OSTEOPOROSIS PRIMARIA EN PEDIATRÍA:
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA
STEOGÉNESIS IMPERFECTA
Descripción, clasificación y tratamiento Descripción, clasificación y tratamiento
Cristina Tau ● Médico Pediatra
● Especialista en Metabolismo Cálcico y Óseo cristinatau1@yahoo.com.ar
Hereditaria
Disminución de masa ósea Fragilidad ósea
OSTEOGENESIS IMPERFECTA (OI)
Fragilidad ósea Fracturas
- Déficit de crecimiento
- Formación defectuosa de dientes (Dentinogenesis Imperfecta) - Sordera - Macrocefalia - Escleróticas azules - Escoliosis - Tórax en barril - Hiperlaxitud ligamentaria
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Tipos clásicos
Sillence
I- Forma Leve
II- Extremadamente severa o Letal
II- Extremadamente severa o Letal
III- Severa
OI TIPO I
••••
Forma leve y mas común
••••
Fracturas prepuberales
••••
Fracturas prepuberales
OI TIPO III
OI TIPO IV
••••
Severas no-letales
••••
Fracturas recurrentes
OI TIPO IV
OI TIPO III
••••
Deficiencia severa de crecimiento
OI TIPO IV
••••
Deformaciones óseas leve a moderadas
TIPO II
••••
La forma mas grave
••••
Letal perinatal
Sillence, 1979
•
Bebés con piernas cortas
•
Huesos largos muy deformados
TIPOS V–VIII
Continuan la numeración de Sillence
Basada en criterios diferentes
● Tipos V y VI se definieron utilizando la
histología ósea. El fenotipo podría estar
histología ósea. El fenotipo podría estar
incluído en el tipo III o IV de Sillence
● Tipos VII y VIII. El fenotipo coincide con
tipos II y III de Sillence
El colágeno tipo I es la proteina defectuosa en
osteogenesis imperfecta
Se halla entre otros en:
● Huesos ● Tendones ● Ligamentos ● Piel
Colágeno: Triple hélice, 2 cadenas α1α1 , 1 cadena α2.α2.
Los Genes que codifican las dos cadenas Genes que codifican las dos cadenas α1(I)α1(I) yy α2(I) α2(I) son son
COL1A1
COL1A1 ó ó COL1A2COL1A2, situados en los cromosomas 17 y 7 , situados en los cromosomas 17 y 7 respectivamente
respectivamente respectivamente respectivamente
UNIDAD BÁSICA DEL COLÁGENO: TRIPLE HÉLICE UNIDAD BÁSICA DEL COLÁGENO: TRIPLE HÉLICE
Secuencia repetida de tripéptido glicina-x
(prolina)-y (hidroxiprolina) La glicina está
y (hidroxiprolina) (Gly) - X - Y)n La glicina está presente en cada tercera posición de las cadenas. Se sitúa cada 3 residuos helicoidales
La mayoría de las OI (90%) se originan por mutaciones heterocigotas, más de 1500 descriptas, autosómica dominante o de novo en uno de los genes COL1A1 o COL1A2
Los restantes casos de OI (10%) son autosómico-recesivos (A-R) y se caracterizan por una elevada heterogeneidad genética.
OSTEOGENESIS IMPERFECTA-Clasificación. Actualmente XV tipos
Tipo Gen Fenotipo
H.Dominante.SILLENCE
I COL1A1-COL1A2 Leve sin deformaciones II COL1A1-COL1A2 Letal perinatal
III COL1A1-COL1A2 Deformante progresiva IV COL1A1-COL1A2 Deformante moderada V IFITM5 Moderada callos
V IFITM5 Moderada callos
hipertróficos,histología distinta
VI SERPINF1 Moderada a severa-histología distinta
VII CRTAP Severa a letal VIII LEPRE1 Severa a letal IX PPIB Moderada a a letal
OSTEOGENESIS IMPERFECTA-Clasificación
Tipo Gen Fenotipo
X SERPINH1 Severa a letal
XI FKBP10 Deformante progresiva, Sme de Bruck
XII SP7 moderada
XIII BMP1 Severa,alta masa ósea XIV TMEM38B Moderada a severa XV WNT1 Moderada, deformante
progresiva Inclasificada CREB3L1 Severa Inclasificada CREB3L1 Severa X-LINKED
Sospecha defecto osteocito PLS3 leve
DOS CLASES GENERALES DE
MUTACIONES
DEL COLÁGENO TIPO I
RESULTAN EN OI
● 1) Fallo para sintetizar los productos de un alelo de
COL1A1 lleva a haploinsuficiencia
● 2) Mutaciones que resultan en moléculas de colágeno
con estructura anormal
● mas frecuente: sustitución de glicine por otro AA en la cadena α1(I) ó α2(I)
● MAS DE 800 MUTACIONES DE GLICINA HELICOIDALES DIFERENTES HAN SIDO IDENTIFICADAS EN OI
● La relación entre genotipo y fenotipo no está
RELACIÓN ENTRE EDAD Y Z-SCORES DE DMO ÁREA LUMBAR EN PACIENTES CON MUTACIONES DE HAPLOINSUFICIENCIA EN COL1A1 (HI), Y MUTACIONES EN COL1A1 Y COL1A2 QUE LLEVAN A
SUSTITUCIONES DE GLICINA EN LA HÉLICE DEL COLLAGEN TYPE I
● Pacientes con COL1A1
haploinsuficiencia:
mayor estatura, peso
y densidad mineral ósea
lumbar por área
● Histomorfometría
ósea: ancho de
RAUCH et al, JBMR 2009
lumbar por área ósea: ancho de
corticales 49% mayor en
los pacientes con COL1A1
Haploinsuficiencia
PACIENTES CON OI NO LETALES CON SUSTITUCIONES DE GLICINA (n 161)
Serina fue el AA sustitutivo más frecuentemente hallado
En la cadena α 1(I) (n 42), los pacientes tenían menor estatura y mas frecuentes del Tipo III , positivos para DI, comparados con los que tenían las sustituciones de
serina en la cadena α 2(I) (n 40). Z-score de Talla: -6 vs -3.4
RAUCH et al, Eur J Hum Genet 2010
RAUCH et al, EUR J HUM GENET, 2010 En la cadena α2(I) la estatura se correlacionó con la localización de la mutación
Entre los pacientes de diferentes familias que tuvieron la misma mutación en la cadena α1(I) ó α2(I), se halló concordancia en
● DI
● Escleróticas azules
GENES COMPROMETIDOS EN OI
● COL1A1 ● COL1A2 ● CRTAP ● FKBP10 ● LEPRE1 ● PPIB (cyclophilin B) ● SERPINF1 ● IFITM5 ● SERPINH1 ● SERPINH1 ● SP7 ● BMP1 ● TMEM38B ● WNT1 ● CREB3L1 ● PLS3PREVALENCIA DE OI
Estimada en 1 por 15.000 a 20.000 nacidos vivos
Sin embargo, las formas leves son sub-diagnosticadas, y la prevalencia actual puede ser más alta.
la prevalencia actual puede ser más alta.
No se han hallado diferencias basadas en la Raza ni Sexo.
Tipo VI
(mutación inactiva del gen SERPINF1
(codifica PEDF)
Es la única OI que presenta falta de mineralización del osteoide
No responde al tratamiento con bisfosfonatos
Farber et al. 2014 Rauch et al. JCEM 2012
La determinación sérica de PEDF ayuda al diagnóstico pero no provee información sobre la remodelación y mineralización ósea
Dirigido a
● Prevenir y Controlar los síntomas
OBJETIVO
● Prevenir y Controlar los síntomas
● promover la movilidad independiente
● mejorar la mas ósea y la fuerza muscular
--MédicoMédico
--FisioterapiaFisioterapia y y rehabilitaciónrehabilitación --OrtopédicoOrtopédico
--De la De la pérdidapérdida de de audiciónaudición --De la De la pérdidapérdida de de audiciónaudición --De la De la familiafamilia
--De la De la mujermujer embarazada,deembarazada,de la la mujermujer adultaadulta
--ConsejoConsejo genéticogenético: : precisaprecisa el el diagnósticodiagnóstico, , riesgoriesgo de de otrootro embarazoembarazo afectadoafectado de OI,
-
MÉDICO:
● Bisfosfonatos
●Calcio, vitamin D
●Calcio, vitamin D
30 Niños con OI severa; Edad: 3-16 años. Pamidronato cíclico e.v. 3 días cada 4-6 meses + Ca y Vit D durante 1.3- 5 años
↑↑↑↑DMO 42 ±±±± 29% (0.20 a 0.37g/cm²) Z-score DMO: –5.3 ±±±±1.2→→→→ -3.4 ±±±±1.5
↓↓↓↓ Fracturas: 2.3±±±±2.2→→→→0.6±±±±0.5/año
GLORIEUX et al, NEJM 1998
●Disminución del Número de fracturas ●Mejoría de la Función del esqueleto ●Aumento de Mineralización ósea
BIFOSFONATOS UTILIZADOS EN OSTEOGÉNESIS
IMPERFECTA
-Pamidronato oral -Olpadronato oral -Alendronato oral -Risedronato oral -Pamidronato ev -Neridronato ev -Zoledronato evCOMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO CON
BISFOSFONATOS
Luego de varios años de tratamiento, la curación de
las osteotomías es lenta pero la reparación de las
las osteotomías es lenta pero la reparación de las
TRATAMIENTOS EN INVESTIGACIÓN
-Denosumab, Anticuerpo monoclonal anti-RANKL
DENOSUMAB
Two years’ experience with denosumab for children with Osteogenesis imperfecta type VI
Heike Hoyer-Kuhn1, Christian Netzer, Friederike Koerber, Eckhard Schoenau and Oliver Semler
Evaluation of teriparatide treatment in adults with osteogenesis imperfecta
Eric S. Orwoll, Jay Shapiro, Sandra Veith, Ying Wang, Jodi Lapidus, Chaim Vanek, Jan L. Reeder, Tony M. Keaveny, David C. Lee, Mary A. Mullins, Sandesh C.S. Nagamani, and Brendan Lee.
J Clin Invest 2014, 124(2): 491
Terapia celular
Terapia Génica
Tratamientos curativos en investigación
Vectores virales para las formas recesivas
CONCLUSIONES
● La Osteogenesis Imperfecta es una enfermedad
discapacitante heterogénea causada principalmente
por un defecto en los genes COL1A1 ó COL1A2
● Actualmente, investigadores han hallado alguna
correlación entre genotipo y fenotipo
CONCLUSIONES II
● En espera del desarrollo de terapias celular y
génicas, el tratamiento con bisfosfonatos mejora la
calidad de vida de los pacientes, aumentando la
calidad de vida de los pacientes, aumentando la
movilidad, la masa ósea, y disminuyendo el número
de fracturas. El tratamiento es más efectivo durante
el período de crecimiento
CONCLUSIONES III
● La Fisioterapia, la psicoterapia, la rehabilitación, y
las cirugías ortopédicas correctoras son
complementos en el tratamiento de los
complementos en el tratamiento de los
pacientes con OI
RAQUITISMOS HEREDITARIOS
-Hipofosfatémico familiar
-Hipofosfatémico con hipercalciuria
-Pseudocarencial por déficit de 1α Hidroxilasa -Pseudocarencial por déficit de 1α Hidroxilasa -Resistente Tipo II por alteración del receptor
ROL DEL FÓSFORO
Importante en múltiples procesos biológicos:
• Mantenimiento de la integridad de membranas celulares y ácidos nucleicos
• Metabolismo celular: ATP • Metabolismo celular: ATP
• Regulación de procesos subcelulares: fosforilación enzimática
• Homeostasis del estado ácido-base • Mineralización ósea
FÓSFORO
85% Huesos y dientes
14% Otros tejidos 14% Otros tejidos
REGULADORES DE LA HOMEOSTASIS DEL FÓSFORO
Fósforo de la dieta PTH
Calcitriol
ESQUELETO, RIÑON Y PARATIROIDES EN LA REGULACIÓN DE FGF23
HOMEOSTASIS DEL FÓSFORO EN LA NIÑEZ
Intestino: absorción pasiva, 1,25 (OH)₂D Riñon: Co-transportadores de Na-PO₄ NaP-I
NaP-I
NaP-IIa y IIc (Regulados por PTH, FGF23) NaP-III
CAUSAS DE HIPOFOSFATEMIA EN NIÑOS
RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO
-LIGADO AL CROMOSOMA X:
PHEX (gene regulador de P con homología a
endopeptidasa) mutación inactivante. Aumento de FGF23 circulante o fosfatonina
-AUTOSÓMICO DOMINANTE: (ADHR) -AUTOSÓMICO DOMINANTE: (ADHR)
Mutación del gene FGF-23 (aumento de actividad biológica) Aumento en suero
Disminuye la expresión del co-transporter tipo IIa y IIc
Sodio-Fosfato de la células tubulares renales
INCIDENCIA
INTRODUCCIÓN
El Raquitismo hipofosfatémico familiar (RHF)
es un raquitismo hereditario caracterizado por
hipofosfatemia por pérdida renal de fósforo,
hipofosfatemia por pérdida renal de fósforo,
y pequeña talla
RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO FAMILIAR
••••Hipofosfatemia
•••• Deformaciones progresivas de miembros inferiores (genu varum, genu valgum, coxa vara)
(genu varum, genu valgum, coxa vara)
•••• Pequeña talla
FISIOPATOLOGÍA
-
Mutaciones con pérdida de función del gen
regulador del fósforo con homología a
endopeptidasa en cromosoma X (PHEX)
-PHEX codifica endopeptidasa de membrana
-PHEX codifica endopeptidasa de membrana
que se expresa en huesos y dientes
-Pérdida de 86-87% en casos familiares
-Pérdida de 57-72% en casos esporádicos
FISIOPATOLOGÍA
-Defecto de mineralización ósea y aumento de FGF23
-FGF23 no es sustrato del PHEX. Causa de elevación de FGF23 no es clara, sin embargo ambos son productos del osteocito
FISIOPATOLOGÍA
-Desorden de la reabsorción tubular de fósforo -Conversión defectuosa de 1,25(OH)2D
-Conversión defectuosa de 1,25(OH)2D -Defecto del osteoblasto
Actualmente el tratamiento utilizado
consiste en sales de fósforo y calcitriol
CLÍNICA
Pequeña talla
Deformaciones de miembros inferiores
Genu varum
Genu varum
Genu valgum
Dolicocefalia
RADIOGRAFÍAS
LABORATORIO
calcemia (Ca)
fosfatemia (P)
fosfatasas alcalinas (FAL)
25-hidroxivitamina D (25OHD)
25-hidroxivitamina D (25OHD)
paratohormona (PTH)
creatinina,
calciuria (UCa) de 24 hs
Evolución clínica
Radiológica
Laboratorio
Laboratorio
LABORATORIO
HIPOFOSFATEMIA
Todos los niños tienen hipofosfatemia
La reabsorción tubular de fósforo está
La reabsorción tubular de fósforo está
disminuída
VALORES DE FÓSFORO EN LA NIÑEZ
Neo-3 meses: 4.5-8.3 mg/dl
Niños 1 a 2 años: 4.5-5.8 mg/dl Niños: 3.5-5.5 mg/dl
REABSORCIÓN TUBULAR DE FÓSFORO EN LA NIÑEZ
RTP: 1-uP x sCreat x100 =
80-95%
sP x uCreatComo la RTP depende de P sérico, Walton y Bijvoet crearon un Nomograma que no es aplicable en Niños:
un Nomograma que no es aplicable en Niños:
TmPi/GFR
LABORATORIO
Las fosfatasas alcalinas están elevadas en todos
los niños.
RESULTADOS LABORATORIO
Los pacientes tienen Normocalcemia, PTH normal e hipocalciuria
TRATAMIENTO
Sales de fósforo:
5 dosis/día
MONITOREO DEL TRATAMIENTO
CADA 4 MESES:
-Curva de Crecimiento
-Corrección de las deformaciones -Actividad de FAL CADA 6 MESES: CADA 6 MESES: -PTH ANUAL: -Ecografía Renal -Radiología
CONCLUSIONES
-En la actualidad no hay un tratamiento completamente satisfactorio para el RHF
-El tratamiento debe iniciarse temprano para que sea efectivo
CONCLUSIONES II
Los pacientes con RHF tratados con sales de
fósforo y calcitriol mantienen un buen
crecimiento, mejoran las deformaciones óseas, los
parámetros bioquímicos y los signos radiológicos de la parámetros bioquímicos y los signos radiológicos de la enfermedad
Se requiere un cuidadoso seguimiento. El
monitoreo periódico permite detectar y corregir las posibles complicaciones de hiperparatiroidismo y/ó hipercalciuria
RECOMENDACIONES DURANTE EL
TRATAMIENTO
-Hipercalciuria: Disminuir ó suspender el Calcitriol
-Hiperparatiroidismo: Suspender el tratamiento hasta la estabilización
RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO
[1082] Efficacy and Safety of a Human Monoclonal Anti-FGF23 Antibody (KRN23) in
Cumulative 4-Month Dose Escalation (KRN23-INT-001) and 12-Month Long-Term Extension Study (KRN23-INT-002) in Adult Subjects with X-Linked Hypophosphatemia (XLH)
Thomas Carpenter, Yale University School of Medicine, USA
Conclusions: Blocking FGF23 activity by SC administration of KRN23 every 28 days for an extended period of up to 16 months demonstrated a favorable safety profile and increased serum Pi, TmP/GFR and 1,25(OH)2D.