Eduardo Martínez de Dueñas Hospital Provincial de Castellón
Índice
Heterogeneidad inter-tumoral
Heterogeneidad intra-tumoral
Origen de la heterogeneidad tumoral
Marusyk et al, Nature Rev Cancer 2012
A. Heterogeneidad inter-tumoral
Entre pacientes: Subtipos
B. Heterogeneidad intra-tumoral
Dentro del tumor: Subclones • Espacial
S
Heterogeneidad
inter-tumoral
La clasificación de tumores de mama
de la OMS distingue
Basal-like 1 Basal-like 2 Inmunomodulador Mesenquimal-like Mesenquimal Stem-like Luminal-AR Lehman et al, JCI 2012
S
Heterogeneidad
intra-tumoral
E. Martínez et al, Breast Cancer Res Treat 2014
Laboratorios locales
Laboratorio Central
CAUSAS:
Artefactos técnicos (falsos + y/o falsos -)
Heterogeneidad intra-tumoral
Cambios biológicos del tumor
16% 21% 35% 3% 13% 28%
METÁSTASIS RH+ / HER2- HER2+ Triple Negativo PRIMA RIO RH+ / HER2- 90 3 7 HER2+ 0 100 0 Triple Negativo 18 6 76 METÁSTASIS RH+ / HER2- HER2+ Triple Negativo PRIMA RIO RH+ / HER2- 74 16 10 HER2+ 21 76 3 Triple Negativo 22 7 71
Laboratorios locales Laboratorio Central
•En 36 pacientes (26%) cambió el subtipo •En 11 de ellos (11/36, 31%) se modificó
el tratamiento planeado
•En 16 pacientes (10%) cambió el subtipo
•
Secuenciación exómica dirigida de 202 genes en 61 parejas
•
Todos los tumores tenían
⩾
1 alteración genómica
– Mediana de 11 mutaciones en el primario y 9 en metástasis – Alteraciones potencialmente actuables
•
Las mutaciones y CNA eran menos frecuentes en RH-/HER2+,
tanto en los primarios como en las metástasis
•
41% discordancias en mutaciones
– Las discordancias no diferían con el cambio de subtipo (p=0,31)
•
83% discordancias CNA
– Las discordancias CNA eran más frecuentes cuando el subtipo IHQ cambiaba (p<0,0001)
Diversidad
clonal
•
Heterogeneidad genómica
– Composición clonal de los tumores (Análisis array CGH)
Clasificaban 20 tumores de mama en 9 tumores monogenómicos y 11 tumores poli-genómicos (con diferentes subclones)
Los tumores heterogéneos se componen de tan solo unas pocas subpoblaciones principales, que pueden estar anatómicamente separadas o entremezcladas
•
Heterogeneidad genómica
– Composición clonal de los tumores (SNS secuenciación de un único núcleo)
•
Los tumores pueden ser impulsados por un subclon que no es el
mejor, pero que promueve el crecimiento del resto de subclones
induciendo cambios en el microambiente
•
El subclon impulsor puede ser superado por subclones con mayor
capacidad proliferativa, colapsando el tumor
•
Subclones minoritarios pueden ser funcionalmente los más letales
• Se identificaron cientos de mutaciones subclonales y de novo de muy baja frecuencia (presentes en <10% cél. tumorales), sobretodo en TNBC
• Estas raras mutaciones desempeñan un importante papel en diversificar los fenotipos de las cél. tumorales, permitiéndoles sobrevivir a tratº QT …
Wang et al, Nature 2014
Estos datos sugieren que muchas de las mutaciones que
confieren resistencia a los tratamientos oncológicos
ya existían previamente en unas pocas células del tumor
• Los reordenamientos cromosómicos aparecen de forma súbita y precoz, permaneciendo muy estables a lo largo de la expansión del tumor
• Las mutaciones puntuales aparecen gradualmente, generando una amplia
diversidad clonal.
S
Origen de la
heterogeneidad tumoral
•
Los
tumores luminales A/B
y los
basal-like
probablemente surgen de
la transformación de una célula-de-origen progenitora luminal
•
Los tumores
metaplásicos
y
claudin-low
procederían de una célula
madre (MaSC o de una ME-SC unipotente)
•
El origen de los tumores
HER2-Enriched
sigue siendo desconocido
S
•
Heterogeneidad inter-tumoral
– Mejorar la identificación de los distintos subtipos tumorales en la práctica clínica
– Se descarta la estrategia “one-size-fits-all” Tratamientos dirigidos y personalizados
•
Heterogeneidad intra-tumoral
– Biomarcadores pronósticos – predictivos para la estratificación de pacientes
– Coexistencia de múltiples subclones el tratamiento dirigido al clon dominante podría no ser efectivo para el conjunto del tumor – Diseño de tratamientos óptimos e indivizualizados
– Necesitamos modelos animales experimentales (generación de xenoinjertos murinos individualizados para seleccionar el trat.)
• Biopsias en diferentes áreas geográficas ?
Necesidad de captar
la heterogeneidad
espacial
• Re-biopsia de la recaídaNecesidad de
definir el fenotipo
de la recaída
• Biopsias tumorales seriadas? • Biopsias líquidas?
Evolución molecular
de la enfermedad
• Secuenciación de alto rendimiento
• Secuenciación masiva en célula única ?
Identificación de los
•
Desarrollo de terapias combinadas
•
Explotación de mutaciones “pasajeras”
•
Erradicación del clon letal
•
Terapias adaptativas
•
La heterogeneidad tumoral está causada por la acumulación de
diferencias genómicas (e interacción con el microambiente)
•
Las complejas interacciones entre subclones condicionan el
crecimiento del tumor
– Subclones minoritarios pueden ser claves para el tumor
•
La heterogeneidad tumoral limita la capacidad diagnóstica de
las técnicas actuales (biopsia única en un momento único)
– Biopsias líquidas seriadas y técnicas ultra-sensibles podrían captan la
heterogeneidad en tiempo real (aparición clones resistentes)