La esclerosis múltiple (EM)

I

MÁGENES

EN

ESCLEROSIS

MULTIPLE

A

NA

L

ONDOÑO

, F

ELIZA

R

ESTREPO

,

J

OSÉ

L. A

SCENCIO

, A

NDRÉS

A

RBELÁEZ

I

NTRODUCCIÓN

L

a esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad infla-matoria neurodegenerativa de diagnóstico complejo, con diferentes formas de presentación, que suele afectar a adultos jóvenes y causa gran incapacidad. La EM fue descrita detalladamente desde el reconocimiento inicial de la enfermedad cuando se establecieron los hallazgos anátomo-patológicos caracte-rísticos como son: desmielinización, inflamación, daño axonal, gliosis y atrofia. La inflamación perivascular con alteración de la barrera hemato-encefálica (BHE) desempeña un papel clave en la patogénesis de la enfermedad. La presencia de citocinas y moléculas de adhesión activas en el endotelio induce el reclutamiento de células inflamatorias que causan la ruptura de la BHE que permite la trasmigración de linfocitos circulantes. Este proceso inflamatorio desencadena una cascada de eventos auto inmunes alrededor de las vainas de mielina que ocasiona las lesiones inflamatorias desmielinizantes. La desmielinización no es prerrequisito para el desarrollo de anormalidad axonal y es evidente que el impacto de la

esclerosis múltiple en todas las etapas de la enfermedad refleja compromiso axonal y de las vainas de mielina. La evolución secuencial de las lesiones es importante para entender el proceso patológico natural. La RM es una herramienta sensible y no invasiva que permite el monitoreo secuencial de los eventos patológicos subyacentes al estableci-miento de las lesiones. Los hallazgos imagenológicos reflejan en general los hallazgos histológicos.

Las RM cambió fundamentalmente la evaluación clínica de los pacientes con EM. Actualmente se acepta que la sensibilidad de la RM para la detección de lesiones supera la valoración clínica así como las demás pruebas diagnósticas. En el año 2000 un panel de expertos internacionales revisó los criterios diagnósticos de EM e incorporó la RM al diagnóstico de la enfermedad por su sensibilidad a los cambios patológicos y su utilidad para establecer diseminación en el tiempo y el espacio. El panel acordó que tres de los siguientes cuatro criterios imagenológicos son indispensables para establecer anormalidad cerebral:

- Una lesión que realza con gadolinio o en su defecto nueve lesiones hiper-intensas en T2.

infratentorial.

- Al menos una lesión yuxtacortical. - Al menos tres lesiones

periventricu-lares.

Además se estableció que una lesión del cordón espinal puede sustituir una lesión cerebral.

Para determinar diseminación en el tiempo se estableció que:

Si la primera evaluación imagenológica se realiza tres meses o más después de presentado el evento, la presencia de una lesión que realza con el contraste es suficiente para demostrar diseminación en el tiempo, si esta no se encuentra en un sitio que pueda explicar el evento inicial. Si no se encuentra lesión captante se requiere un estudio adicional tres meses más tarde. Una nueva lesión en imágenes de T2 o una lesión hipercaptante establece la diseminación en el tiempo.

Si la primera evaluación imagenológica fue realizada en los primeros tres meses de presentado el evento, se recomienda un nuevo estudio tres meses después de éste y si se demuestra la presencia de lesión nueva hipercaptante, se considera evidencia suficiente de diseminación en el tiempo. Pero si este segundo estudio no demuestra lesiones se recomienda un tercer estudio tres meses más tarde y la presencia de una lesión nueva en T2 o una lesión hipercaptante es suficiente para establecer diseminación en el tiempo.

I

En las imágenes convencionales las lesiones por EM se caracterizan por ser lesiones de sustancia blanca multi focales, bilaterales con predilección por la región peri ventricular, cuerpo calloso, tallo cerebral, fibras U, nervios ópticos, vías ópticas y el cordón medular cervical. Estas lesiones se caracterizan por ser variadas en tamaño, forma y duración, lo cual está determinado por el grado de severidad de la inflamación y la extensión de la alteración de la BHE (Figura 1). La secuencia de inversión recuperación con atenuación del fluido (FLAIR) es, entre las secuencias de T2, la más sensible para la detección de lesiones especialmente las localizadas en la sustancia gris y periventriculares, las cuales pueden ser enmascaradas por la señal del líquido cefalorraquídeo (Figura 2). Las lesiones en imágenes de T2 tienen configuración ovoide bien demarcada con distribución perpendicular a la superfi-cie ventricular “dedos de Dawson”. El infiltrado de células inflamatorias perivenulares, sigue el trayecto de las vénulas afectadas causando dilatación de los espacios perivasculares (Figura 1B).

El número o volumen total de lesiones en las imágenes de T2 ofrece una medición cuantitativa aproximada del daño tisular acumulado debido a la enfermedad. Aunque esta medición no considera el compromiso patológico subyacente en la sustancia blanca de apariencia normal (SBAN), puede ser útil en el monitoreo de la progresión

y actividad de la enfermedad y en la evaluación de la respuesta al trata-miento.

La presencia de realce anormal en las imágenes de T1 contrastadas es la primera manifestación de ruptura de la BHE. Las lesiones captantes en la mayoría de los casos son clínicamente silenciosas. Aunque el número de lesiones hipercaptantes depende de la intensidad del proceso inflamatorio, su detección depende de la dosis de contraste utilizada y la fase del proceso en la que se obtienen las imágenes. Silver y colaboradores lograron establecer en imágenes de T1 con triple dosis de contraste, alteración de la BHE en lesiones que no realzaban con dosis convencionales y en la SBAN. En general, las lesiones hipercaptantes presentan realce nodular homogéneo que evoluciona a realce incompleto en anillo en el 66 a 99 por ciento de las lesiones desmielinizantes compara-tivamente con el realce incompleto en anillo observado en el 6-17 por ciento de los abscesos y tumores cerebrales. Más del 90 por ciento de las lesiones dejan de realzar a los seis meses pero permanecen hiperintensas en las imágenes de T2 y cerca del 8 por ciento desaparecen tanto en las imágenes de T2 como de T1. En las imágenes de T1 sin contraste las lesiones en la fase aguda pueden ser hipointensas por la presencia de edema, luego pueden evolucionar a isointensas y un 40 por ciento persisten hipointensas constituyendo los agujeros negros (black holes) los cuales representan destrucción de tejido (Figura 1C).

L

ESIONES CORTICALES

La detección de lesiones corticales se dificulta por la baja cantidad de mielina en la corteza, lo que hace que el tiempo de relajación de T2 en la corteza sea mayor que en la sustancia blanca, observando como consecuencia que en las lesiones corticales hay aumento discreto del tiempo de relajación en las imágenes de T2. Además el efecto de volumen parcial con el líquido céfalorraquídeo (LCR) presente en los surcos impide la detección de las lesiones en RM. Otro factor que puede limitar la visualización de estas lesiones en RM es la ausencia de reacción inflamatoria en las lesiones intracorticales. Con RM es difícil establecer si las lesiones son intracorticales, subcorticales o cortico-subcorticales por lo que se ha utilizado el término de lesiones yuxtacorticales. La dificultad en la visualización de las lesiones corticales podría en parte expli-car la disociación clínico-radiológica observada en los pacientes con MS. Zarei y colaboradores reportaron seis pacientes con MS con predominio de síntomas cognitivos y neuropsiquiátricos que progresaron a demencia con amnesia prominente. La carga de lesión cortical y la atrofia se han correlacionado con incapacidad física, epilepsia, déficit cognitivo y depresión.

N

ERVIOSÓPTICOS

Aunque el desarrollo de la RM ha permitido innovar en el estudio del sistema nervioso, no ha sucedido lo mismo con

la evaluación de los nervios ópticos. Esto se debe principalmente a su tamaño y movilidad y además a la presencia de artificios causados por la grasa orbitaria, el LCR y la interfase aire-hueso en el canal óptico. Sin embargo el desarrollo de secuencias y el mejoramiento en el hardware han logrado cierta evolución en el abordaje del estudio imagenológico de los nervios ópticos (Figura 3). En las secuencias fast spin echo (FSE) y short tau inversion recovery (STIR) el LCR da una señal alta lo que dificulta la visualización de las lesiones del nervio. La combinación de técnicas con supresión tanto de agua como de grasa permite una mejor caracterización de las lesiones permitiendo demostrar la presencia de atrofia luego de neuritis óptica. Las imágenes seriadas de transferencia de magnetización (MTI) han permitido evaluar el proceso de desmielinización y remielinización de los nervios ópticos. Las mediciones confiables de difusión pesada (DWI) y del tensor de la difusión (DTI) han hecho posible la evaluación de la integridad axonal del nervio óptico

1 B 1 A

1 C

1 A. Imagen axial T2. Se observan múltiples lesiones hiperintesas algunas confluentes de predominio peri-ventricular, peri-atrial y compromiso de las fibras de la rodilla y esplenio del cuerpo calloso. 1 B. Imagen coronal T2. Se aprecian lesiones hiperintensas subcorticales bilaterales y periventriculares derechas confluentes. Espacios de Virchow Robin prominentes. 1 C. Imagen axial T1. Lesiones hipointensas bilaterales en la sustancia blanca de los centros semiovales que corresponden a agujeros negros.

FIGURA 2 A. Imagen sagital FLAIR muestra múltiples placas a lo largo de la superficie ependimal del cuerpo calloso. 2 B. Imagen para-sagital FLAIR se observa edema y desmielinización perivenular ependimal que produce un aspecto estriado “Dedos de Dawson”.

2 A 2 B

en su porción orbital. El uso de triple dosis de contraste en neuritis óptica aguda puede dar cierta información acerca del pronóstico de recuperación. Los pacientes con lesiones pequeñas tienen mejor pronóstico que los que tienen grandes lesiones.

T

RANSFERENCIADE

MAGNETIZACIÓN

(MT)

Esta secuencia permite evaluar la interacción entre los protones libres y los protones ligados a macromoléculas. Cuando la magnetización de los protones ligados se satura, la magnetización es transferida de estos protones a los

protones móviles, lo que causa una reducción de la señal del tejido. Cuando este intercambio de magnetización no es eficiente refleja una reducción en la capacidad de las macromoléculas de los tejidos para intercambiar magnetización con las moléculas de agua alrededor, lo indica el daño de la mielina y otras estructuras como membranas axonales. Las lesiones desmielinizantes muestran más baja transferencia de magnetización que las lesiones debidas a edema inflamatorio o isquemia y las lesiones que presentan remielinización se asocian a aumento de la transferencia de magnetización. La MT ha demostrado su utilidad en la detección de cambios patológicos sutiles en la SBAN, en la

sustancia blanca de aspecto borroso (dirty appearing) y más marcados en las lesiones establecidas. Incluso en estudios longitudinales la MT ha demostrado la transformación de áreas de SBAN con disminución de MT en lesiones nuevas en el curso de tres a seis meses.

I

MÁGENESDELTENSORDELA DIFUSIÓN

(DTI)

El tensor de la difusión permite evaluar la direccionalidad y magnitud del movimiento de las moléculas de agua en cada voxel, lo cual esta determinado por la integridad y organización de los tejidos. Los cambios patológicos

en las lesiones desmielinizantes son heterogéneos y pueden variar entre cambios inflamatorios agudos, edema y/o destrucción tisular. La DTI puede detectar cambios sutiles en la SBAN en pacientes con EM los cuales son más evidentes con la progresión de la enfermedad. Los cambios tempranos en el cuerpo calloso de apariencia normal pueden detectarse con esta técnica, lo que ratifica la predilección de esta enfermedad por el cuerpo calloso. Los estudios con DTI en animales sugieren que las variaciones en las mediciones del valor longitudinal de Eigen se correlacionan con la integridad axonal, mientras los valores transversales se correlacionan con integridad de la mielina o edema entre los axones o FIGURA 3 A. Imagen axial de T2 con saturación de grasa muestra hiperintensidad del nervio óptico el cual presenta borramiento de sus contornos, ausencia de hiperintensidad del LCR perineural e hiperintensidad de la grasa alrededor. 3 B. Imagen coronal de T2 en la que se observa hiperintensidad del nervio óptico derecho en un paciente con neuropatía óptica por EM.

barras de sustancia blanca. La DTI también permite la reconstrucción de los tractos de sustancia blanca lo cual le augura tener mucho potencial en la evaluación de la integridad de los mismos.

I

MÁGENESPORPERFUSIÓN

(PWI)

Se ha demostrado daño tisular similar al causado por la hipoxia en algunas lesiones de EM. Sin embargo este tipo de daño microvascular solo se ha podido evaluar mediante el uso de imágenes por perfusión. La reducción significativa del flujo sanguíneo cerebral (CBF) y la prolongación del tiempo de transito promedio (MTT) se han descrito en la sustancia blanca periventricular de apariencia normal en los pacientes con EM comparado con controles. La mayoría de las lesiones de EM presentan hipoperfusión caracterizada por disminución del CBF y del volumen sanguíneo cerebral (CBV). En la RM estas lesiones pueden no presentar el realce de tipo inflamatorio durante el estadio inicial del desarrollo. Wuerfel y colaboradores evaluaron longitudinal-mente los cambios locales de perfusión y encontraron variaciones que preceden a la alteración de la BHE. Algunos estudios han reportado aumento del CBV en lesiones agudas que realzan, lo que indica vasodilatación asociada a inflamación e incluso algunas lesiones crónicas presentan aumento de la perfu-sión lo que puede indicar reactivación de la inflamación.

E

SPECTROSCOPIA POR

RESONANCIAMAGNÉTICA

(HMRS)

Actualmente existe evidencia suficiente que sustenta el valor de la HMRS en la evaluación de la severidad, pronóstico, seguimiento de la progresión, compren-sión de la patogénesis de la enfermedad y en la evaluación de la eficacia de las intervenciones terapéuticas.

Los metabolitos del mapa espectral reflejan eventos específicos relacionados con la EM tales como desmielinización, inflamación y disfunción axonal y neu-ronal. La HMRS ha permitido demostrar los cambios diseminados en el cerebro, como reducción de n-acetil aspartato (NAA) en las lesiones identificadas por RM convencional y además en el tejido cerebral de apariencia normal. Se ha observado la presencia de lípidos en el margen activo de las placas por destrucción de mielina y/o presencia de restos de mielina dentro de los macrófa-gos. El exceso de glutamato/glutamina (GLX) en las lesiones activas puede contribuir al daño axonal, a la atrofia cerebral y a la incapacidad neurológica; se ha reportado elevación del pico de GLX en lesiones agudas y realce con contraste y en la SBAN. El Mio-inositol (MI) considerado un indicador de proliferación glial o gliosis su aumento se ha observado en pacientes con síndrome clínico aislado (SCA) y en varios subtipos de EM. En un estudio de pacientes con SCA, los que presentaban aumento de MI en la sustancia blanca y gris de apariencia normal

desarrolla-definida. El aumento de colina (CHO) se ha relacionado con inflamación, desmielinización y remielinización. El N-acetyl-aspartato (NAA) es consi-derado el metabolito más informativo de todos. Se considera que es un marcador específico de viabilidad neuronal o de integridad axonal en la sustancia blanca. La reducción de NAA se ha identificado consistentemente en lesiones agudas, lesiones crónicas, en la SBAN y en la sustancia gris de apariencia normal (SGAN) y el grado de reducción se correlaciona con la incapacidad clínica. En general las lesiones agudas de EM, caracterizadas por realce en las imágenes contrastadas, muestran disminución transitorias de NAA y aumento de CHO y lípidos. La reducción transitoria de NAA se ha explicado por edema lesional, remielinización o reversión de la alteración metabólica. En las lesiones crónicas se observa disminución persistente de NAA y aumento de CHO y creatina (CR). La disfunción neuronal, documentada por disminución de NAA, precede a la pérdida de parénquima, por lo tanto es un marcador sensible y temprano de progresión de la enfermedad. El seguimiento de las variaciones del NAA ha sido útil para el monitoreo del efecto de tratamiento neuroprotector.

MRI

VOLUMETRÍA

La volumetría permite la cuantificación de los efectos destructivos de las enfermedades en el cerebro. Diversos estudios han encontrado que el porcentaje

con EM es mayor que la ocasionada con el proceso de envejecimiento. Se ha observado que en pacientes con síndrome clínico aislado, se presenta atrofia cerebral incluso antes de la aparición de los síntomas clínicos, especialmente en aquellos con alto riesgo de desarrollar EM. En la EM la pérdida de sustancia blanca ocurre tempranamente en el curso de la enfermedad y la pérdida de sustancia gris ocurre más tardíamente por degeneración walleriana (DW). La degeneración neuronal independiente y DW se han propuesto como mecanismos para explicar atrofia de la sustancia gris en la EM. Varios estudios resaltan la utilidad de la RM en la valoración de la atrofia del sistema nervioso y su relación a largo plazo con neurodegeneración y progresión de la incapacidad. No se deben desestimar los cambios de volumen asociados al uso prologado de esteroides. Varios métodos automáticos y semiautomatizados están disponibles para permitir la segmentación entre sustancia blanca y gris y calcular el volumen cerebral total.

C

ORRELACIÓNDELCAMPO

MAGNÉTICO

(MFC)

El hierro es un cofactor esencial para la ocurrencia de procesos vitales como la expresión génica, el desarrollo neuronal, las reacciones enzimáticas, la síntesis de dopamina, de heme y el transporte electrónico entre otros. Existen dos categorías de hierro en el cerebro: el hierro heme presente en la hemoglobina y algunas enzimas y el hierro no heme

de las cuales la más importante son la transferrina utilizada para el transporte de hierro y la ferritina que es una forma de deposito de hierro. La presencia de hierro en los tejidos puede producir cambios en la señal por varios procesos físicos que incluyen el aumento de la relajación de los tejidos lo que se traduce en tiempos de relajación más cortos en T1, T2 y T2*; aumento del desfase de la magnetización e incluso puede producir artificio de distorsión magnética. La RM es particularmente apropiada para la visualización de regiones cerebrales patológicamente enriquecidas con hierro y para el monitoreo de la respuesta al tratamiento. El daño oxidativo producido por el hierro se ha implicado en la lesión de los oligodendrocitos y la mielina en EM.

La MFC es una nueva técnica de con-traste desarrollada para la cuantificación del hierro in vivo y revela una relación más directa con las heterogeneidades microscópicas del campo. Mediante la aplicación de MFC se ha observado aumento de los depósitos de hierro en las lesiones y áreas perilesionales con más actividad inflamatoria, contri-buyendo con la dilatación de los espacios perivasculares. Aunque aún no se ha establecido si el aumento del hierro dentro y alrededor de las lesiones es debido a ruptura de la barrera, los radicales hidroxilo promovidos por el hierro se han implicado como un paso importante en el mecanismo patogénico inductor de desmielinización. Ge y colaboradores demostraron altos niveles de MFC en los núcleos de la base de pacientes con EM los cuales se correlacionaron positivamente con el

número total de lesiones, sugiriendo que el aumento del hierro puede estar asociado con la disrupción de las vías de salida del hierro debido a la presencia de lesiones de la sustancia blanca distal.

I

MÁGENESPOR

SUSCEPTIBILIDADMAGNÉTICA

(SWI)

Las SWI hacen posible el contraste de los tejidos mediante el aprovechamiento de las diferencias de susceptibilidad entre los tejidos. Las venas generan contraste de susceptibilidad por los altos niveles de deoxyhemoglobina lo que permite la evaluación de su arquitectura particularmente en la región periventricular donde las lesiones por MS son más frecuentes. En pacientes con EM se ha reportado marcada dismi-nución de la visibilidad de venas peri ventriculares comparado con controles lo que indirectamente proporciona una evaluación del nivel metabólico del oxigeno en pacientes con EM crónica.

MRI

FUNCIONAL

(

F

MRI)

La FMRI es una técnica que permite el estudio de la función cerebral de una forma no invasiva. La primera descripción de anormalidad en los patrones de activación cerebral en pacientes con MS reportó reducción de la activación de la corteza visual en pacientes con neuritis óptica unilateral al ser estimulados el ojo afectado y el no afectado, además, activación

recuperados tanto por el ojo afectado como por el no afectado. Los estudios en pacientes con diferentes fenotipos de la enfermedad sugieren que en el curso temprano de la enfermedad las áreas típicamente dedicadas a tareas motoras, se reclutan observándose activación bilateral de regiones. En estadio tardío se activan incluso áreas dedicadas a tareas complejas como mecanismo de reorganización cortical. La evidencia sugiere que el aumento del reclutamiento cortical como cambio adaptativo cortical, probablemente contribuye a la limitación del impacto funcional relacionado con el daño estructural en EM. Sin embargo, el aumento en la activación de diferentes áreas de la red motora incluyendo el tálamo, el cíngulo y varias regiones en los lóbulos frontales, observado en los pacientes con fatiga, sugiere que el reclutamiento de las redes cerebrales en pacientes con EM hasta cierta forma puede tener efecto perjudicial.

La fMRI parece ser una técnica muy útil en la evaluación de la patobiología de la EM y promete gran futuro en la visualización de los cambios corticales

de la enfermedad, en la evaluación de los efectos de rehabilitación motora o cognitiva y terapia farmacológica.

C

ONCLUSIONES

La MRI convencional indiscutiblemente ha jugado un papel importante en el diagnóstico y en la documentación de la diseminación en el tiempo y espacio de las lesiones en esclerosis múltiple. Sin embargo las técnicas avanzadas de MRI, aplicadas en laboratorios de investigación, han permitido documen-tar los cambios anátomo patológicos secuenciales observados en el curso de la enfermedad y su modulación en respuesta al tratamiento. Además por su capacidad de explorar in vivo la micro estructura y funcionamiento cerebral, demuestran mucho potencial en el entendimiento de la enfermedad. La aplicación rigurosa y metódica de estas técnicas en el escenario clínico es necesaria para que se logre comprender la evaluación clínica de los pacientes con esclerosis múltiple.

L

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