la presencia de agrandamiento o distorsión de las zonas de inhibición cerca al disco de AMC producto de la sinergia inhibitoria de la betalactamasas por acción del ácido clavulánico.
Figura 3. Sinergia entre los discos de AMC y
cefalosporinas de tercera generación en una
bacteria productora de BLEE.
EL método confirmatorio consiste en colocar juntos en la misma caja un disco de cefotaxima 30 (CTX) y un disco de ceftazidima 30 (CAZ) junto a discos de cefotaxima con ácido clavulánico 30/10 (CTX/CLAV) y ceftazidima con ácido clavulánico 30/10 (CAZ/CLAV) y observar la presencia de un aumento de por lo menos 5 mm en el tamaño del halo de inhibición comparado con el disco solo.
Figura 4. Método confirmatorio de presencia de
BLEE en enterobacterias.
RESULTADOS Escherichia coli
Primero se analizó por separado al aislamiento más común que fue Escherichia coli (489 asilamientos) y estudiamos sus patrones de resistencia.
Podemos encontrar como datos importantes que el 84% de los aislamientos de Escherichia coli urinario son resistentes ampicilina, el 62 % resistentes a ampicilina-sulbactam, el 58% a amoxicilina-ácido clavulánico, y más del 50 % de los aislamientos son resistentes a tetraciclinas y trimetoprim-sulfametoxazol dos antibióticos de uso común en pacientes ambulatorios.
Cabe mencionar también que tenemos un 37 % de resistencia a ciprofloxacina y norfloxacina. Un 27 % de los aislamientos son resistentes a ceftriaxona, antibiótico de amplio uso hospitalario y una alta resistencia a gentamicina que llega al 21 %.
En cuanto a antibióticos como la fosfomicina, el ertapenem y la colistina ninguno de las bacterias aisladas presentó resistencia a los mismos.
En la gráfico 5 se ilustran los patrones de resistencia obtenidos de las muestras de Escherichia coli urinario y en el gráfico 6 se observan los porcentajes de resistencia para cada antibiótico.
Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)
Luego se separó y analizó y las muestras que eran productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) identificadas como tales según patrones de susceptibilidad por el método de Kirby Bauer y confirmadas por la prueba de sinergia con discos de cefalosporinas de tercera generación con ácido clavulánico según los lineamientos del CLSI 2018 para la detección de bacterias productoras de BLEE.
Obtuvimos 145 aislamientos de los cuales 131 corresponden a Escherichia coli, 10 a Klebsiella pneumoniae y 4 a Proteus mirabilis.
En los aislados productores de beta lactamasas de espectro extendido podemos destacar una alta resistencia a fluoroquinolonas como ciprofloxacina con un 75 %, tetraciclinas como doxiciclina con un 71 % y 81 % de resistencia a trimetoprim-sulfametoxazol.
En cuanto a aminoglucósidos la gentamicina presentó un 46% de resistencia mientras que solo un aislamiento presentó resistencia a amikacina lo que corresponde al 0.7 %.
Grafico 5. Patrones de resistencia en Escherichia coli aislada de urocultivos.
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Antibióticos como la nitrofurantoína ampliamente usada para tratar IVU no complicada en pacientes ambulatorios presenta un 21 % de resistencia y la fosfomicina un 14 %. Ninguno de los aislamientos productores de BLEE presentó
resistencia al ertapenem ni a colistina. Los patrones de resistencia y porcentajes obtenidos se muestran en los gráficos 7 y 8.
DISCUSIÓN
Los urocultivos en su gran mayoría provienen de pacientes de la consulta externa (553 de los 572 aislamientos, o el 97%) lo que indica que las bacterias aisladas son de infecciones que son extrahospitalarias, o de la comunidad. Escherichia coli fue la causa más encontrada con un 86 % de las todas las IVU y de éstas el 26 % de ellas fueron productoras de beta lactamasas de espectro extendido (BLEE).
Las epidemias de Escherichia coli productora de BLEE en la comunidad que son reportados en la última década cuentan con varias hipótesis de su origen. El uso de fluoroquinolonas profilácticas para procedimientos urológicos en consulta externa varios días antes y después del procedimiento es un factor.13 Los plásmidos que confieren
la producción de betalactamasas de espectro extendido pueden ser adquiridas de otras bacterias con facilidad y pueden generar resistencia también a fluoroquinolonas y trimetoprim-sulfametoxazol.14 El mal uso de antibióticos
en la agricultura e industrias de comida es común y no normatizado.15 Muchas epidemias en la comunidad de
Escherichia coli productora de BLEE han sido reportados en la última década.16 A pesar de esta conexión, se cuestiona
esta explicación fuera del contexto de una epidemia.17 Por
otro lado, con otros organismos como Staphylococcus aureus, se ha demostrado las transmisión clara de clones de ganado a humanos.18
Otra hipótesis de transmisión a la comunidad gira alrededor del viaje internacional. Un estudio demostró que las enzimas betalactamasas en pacientes de Canadá eran relacionadas con las de sus destinos de viaje internacional.19
Lo que va en contra de esta hipótesis es la endemicidad establecida por estas enzimas en muchas regiones del mundo, Canadá incluido.20
En nuestro estudio obtuvimos 489 aislamientos de Escherichia coli de los cuales 131 eran productores de betalactamasas de espectro extendido (27%) con elevados porcentajes de resistencia para antibióticos de terapia empírica ambulatoria para IVU como son a fluoroquinolonas (76 %) trimetoprim-sulfametoxazol (81 %), tetraciclinas (71 %) y gentamicina (46%).
Las guías del Ministerio de Salud Pública del año 2013 para el tratamiento antimicrobiano empírico para IVU en embarazadas desaconsejan el uso de ampicilina, amoxicilina y trimetoprim-sulfametoxazol por el alto nivel de resistencia a estos antibióticos, mientras que apoyan luego de toma de muestra para cultivo el uso de nitrofurantoína, fosfomicina y cefalosporinas de primera generación como cefalexina y segunda generación como cefuroxima.
Sin embargo, en la práctica la disponibilidad de laboratorios de microbiología para procesar urocultivos es muy limitada así como el costo del examen y el tiempo de entrega del mismo son factores que en nuestro medio resultan en una práctica de no realizar urocultivos. El tratamiento empírico según las guías nacionales por lo tanto resultará en fallas de tratamiento en por lo menos uno de cada cinco pacientes, según nuestros resultados.
CONCLUSIÓN
La presencia de bacterias productoras de BLEE como causa de IVU en la comunidad de Santo Domingo y Pedro Vicente Maldonado, áreas rurales en Ecuador, coincide con el aumento de su prevalencia a nivel mundial. Obtuvimos resultados similares a otros estudios de América Latina en cuanto a incidencia y patrones de resistencia. Las guías nacionales de Ecuador de tratamiento empírico de IVU no complicada en pacientes ambulatorios y mujeres embarazadas no reflejan los patrones de resistencia encontrados en nuestro estudio.
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