CIM BioCen CNIC CIGB I. FINLAY LIORAD NOVATEC AICA CENPALAB
32 Empresas
(
8 empresas comerciales)
78 instalaciones productivas 21 785 trabajadores 262 Ph.D FarmacubaLab. Roberto Escudero
Lab. Julio Trigo
CNEURO
BIOSIMILARES
EL DIFICIL BALANCE ENTRE LOS
RIESGOS DE LA ESCASA
REGULACION Y LOS RIESGOS DE
LA SOBRE-REGULACION
1. EL PROBLEMA MUNDIAL DEL ACCESO A LOS MEDICAMENTOS 2. LOS NUEVOS DESAFIOS DE LOS PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS 3. LA OPORTUNIDAD DE LOS BIOSIMILARES
4. LA URGENTE NECESIDAD DE “CIENCIA REGULATORIA” (Regulaciones basadas en evidencias)
•En los paises de ingresos bajos y medios, los precios son altos
•La disponibilidad es baja ( aprox.35%), especialmente en el sector publico
•Los tratamientos son frecuentemente impagables especialmente para las enfermedades cronicas
•15% de la poblacion mundial consume
el 90% de la produccion mundial de farmacos
•En los paises subdesarrollados los medicamentos son 25-70% del total de gastos en salud. En los paises
desarrollados es menos del 15%.
•El abastecimiento por los Gobiernos es ineficiente
EL PROBLEMA
MUNDIAL DE LA
COBERTURA DE
MEDICAMENTOS
2008La LEY HATCH-WAXMAN
Drug Price Competition and Patent
Term Restoration Act, 1984
• Aceleró el proceso de aprobación y
comercialización de medicamentos genéricos • Permitió el uso de datos clínicos del producto
original en el expediente de registro del genérico
• Estableció que el proceso de desarrollo no infringe patentes
• Llevó la prescripción de génericos por encima de 80% en los Estados Unidos, con menos del 20% de los costos
Redujo los
precios en
un 80%
Y NO
inhibió la
innovación
LA EXPANSION DE LOS GENERICOS
(% de las
prescripciones)
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%USA CANADA EUROPA JAPON
MARCA GENERICOS
EvaluatePharma Alpha – helping you to find value in the pharma and biotech sector. World Preview 2016. 15% 31% 48% 90% 89% 88% 87% 86% 84% 83% 83% 82% 81% 80% 79% 78% 77% 77% 10% 11% 12% 13% 14% 16% 17% 17% 18% 19% 20% 21% 22% 23% 23% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Conventional/Unclassified Biotechnology
SHARE IN THE PHARMACEUTICAL MARKET
Share Among Top-100 Selling Drugs
EL NUEVO DESAFIO DE LOS PRODUCTOS
BIOTECNOLOGICOS
EL TSUNAMI DE LOS PRODUCTOS BIOTEC EN ONCOLOGIA
• 261
PR. BIOTEC REGISTRADOS
•
50 PARA ONCOLOGIA
• TENDENCIA AL USO CRONICO
• 900
PRODUCTOS BIOTEC EN
ENSAYO CLINICO
• 338
PARA CANCER (
170
ANTICUERPOS)
• INDICE HISTORICO DE LLEGADA
2013:
LA INMUNOTERAPIA ASUME UN ROL
CENTRAL EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER
“IMMUNOTHERAPY WILL LIKELY BECOME THE
TREATMENT BACKBONE IN UP TO 60% OF CANCERS OVER THE NEXT 10 YEARS, COMPARED WITH 3%
LA GRAN CONTRADICCION:
TENDENCIAS TENDENCIAS
CIENTIFICAS ECONOMICAS
• CRONICIDAD = TTTO DE LARGA DURACION • ESTRATIFICACION= IMPACTO EN PEQUEÑOS GRUPOS • RESISTENCIA Y COMBINACIONES= NECESIDAD DE MAS DROGASPANEL:
BIOSIMILAR MEDICINES: CREATING
SUSTAINABLE COMPETITION IN THE ERA OF A
NEW PATENT CLIFF IN BIOLOGICAL MEDICINES
H. Juhasz, Policy Officer, European Commission
“Access to valuable new treatments and post
exclusivity competition are essential for the
sustainability of healthcare systems”
LA PENETRACION VARIA MUCHO ENTRE PAISES :
• En los “5 grandes de la UE”……….11% • En Noruega y Dinamarca…………...90%
LAS PATENTES QUE EXPIRAN ABRE LA
OPORTUNIDAD DE LOS BIOSIMILARES
PRODUCTO EMPRES VENTAS2014 MILLONES EXPIRACION PATENTE USA EXPIRACION PATENTE EURO BIOSIMILARES EN DESARROLLO ENBREL AMGEN $ 8500 2012 2015
27
HUMIRA ABBVIE $ 12500 2016 201824
RIMICADE J&J $ 9200 2018 201513
AVASTIN ROCHE $ 7000 2019 202222
HERCEPTIN ROCHE $ 6800 2019 201437
RITUXAN ROCHE $ 8700 2018 201344
EN ENERO 2016 HABIA 59 PROYECTOS PRESENTADOS A LA FDA PARA BIOSIMILARES DE 18 PRODUCTOS
PERO LA SITUACION
NO ES LA MISMA QUE
EN LOS “GENERICOS”
GENERICOS BIOSIMILARES Bioequivalente e idéntico al producto de referenciaSimilar pero no idéntico al producto de referencia
80-90% de reducción de precio 20-30% de reducción de precio
Costo de desarrollo $ 1-5 MM Costo de desarrollo $ 100-200 MM Tiempo de desarrollo 3-5 años Tiempo de desarrollo 8-10 años Intercambiable con el producto
de referencia
No intercambiable
automaticamente con el producto de referencia
“Access to valuable new treatments and post exclusivity competition are essential for the sustainability of healthcare systems”
LA ACELERADA PENETRACION DE LOS BIOSIMILARES ES UNA NECESIDAD
¿QUE LO IMPIDE?:
1. Los litigios sobre las patentes y la politica de “linkage”
2. El argumento de que los precios bajos inhiben la
innovacion
3. La confusion (¿inducida?) entre biosimilaridad e
intercambiabilidad
JENSEN VS CELLTRION/HOSPIRA
RIMICADE
AMGEN VS HOSPIRA
EPO
AMGEN VS SANDOZ
ENBREL
AMGEN VS SANDOZ
NEULASTA-CSF
LA DEFINICION DE LA FDA
biosimilarity means:
“that the biological product is highly similar to the reference product
notwithstanding minor differences in clinically inactive components”
and that “there are no clinically
meaningful differences between the biological product and the reference
product in terms of the safety, purity, and potency of the product.”
FDA
Abril 2015
¿ COMO SE OPERACIONALIZA ESTA DEFINICION? ¿QUÉ SE ENTIENDE POR “HIGHLY SIMILAR”?
LAS VARIACIONES MOLECULARES MENORES SON FRECUENTEMENTE CAUSA DE RECHAZO DE LOS BIOSIMILARES PERO TAMBIEN OCURREN EN LOS PRODUCTOS ORIGINALES, DE LOTE A LOTE, Y DE SITIO A SITIO.
M. Schiestl et als, Sandoz Biopharmaceuticals, Kundl, Austria NATURE BIOTECHNOLOGY 29 (4), april 2011.
¿Porqué necesitamos
los BIOSIMILARES?
• Transitamos hacia poblaciones envejecidas con predominio
de las enfermedades crónicas no-trasmisibles en el cuadro de salud
• Los Anticuerpos Monoclonales se convierten en “estado del arte” en cáncer y enfermedades autoinmunes
• No podemos garantizar cobertura con los precios actuales de los productos importados
-ESTIMACION DE DEMANDA (en base a indicaciones oncológicas actuales de Rituxan, Avastin, Erbitux, Herceptin, Nivolumab, sin incluir enfermedades autoinmunes)
= 2.2 Kg/millon de habitantes.
-Cuba=24 Kg = $36 millones usd -Brasil= 415 Kg = 622 millones usd
WHO REPORT: The
process of ICH currently lacks immediate
relevance to the needs of developing countries.
Governments and Regulatory Institutions should give support to regional initiatives, tailored to the current
capacities of their member countries…..and promoting appropriate standardization without erecting barriers to competition.
La COMPLEJIDAD DEL PROBLEMA:
EL EFECTO DOBLE DE ENTORNO REGULATORIO
Impact on
Public
Health
Low
Quality
Low
Affordability
Regulatory Stringency
IMPACTO EN LA SALUD PUBLICA EXIGENCIAS REGULATORIAS BAJA CALIDAD ALTO COSTO Y POCO ACCESOLa COMPLEJIDAD DEL PROBLEMA:
EL EFECTO DOBLE DE ENTORNO REGULATORIO
IMPACTO EN LA SALUD PUBLICA BAJA CALIDAD ALTO COSTO Y POCO ACCESO EXIGENCIAS REGULATORIAS
BIOLOGICOS
QUIMICOS
EL “VALLE DE LA MUERTE” DE LOS ENSAYOS COMPARATIVOS
EL CASO RITUXIMAB (monoterapia en linfomas en recaída)
CUANDO EL PRODUCTO ORIGINAL NO ESTA DISPONIBLE
CUANDO EL PRODUCTO ORIGINAL ESTA AMPLIAMENTE DISPONIBLE
ENSAYO CLINICO NO-COMPARATIVO
ENSAYO CLINICO COMPARATIVO
• OBJETIVO: Demostrar que el anticuerpo produce respuestas objetivas significativamente superiores a 5%
• Si el biosimilar obtiene 20% o mas de respuestas objetivas.
• N= 38 pacientes
(costo aprox= $190 000)
• OBJETIVO: Demostrar que el
biosimilar no es inferior en 10% al producto de referencia
• Si el producto de referencia
produce respuestas objetivas en el 40% de los casos.
• N=594 pacientes
(297por brazo)
EN LA MEZCLA ESTÁ LA CONFUSION
HAY CUATRO TEMAS DIFERENTES
QUE DEBEN SER EVALUADOS POR
SEPARADO:
1.EL DEL BALANCE BENEFICIO/RIESGO
2.EL DE LA BIOSIMILARIDAD
3.EL DE LA INTERCAMBIABILIDAD
(en farmacia)
4.EL DE LA EXTRAPOLACION DE INDICACIONES
TERAPEUTICAS
MINISTERIO DE SALUD PUBLICA
“DESARROLLO DE LOS BIOTERAPEUTICOS EN CUBA” Marzo, 2015
IEF
MabThera 1B8
Amino acid Profile
Dynamic Light Scattering
MabThera 1B8
Glicosilación Estructura secundaria y terciaria
ENSAYO CLINICO FASE II:
• Incluidos………….43
•
• Respuesta Obj…
41.8%
• Respuesta reportada
para el producto
comercial…46-50%
PROGRAMA DE USO
EXTENDIDO
• Pacientes …..80
• Respuesta Obj…
74%
• Resp. Completa…60%
• Respuesta reportada
para el pr. Comercial
61-73%
OBTENCION DE LA LINEA CELULAR
CARACTERIZACION
MOLECULAR COMPARATIVA Y ACTIVIDAD BIOLOGICA
ENSAYO CLINICO FASE I: FARMACOCINETICA Y
FARMACODINAMICA
ENSAYO CLINICO FASE II: VERIFICACION DE LA ACTIVIDAD ANTITUORAL EH
HUMANOS . COMPARACION CON DATOS HISTORICOS DEL PRODUCTO DE
REEFERENCIA
REGISTRO COMO “PRODUCTO BIOLOGICO
CONOCIDO”
E. CLINICO FASE IV: FARMACOVIGILANCI
A INTENSIVA
La ESTRATEGIA DEL CIM
PARA BIOSIMILARES
A.REG. A.REG. A.REG.
EL PROYECTO DE UN
BIOSIMILAR POR AÑO
PRODUCTO SITUACION 2016 PROPOSITO INICIO ENS. CLINICO PROPOSITO REGISTRO RITUXIMAB CD20 p/ LINFOMAS • EC EN CURSO
• ESTUDIO EXTENDIDO EN CURSO • PROD. EN ESCALADO (de confiirmacion post registro) 2017 2016 TRASTUZUMAB HER2 p/ C. DE MAMA • COMPARACION MOLECULAR + • PROC PRODUCTIVO EN DESARROLLO
• SOLICITUD DE ENSAYO CLINICO
2016 2017/2018 ANTI-TNF p/E. AUTOINMUNES • CLON DISPONIBLE • COMPARACION MOLECULAR EN CURSO 2018 2019 ANTI-PD1 p/ CANCER DE PULMON • GEN DISPONIBLE • EN PROCESO DE EXPRESION CELULAR 2018/19 2020
CIENCIA REGULATORIA:
REGULACIONES BASADAS EN EVIDENCIAS
• AMPLIACION DE LA
CARACTERIZACION MOLECULAR
(la sensibilidad de la espectrometría de masas ha aumentado mas de 1000 veces en los últimos 10 años)
• CORRELATOS MOLECULARES DE LA ACTIVIDAD BIOLOGICA
• ANALISIS DE RIESGO/BENEFICIO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
ADC C [%] 0 1 2 3 4 G0 [%] 5 6 7 8 9 0 Factor de Bayes =6
The human mind is like a parachute,
it functions better when it is open.
Albert Einstein
CARACTERIZACION MOLECULAR Y PRECLINICACARACTERIZACION
MOLECULAR Y
PRECLINICA
ENSAYO CLINICO
ENSAYO CLINICO
INTENSIDAD DE LA VIGILANCIA POSTCOMERCIAL
INTENSIDAD DE LA
VIGILANCIA
POSTCOMERCIAL
Evaluación de la Respuesta Por protocolo (Recibieron 4 ciclos) mITT (Recibieron al menos 1 dosis) N 31 38 Respuesta Clínica Objetiva Respuesta 13 41.9 13 34.2 No Respuesta 18 58.1 25 65.8 IC 95% (22.9; 60.9) (17.8; 50.6) Prob (p>0.36) 0.747 0.399 FB 2.949 0.665
Se estimó, desde el punto de vista bayesiano la probabilidad de superar la cota mínima de respuesta objetiva esperada (36%), siendo la misma de 0.747 con un Factor de Bayes a favor de la hipótesis de superioridad respecto al 36% de 2.949, es decir, es aproximadamente 3 veces
superior lograr satisfacer la hipótesis que no lograrlo. En la Figura se representa la distribución de la probabilidad de respuesta clínica objetiva; el área sombreada se corresponde con la probabilidad de superar el 36% de la respuesta.
Análisis Beneficio-Riesgo
1: Beneficio 2: Riesgo --- ---- --- Media 0,42 0,07 Desviación estándar 0,09 0,04 Factor de Bayes= 6.0En los pacientes que reciben el tratamiento completo, es 6 veces mayor el beneficio de recibir el tratamiento que el riesgo de desarrollar algún evento adverso grave relacionado al tratamiento
1: Beneficio 2: Riesgo --- ---- --- Media 0,34 0,13 Desviación estándar 0,08 0,05 Factor de Bayes= 2.6 PP mITT
En los pacientes que reciben al menos 1 dosis, es 2.6 veces mayor el beneficio de recibir el tratamiento que el riesgo de desarrollar algún evento adverso grave relacionado al tratamiento
