Adenocarcinoma de epitelio bronquial

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Facultad de Ciencias Veterinarias

-UNCPBA-

ADENOCARCINOMA DE EPITELIO BRONQUIAL

Rodríguez Yésica Sabrina; Catalano Marcelo Rubén; Denzoin Laura

Mayo, 2017

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ADENOCARCINOMA DE EPITELIO BRONQUIAL

Tesina de la Orientación Sanidad Animal, presentada como parte de los requisitos para optar al grado de Veterinario del estudiante Rodriguez, Yésica Sabrina.

Tutor: Médico Veterinario; Catalano Marcelo.

Director: Doctora M.V; Laura Denzoin.

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AGRADECIMIENTOS

Especialmente a mis papás y sus respectivas parejas que me dieron la posibilidad de poder formarme en esta hermosa profesión, a toda mi familia, hermanos, tíos, primos, abuela, familia política, etc. A mis amigas de la infancia y a aquellos que fui conociendo en el transcurso de este tiempo y a mi compañero del día a día que desde el primer momento me apoyo en todo.

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RESUMEN

El término cáncer describe un gran número de enfermedades con características comunes, crecimiento y proliferación celular incontrolable. Hoy en día es una de las causas de muerte más común en perros y gatos geriátricos. Los tumores primarios de pulmón se diagnostican a una edad media de 12 años y generalmente es de forma accidental. Los signos clínicos que predominan son la disnea, la cianosis y las efusiones pleurales. Los métodos complementarios por imágenes juegan un papel fundamental como herramienta diagnóstica de este tipo de patologías, así como también la aspiración por aguja fina, biopsias y toracoscopía. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica, que dependiendo del tamaño tumoral, capacidad de metástasis, etc. puede ir acompañado de quimioterapia. El pronóstico en la mayoría de los gatos es desfavorable, debido al carácter avanzado de la enfermedad en el momento de su diagnóstico. En este trabajo se presenta un caso clínico de un felino macho, de 11 años, fue traído a la clínica veterinaria con dificultad respiratoria grave, al día siguiente falleció a pesar de las maniobras de compensación realizadas y se le practicó una necropsia en la cual se encontró una masa pulmonar. El diagnóstico histopatológico confirmo un Adenocarcinoma de epitelio bronquial. Dado que este tipo de neoplasias, casi siempre son de hallazgo accidental, se resalta la importancia de realizar controles periódicos preventivos en animales de edad media a avanzada, así como también la correcta elección de los métodos complementarios en pacientes que llegan con signología inespecífica, para arribar a un diagnóstico definitivo que nos permita, de ser posible, actuar a tiempo.

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Índice

Introducción………...………..Pág. 1

Diagnóstico………..………Pág. 3

Reseña………..……….Pág. 3

Hallazgos clínicos………...………..Pág. 4

Métodos complementarios………..………Pág. 5

Hallazgos de laboratorio………...……...Pág. 6

Diagnóstico diferencial………...…..Pág. 6

Tratamiento………...………...………Pág. 7

Pronóstico………...……….……….……...Pág. 9

Descripción del caso………...Pág. 11

Discusión………...…Pág. 15

Conclusión………...…………..Pág. 15

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1 INTRODUCCION

El término cáncer describe un gran número de enfermedades con características comunes, crecimiento y proliferación celular incontrolable. Los tumores surgen de la acumulación de mutaciones que no pueden eliminarse normalmente. Las mutaciones pueden aparecer tras la exposición a sustancias mutagénicas como humo de cigarrillo y radiación ultravioleta, entre otras (Modiano, 2013).

En el año 2000, Douglas Hanahan y Robert Weinberg describieron las 6 características necesarias para la transformación celular: (Ver Figura 1).

Autosuficiencia en señales de crecimiento: el evento más importante en la transformación neoplásica es la capacidad de sostener la proliferación en el tiempo. Los genes que promueven el crecimiento y proliferación de células normales se denominan proto-oncogenes, la versión mutada de estos, permite la autosuficiencia en señales de crecimiento y son llamados oncogenes (Modiano, 2013).

Insensibilidad a las señales anti crecimiento: las señales de stop son usualmente liberadas e integradas por los productos de los genes supresores de tumores. La insensibilidad a estas señales facilita la formación tumoral. La pérdida de función de uno o más genes supresores de tumores ocurre prácticamente en todos los tipos de cáncer, con inactivación de algún proto-oncogen como ser el p-53, RB1, PTEN o CDKN2A (Modiano, 2013).

Evasión de la muerte celular: la apoptosis o muerte celular programada está impresa en todas las células de los organismos multicelulares. La evasión de la apoptosis es una característica esencial de todos los tipos de cáncer y es el resultado de la pérdida de genes supresores pro-apoptóticos como son el p-53, PTEN, entre otros (Modiano, 2013).

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2 Angiogénesis sostenida: el proceso de angiogénesis requiere de la acción coordinada de una variedad de factores de crecimiento, moléculas de adhesión endotelial y células estromales. El factor-A de crecimiento vacuolar endotelial (VEGF) y los receptores para la molécula comprenden la mayor característica en la angiogénesis tumoral (Modiano, 2013).

Capacidad para invadir tejidos y metástasis. El modelo clásico de metástasis propuesto por Fidler sugiere varias etapas que permiten a las células del tumor primario viajar a través de la sangre o linfa, invadiendo estroma y sitios favorables, permitiendo restablecerse en sitios distantes (Modiano, 2013).

Figura 1: Características necesarias para la transformación celular.

Fuente: “Hallmarks of Cancer. The next generation”. Hanahan y Weinberg, (2011).

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3 Figura 2: Las 4 nuevas características necesarias para la transformación celular.

Fuente: “Hallmarks of Cancer. The next generation”. Hanahan y Weinberg, (2011)

Hoy en día el cáncer es una de las causas de muerte más comunes en perros y gatos geriátricos. Se lo ha reclasificado como una enfermedad crónica así como se hizo con la hipertensión, la falla renal crónica y la enfermedad cardiaca valvular (Ogilvie, 2008).

Los tumores primarios de pulmón son raros en perros y gatos. Sin embargo, la incidencia comunicada de carcinomas pulmonares ha aumentado por lo menos en un 100% durante los últimos 20 años. Esto se atribuye a un aumento en la esperanza de vida media, a la mejor detección, a más conocimientos, o posiblemente, a la creciente exposición a carcinógenos ambientales (Merk, 2007).

Generalizando, se puede decir que las neoplasias en felinos son eminentemente de naturaleza maligna (alrededor del 87%) (Pajot y Matamoro, 2002)

DIAGNOSTICO:

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4 diferentes tejidos pulmonares, siendo la gran mayoría de origen epitelial. El tipo histológico más frecuente en el gato es el adenocarcinoma pulmonar (60-70%), seguido por el carcinoma bronquioalveolar y el carcinoma de células escamosas (Fox y King, 2002; Baez y Sorenmo, 2004). Otras neoplasias pulmonares menos comunes son los hemangiosarcomas, fibrosarcomas e histiocitomas fibrosos, clasificadas como malignas y algunas benignas como los adenomas, fibromas, condromas, plasmocitomas y hemangiomas (North y Banks, 2009). La difusión metastásica de estos tumores generalmente ocurre en otras áreas diferentes del pulmón, tales como ganglios linfáticos traqueo-bronquiales, huesos y cerebro (Merk, 2007). La incidencia de metástasis de las neoplasias pulmonares primarias en el gato es aproximadamente de un 75%, aunque varía en función de la tipología tumoral, siendo de un 50-70% en el caso del adenocarcinoma pulmonar, 83% en el carcinoma bronquioalveolar y 60-90% en el carcinoma de células escamosas. Estos porcentajes sugieren que las neoplasias pulmonares primarias tienen un elevado potencial metastásico y que su detección es tardía, debido a la sintomatología ausente o inespecífica (Carothers y Alvarez, 2006).

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5 propietario de la importancia de los controles periódicos preventivos en los pacientes, principalmente en aquellos mayores a 7 años, que incluyan:

-Historia clínica completa al menos cada 6 meses. -Examen físico completo al menos cada 6 meses. -Evaluación del peso y la condición corporal.

-Hemograma, bioquímica sérica, perfil tiroideo, análisis de orina. -Presión sanguínea.

-Radiografías y electrocardiogramas.

-Métodos complementarios:

Radiografía: Cuando se sospecha de una neoplasia pulmonar se debe realizar una radiografía de tórax, utilizando tres proyecciones, dos laterales y una ventro- dorsal. Un tercio o más de los tumores pulmonares primarios se reconocen inicialmente al tomarse radiografías por otros problemas o durante la necropsia (Merk, 2007). El patrón radiológico puede clasificarse como nodular aislado, nodular múltiple o infiltrativo diseminado. Las lesiones aisladas múltiples, en un único lóbulo o en varios representan, normalmente, una metástasis más que una neoplasia (Ballegeer et al., 2002). También, se debe evaluar en las radiografías la posible existencia de linfadenopatía esternal o hiliar; derrame pleural, o ambos. Puede ser difícil diferenciar una neoplasia pulmonar metastásica debida a un tumor pulmonar primario (Fosumm, 2009).

Ultrasonografía: Si bien en estos pacientes tan pequeños, no es el método de

elección, la ecografía se considera un método complementario vital en medicina veterinaria. La ultrasonografía es ideal para el estudio de todas las estructuras de tejidos blandos, incluidas las estructuras mediastinales y el corazón (Ogilvie, 2008). Permite definir la arquitectura interna de las masas como solidas o quísticas, localizar las estructuras vasculares en relación con la masa. En muchos casos la ecografía puede ser de utilidad guiando el instrumental de biopsia o la aguja directamente dentro del tejido, con mínimo daño en órganos circundantes y alto grado de precisión (Besso et al., 1997; Hoerauf y Reusch, 1999).

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6 el método complementario más eficaz ya que nos permite el estudio citológico de la masa, lo que nos puede orientar o sugerir un diagnóstico (Ballegeer et al., 2002). Es aconsejable hacerla eco-guiada para introducir la aguja directamente dentro de la masa, evitando daño excesivo en el tejido.

Biopsia: Es uno de los procedimientos más importantes realizados cuando se evalúa al paciente oncológico. Nos permite abordar a un estudio histopatológico de la masa para obtener un diagnóstico definitivo. También se recomienda que sea eco-guiada.

Toracoscopia: Permite la obtención de biopsias en procesos mediastínicos, cardiacos, pulmonares y pleurales, brindando la posibilidad de observar la muestra a extraer para su posterior estudio histopatológico y, en ocasiones se podrá extirpar el tejido lesionado (Pérez, 2010).

-Hallazgos de laboratorio:

Los perfiles hematológicos y bioquímicos a menudo son normales. La evaluación clinicopatológica puede detectar anemia no regenerativa, leucocitosis e hipercalcemia (Besso et al.; 1997; Hoerauf y Reusch, 1999).

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial comprende a las restantes neoplasias que causen signos clínicos similares, así como también a aquellas que se localicen en el pulmón, tales como:

-Carcinoma de células escamosas

-Carcinosarcoma.

-Carcinoma adenoescamoso.

-Tumor pulmonar metastásico.

De acuerdo a la localización anatómica, también deben incluirse aquellas neoplasias que afecten estructuras adyacentes, como:

-Tumores traqueales.

-Tumores esofágicos.

-Linfoma mediastìnico: Tiene su origen en los ganglios linfáticos o en el tejido

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7 radiográfica del tumor. La edad de presentación del linfoma es bimodal: el primer pico ocurre hacia los 2 años, normalmente gatos Vilef positivos y el segundo pico hacia los 10-12 años, generalmente Vilef negativos (Couto, 2005). Los signos clínicos y hallazgos físicos observados más frecuentemente son: disnea o taquipnea, debido al tamaño tumoral y debido al derrame pleural asociado, disfagia, regurgitación, aumento de los ganglios linfáticos de la cabeza, cuello y axilas, dificultad al comprimir la cavidad torácica anterior o palpación de una masa torácica y atenuación de los sonidos respiratorios craneales (Ogilvie, 2001 A; Couto, 2005).

-Timoma: Son tumores poco frecuentes que afectan sobre todo a gatos

mayores de 8 años y Vilef negativos. Se trata de la malignización tumoral de las células epiteliales del timo mediante la proliferación de linfocitos maduros. El timoma suele ser de hallazgo incidental si no hay signos clínicos evidentes. La mayoría de los gatos muestran signos clínicos relacionados con la cavidad torácica o signos asociados a síndrome paraneoplásico. La disnea es el signo clínico más frecuente, que puede estar presente desde unos días hasta 1 año antes del diagnóstico. También pueden observarse vómitos, regurgitación y anorexia (Ogilvie, 2001 B).

La neoplasia pulmonar primaria debe diferenciarse también de abscesos o granulomas (Ej.: fúngicos o dirofilariosis) (Ballegeer et al., 2002).

Las linfoadenopatias también deben tenerse en cuenta, ya que pueden afectar a ganglios linfáticos del mediastino craneal (ventrales a la tráquea), esternal y traqueo bronquial (Moore y Biller, 2007).

TRATAMIENTO

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A los quimioterápicos se los puede utilizar también, como tratamiento neoadyuvante cuando se usan previos a una cirugía para disminuir el tamaño tumoral en neoplasias anatómicamente dificultosas de extirpar, transformándolas en resecables.

Por último, se puede utilizar la quimioterapia como tratamiento adyuvante luego de una cirugía para tratar neoplasias de alto poder metastásico, recidivante, o con compromiso sistémico y linfoadenopatía positiva (Maminska, 2010).

La droga más utilizada para el tratamiento quimioterápico de los carcinomas es la doxorrubicina. Esta es un antibiótico antitumoral que inhibe la síntesis de ADN y ARN. Se metaboliza principalmente en hígado eliminándose un 50% por bilis (Ogilvie, 2016). La dosis en gatos es 1 mg/kg o 20-25 mg/m2 intravenoso cada 3 semanas. La dosis acumulada no debe superar los 180-240 mg/m2, debido a que se ha comprobado que esta droga produce cardiomiopatía dilatada, por este motivo la auscultación cardiaca debe ser un procedimiento de rutina en aquellos pacientes que estén recibiendo un tratamiento a base de doxorubicina, así como también debe ser examinado mediante un ecocardiograma y un electrocardiograma periódicamente, para evaluar la fracción de acortamiento del músculo cardiaco y ritmo cardiaco respectivamente (Ogilvie, 2016).

Si bien la doxorubicina es la droga de elección, se pueden utilizar diferentes protocolos, que se detallan a continuación:

-PROTOCOLO VAC: Ciclo de 28 días. Se utiliza Vincristina endovenoso, 0,5 mg/m2 los días 8-15 y 22; Doxorubicina endovenoso, 1 mg/kg día 1; Ciclofosfamida vía oral, 50 mg/m2 los días 15- 16- 17- 18 (Couto, 2000). Repetir los ciclos cada 3 o 4 semanas.

-PROTOCOLO AC: Ciclo de 21 días. Se administra 1 mg/kg de Doxorubicina endovenoso el día 1 y Ciclofosfamida 200-300 mg/m2 al día 10 (Couto, 2005).

Otra alternativa de tratamiento que se está utilizando actualmente, es la administración a dosis bajas de fármacos citostáticos de forma constante y se la conoce como TERAPIA METRONOMICA. El origen de esta terapia lo encontramos en la evidencia demostrada de que los tumores necesitan de un aporte sanguíneo para proliferar. Así, hace 40 años Folkman. J dijo: “un tumor

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9 sanguíneos que lo alimenten”. Para que el tumor haga que esta angiogénesis

comience, debe secretar algunas sustancias a las que él llamo factor de angiogénesis tumoral y si se pudiera bloquear esa sustancia, se podría

controlar el crecimiento del tumor (Clemente, 2011) Han tenido que pasar los años y ocurrir una serie de descubrimientos, para que esta idea inicial se convierta en uno de los campos de investigación más activos de la oncología actual.

Está demostrado también que los antiinflamatorios no esteroides (AINES) poseen factores antiangiogénicos dirigidos a receptores específicos (Couto, 2013). Es por eso que se están combinando este tipo de drogas con antitumorales. La inmunomodulación, también parece desempeñar un papel fundamental en este tipo de tratamiento, se ha demostrado que dosis bajas de Ciclofosfamida aumentan la respuesta inmune antitumoral (Couto, 2013). A continuación se detalla el protocolo más utilizado en este tipo de terapias: -Toceranib (Paladia) 2,5 mg/kg, vía oral los días lunes, miércoles y viernes, más Ciclofosfamida 10 mg/m2 los días martes jueves y sábado, o Clorambucilo 2-4 mg/m2 los mismos días. A su vez se le agrega un antiinflamatorio no esteroide a dosis terapéuticas, que puede ir acompañado de un antiácido como por ejemplo: Famotidina 0,5-1 mg/kg vía oral cada 24 horas (Couto, 2013).

PRONOSTICO

El pronóstico dependerá principalmente del tipo de tumor, grado de diferenciación y grado de afectación.

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11 DESCRIPCION DEL CASO

El paciente es un felino macho, de 11 años, 6 kg común europeo de manto colorado y atigrado. Fue traído a la clínica con dificultad respiratoria grave, con mucosas cianóticas, y una condición corporal buena, sin particularidades. En el examen físico particular se pudo percibir a la auscultación sonidos respiratorios anormales. La temperatura era de 36º. En ese momento mientras se procedía con las maniobras semiológicas básicas, se llevó a cabo oxigenoterapia, y se lo dejo internado (Ver foto 1).

Foto 1: Foto tomada al momento de la internación.

Se le realizó una toracocentesis en la cual se extrajo un líquido amarillento, seguido de sangre (Ver foto 2).

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12 Al día siguiente, una vez estabilizado el paciente, se procedió a la sedación del mismo para realizar una radiografía torácica, latero- lateral derecha y ventro dorsal, en la que se visualizó la presencia de un balín de aire comprimido. Se observó también una imagen radiológica compatible con una masa por delante del corazón (Ver foto 3).

Foto 3: Foto tomada de la radiografía realizada al día siguiente de la internación.

En ese momento también se realizó una laringoscopia en la que se pudo observar sangre en laringe con disminución de la luz traqueal, lo que explicaba, en parte, la dificultad respiratoria del paciente.

Una vez recuperado de la sedación, el paciente se encontraba en buenas condiciones, se lo alimento y al ver que comía por sus propios medios, se decidió que siga el reposo en su casa, para una mejor recuperación y que volviera al otro día a control.

Al día siguiente el gato fue traído en iguales condiciones que el día anterior, el propietario relató que no noto ninguna diferencia negativa en cuanto a su mascota hasta el momento en que lo sujeto para colocarlo en el gatil y trasladarlo a la veterinaria para su respectivo control.

Se estabilizó nuevamente al paciente mediante la administración de oxígeno, pero sin resultados favorables. El paciente falleció ese mismo día a las pocas horas.

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13 izquierdo adherido al mediastino pre cardiaco, de 10 cm de diámetro, 1,5 de ancho y 3 cm de alto, se extendía hasta la entrada al tórax. La masa era de forma irregular de consistencia firme, color blanco (Ver foto 4).

Foto 4: Foto tomada al momento de la necropsia, donde se puede observar la masa.

Técnica de necropsia

Se efectuó una incisión abdominal a través de la línea alba desde el cartílago xifoides al borde craneal del pubis para permitir la exploración completa del abdomen. Se observó especialmente el tórax debido a la signología respiratoria del paciente. El pulmón izquierdo se encontraba congestionado y existía una masa en el lóbulo craneal que abarcaba todo el mediastino y se extendía hasta la entrada al tórax. Se tomó una muestra representativa para su estudio histopatológico, y una impronta para citología. Finalmente se realizó la síntesis con una sutura continua de surget, para que el animal sea devuelto a su propietario en condiciones aceptables

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14 HISTOPATOLOGIA

Descripción microscópica: Se observó un tejido neoplásico bien delimitado y parcialmente encapsulado. Las células neoplásicas se encontraban formando acinos pequeños sin contenido, las cuales estaban dispuestas en lóbulos separados por bandas anchas de tejido formado por fibroblastos y fibras colágenas (desmoplasia). Las células eran de forma cuboidal con el citoplasma eosinofilico parcialmente distinguible, frecuentemente se observaron descamadas hacia el interior de los acinos y poseían un citoplasma hipereosinofilico con núcleo fragmentado (cariorrexis) interpretado como necrosis celular. Los núcleos eran redondos con un puntillado de cromatina y algunos hasta con dos nucléolos redondos basofilicos pequeños. Se visualizó anisocitosis y anisocariosis moderada. Las mitosis eran raras. Había áreas multifocales de necrosis con abundante cantidad de fibrina y hemorragia. De forma multifocal había grandes infiltrados de linfocitos y escasas células plasmáticas. Se visualizaron células neoplásicas en los bordes quirúrgicos.

Diagnóstico histopatológico: Adenocarcinoma de epitelio bronquial (tipo acinar) (Ver foto 5).

Foto 5: Foto donde se puede observar la histología de la muestra.

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15 -Interpretación integradora de todos los métodos complementarios

En el camino hacia la aproximación diagnóstica podemos mencionar a los estudios radiográficos más simples que son de utilidad para verificar la presencia de aire o masas en tórax, como en nuestro caso. Además se realizó una laringoscopia que permitió observar una disminución de la luz traqueal. Finalmente en el presente caso clínico el paciente falleció y se realizó la necropsia. Esta técnica nos permitió observar in situ la masa y tomar una muestra para histopatología, lo que nos permitió llegar al diagnóstico definitivo.

DISCUSION

Teniendo en cuenta los hallazgos del presente caso clínico, los tumores primarios de pulmón deben ser considerados dentro de las posibles causas compatibles con la signología respiratoria, junto a otras patologías de mayor frecuencia, como por ejemplo, peritonitis infecciosa felina, cuerpos extraños, adherencias, abscesos, granulomas, entre otras. Debe tenerse en cuenta que en las primeras etapas del proceso oncológico, los perfiles hematológicos y bioquímicos pueden dar valores normales. Por lo cual, es fundamental una selección criteriosa de los métodos complementarios, que nos permita arribar al diagnóstico definitivo, actuar con inmediatez y seleccionar el tratamiento más apropiado (resolución quirúrgica y/o quimioterapia), evitando de esta manera la aparición de metástasis.

CONCLUSION

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