ANEXO I
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Aranesp 10 microgramos solución inyectable en jeringa precargada.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada jeringa precargada contiene 10 microgramos de darbepoetin alfa en 0,4 ml (25 μg/ml). Darbepoetin alfa se produce por ingeniería genética en células de Hamster Chino (CHO-K1). Para los excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada.
4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones Terapéuticas
Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en adultos y niños ≥ 11 años. 4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Aranesp debe iniciarlo un médico con experiencia en la indicación mencionada más arriba.
Aranesp se presenta listo para su administración en jeringas precargadas. Las instrucciones de uso, manipulación y desecho están en la sección 6.6.
Aranesp puede administrarse como una inyección subcutánea o intravenosa una vez a la semana. Algunos pacientes se han tratado satisfactoriamente administrándoselo cada dos semanas. La vía subcutánea es preferible para los pacientes que no están recibiendo hemodiálisis con objeto de evitar la perforación de venas periféricas. El objetivo del tratamiento es aumentar la hemoglobina por encima de los 11 g/dl (6,8 mmol/l). El nivel exacto de la hemoglobina por encima de estos 11 g/dl
(6,8 mmol/l) debe establecerse individualmente para cada paciente. Deben evitarse aumentos de la hemoglobina superiores a los 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) en 4 semanas o niveles de hemoglobina
superiores a 14 g/dl (8,7 mmol/l),. Los ensayos clínicos realizados muestran que las respuestas de los pacientes son variables. No obstante, las recomendaciones posológicas siguientes deberán seguirse inicialmente tanto en adultos como en niños para posteriormente ajustarse según lo indique la clínica. El tratamiento con Aranesp se divide en dos etapas: fase de corrección y fase de mantenimiento: Fase de corrección
La dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0,45 μg/kg de peso corporal administrada en una única inyección semanal. Si el aumento de la hemoglobina fuera inadecuado (menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en 4 semanas) la dosis se aumentará en aproximadamente un 25%. La dosis no se aumentará más frecuentemente de una vez cada 4 semanas.
Si el aumento de la hemoglobina fuera superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) en 4 semanas, la dosis se reducirá entre un 25 y un 50%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si la
hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l), y luego se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis
aproximadamente 25% inferior a la dosis previa. La hemoglobina se medirá cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente la hemoglobina se medirá periódicamente.
Fase de mantenimiento
La concentración exacta de hemoglobina a alcanzar por encima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) se establecerá individualmente para cada paciente. Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomienda ajustar la dosis en un 25%. Si la hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l) y posteriormente se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis aproximadamente 25% inferior a la dosis previa.
Después de un ajuste de la dosis, se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento del tratamiento se realizarán como mínimo cada dos semanas.
Cuando se cambie la vía de administración se mantendrá la misma dosis y se controlará la
hemoglobina cada una o dos semanas de manera que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina.
La experiencia clínica ha demostrado que los pacientes tratados con r-HuEPO dos o tres veces a la semana pueden pasar a Aranesp una vez a la semana y que los pacientes tratados con r-HuEPO una vez a la semana pueden cambiar a Aranesp cada dos semanas. La dosis inicial de Aranesp (μg/kg) puede calcularse dividiendo la dosis semanal total de r-HuEPO (IU/semana) por 200. Debido a la variabilidad individual, la dosis se ajustará a la dosis óptima para cada paciente. Cuando se haga la sustitución de r-HuEPO por Aranesp se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas y se mantendrá la vía de administración.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a darbepoetin alfa, r-HuEPO o a cualquiera de los excipientes. Hipertensión mal controlada.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en todos los pacientes antes y durante el tratamiento. Se recomienda tratamiento suplementario con hierro en los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 μg/l o cuya saturación de transferrina es inferior al 20%.
Aunque poco frecuente, la falta de respuesta al tratamiento con Aranesp debe investigarse para conocer sus causas. Deficiencias de ácido fólico o de vitamina B12 reducen la efectividad de los factores estimuladores de la eritropoyesis y, por lo tanto, deben corregirse. Igualmente, la intoxicación grave por aluminio, las infecciones inter-recurrentes, los episodios traumáticos o inflamatorios, las pérdidas ocultas de sangre, la hemolisis o la fibrosis medular pueden comprometer la respuesta eritropoyética.
La presión arterial debe controlarse en todos los pacientes con insuficiencia renal crónica,
particularmente durante el inicio del tratamiento con Aranesp. Se debe avisar a los pacientes de la importancia de cumplir con el tratamiento antihipertensivo y con las restricciones de la dieta. Si la presión arterial fuera difícil de controlar mediante la implantación de medidas apropiadas, la
En pacientes con insuficiencia renal crónica y evidencia clínica de enfermedad isquémica coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva, los niveles de hemoglobina a alcanzar deben establecerse
individualmente. En estos pacientes el límite superior a alcanzar debe ser 12 g/dl, a no ser que una sintomatología grave (p. ej. angina) dicte otro valor.
La presencia de enfermedad hepática activa fue motivo de exclusión en todos los ensayos clínicos de Aranesp. Por tanto, no se dispone de datos en pacientes con la función hepática alterada. Debido a que el hígado es la principal vía de eliminación del Aranesp y de la r-HuEPO, Aranesp debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
Los niveles séricos de potasio deben vigilarse regularmente durante el tratamiento con Aranesp. Se ha descrito elevación de los niveles de potasio en algunos pacientes tratados con Aranesp, aunque no se ha establecido una relación de causalidad. Si se observaran niveles de potasio altos o una elevación de los mismos debería considerarse la discontinuación del tratamiento con Aranesp hasta que dichos niveles sean corregidos.
Aranesp debe utilizarse con precaución en los pacientes con anemia de las células falciformes o epilepsia.
La utilización de Aranesp por sujetos sanos puede producir un aumento excesivo del volumen de la masa globular. Esto puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden llegar a tener consecuencias fatales.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los resultados clínicos hasta la fecha no indican ninguna interacción de Aranesp con otras substancias. Sin embargo, dado que la ciclosporina se une a los glóbulos rojos, existe una interacción potencial con este medicamento. Si se administra darbepoetin alfa concomitantemente con ciclosporina, los niveles de ciclosporina en sangre deberán monitorizarse y la dosis de ciclosporina ajustarse a medida que aumente el hematocrito.
4.6 Embarazo y lactancia
No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de Aranesp en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto.
Debe tenerse precaución a la hora de recetarlo a mujeres embarazadas.
Aranesp no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia debido a la falta de experiencia clínica. En caso de que la administración de Aranesp fuera absolutamente necesaria, se debería interrumpir la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria
No se han observado que Aranesp tenga efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.
4.8 Reacciones Adversas
La seguridad de Aranesp se ha evaluado con los datos de una base de datos integrada de
aproximadamente 1.600 pacientes con insuficiencia renal crónica tratados durante un periodo de hasta 24 meses. Los datos de ensayos controlados presentados incluyen 1578 pacientes tratados con Aranesp y 591 tratados con r-HuEPO. El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos fueron 2% de Aranesp y 4% de r-HuEPO.
Las reacciones adversas atribuibles al tratamiento con Aranesp fueron hipertensión y trombosis de los accesos vasculares. Sin embargo, en la base de datos integrada, ninguno de estos efectos estuvo asociado con un nivel de hemoglobina (< 12 frente a > 12 g/dl) o de la velocidad de aumento de la hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 y ≥ 3 g/dl hemoglobina durante 4 semanas).
En los ensayos en los que Aranesp se administraba por vía subcutánea, se comunicó dolor en el lugar de la inyección atribuido al tratamiento. Este dolor se observó con más frecuencia que con r-HuEPO. El dolor era generalmente leve y transitorio y ocurría predominantemente después de la primera inyección.
La incidencia de reacciones adversas consideradas relacionadas con el tratamiento con Aranesp en los ensayos clínicos fue:
Sistema corporal Incidencia Reacción adversa Sistema Nervioso
Central/Sistema Nervioso Periférico
Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Dolor de cabeza
Sistema Cardiovascular Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Hipertensión
Desórdenes vasculares Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Trombosis en los accesos vasculares Lugar de la inyección Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Dolor en el lugar de la inyección Las demás reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se observaron en un 1% o menos (poco frecuentes o raras), la mayoría fueron de gravedad leve a moderada y consistentes con la comorbilidad esperada en este grupo de pacientes.
4.9 Sobredosis
El margen terapéutico de Aranesp es muy amplio. Incluso a niveles séricos muy elevados, no se han observado síntomas de sobredosis.
En caso de policitemia,se debería suspender temporalmente la administración de Aranesp (ver sección 4.2 Posología y forma de administración). Si fuera clínicamente necesario, se puede hacer una
flebotomía.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antianémico. Código ATC: B03XA
La eritropoyetina humana (EPO) es una hormona glucoproteíca endógena que es el principal regulador de la eritropoyesis por medio de su interacción específica con el receptor de la eritropoyetina presente en las células progenitoras eritroides de la médula ósea. La producción de eritropoyetina tiene lugar y se regula principalmente en el riñón en respuesta a cambios en la oxigenación tisular. Trabajos de investigación han establecido que el contenido de ácido siálico de los azúcares de la eritropoyetina tienen un efecto importante sobre el aclaramiento sérico y que éste es el principal determinante de la actividad in vivo.
Darbepoetin alfa estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la hormona endógena. Darbepoetin alfa tiene cinco cadenas de azúcares unidos a N mientras que la hormona endógena y las eritropoyetinas humanas recombinantes (r-HuEPO) tienen tres. Los residuos adicionales de azúcares son indistinguibles molecularmente de los de la hormona endógena. Debido a este mayor contenido de carbohidratos, darbepoetin alfa tiene una vida media terminal superior a las r-HuEPO y,
consiguientemente, una mayor actividad in vivo. A pesar de estos cambios moleculares, darbepoetin alfa y las r-HuEPO tienen idénticos mecanismos de acción y la darbepoetin alfa mantiene la gran especificidad por el receptor de la eritropoyetina demostrada por las r-HuEPO.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Debido a su mayor contenido en carbohidratos, los niveles de darbepoetin alfa en la circulación permanecen por encima de la concentración mínima necesaria para estimular la eritropoyesis durante más tiempo que la dosis molar equivalente de r-HuEPO, permitiendo que darbepoetin alfa se
administre con menos frecuencia para obtener la misma respuesta biológica.
La farmacocinética de darbepoetin alfa se ha estudiado clínicamente en pacientes con insuficiencia renal después de la administración por vía subcutánea e intravenosa. La vida media terminal de darbepoetin alfa es de 21 horas (SD 7,5) al administrarla por vía intravenosa y de 49 horas (SD 15,2) al administrarla por vía subcutánea. El aclaramiento de darbepoetin alfa es de 1,9 ml/hr/kg (SD 0,56) y el volumen de distribución (Vss) es aproximadamente igual al volumen del plasma (50 ml/kg). La
biodisponibilidad es del 37% tras la administración subcutánea. En los ensayos clínicos se observó acumulación mínima con ambas vías de administración. Los ensayos preclínicos han demostrado que el aclaramiento renal es mínimo (hasta el 2% del aclaramiento total) y no afecta a la vida media en el suero. Darbepoetin alfa sufre un gran metabolismo, probablemente por las sialidasas con la
consiguiente eliminación de la forma resultante por el hígado.
Se han analizado los datos de 809 pacientes tratados con Aranesp en ensayos clínicos europeos, con objeto de determinar la dosis necesaria para mantener la hemoglobina. No se observaron diferencias en la dosis media semanal administrada por vía subcutánea o intravenosa.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En todos los ensayos en ratas y perros, Aranesp produjo un aumento marcado de la hemoglobina, hematocrito, recuento de los glóbulos rojos y de los reticulocitos, que se correspondían con los efectos farmacológicos esperados. Las reacciones adversas a dosis muy altas se consideraron siempre
relacionadas a un efecto farmacológico exagerado (disminución de la perfusión tisular debida a un aumento de la viscosidad de la sangre). Entre ellos se incluyen mielofibrosis e hipertrofia esplénica así como un ensanchamiento del complejo ECG-QRS en perros pero sin que se observara arritmia ni efecto sobre el intervalo QT.
Aranesp no mostró ningún potencial genotóxico ni tuvo ningún efecto sobre la proliferación de las células no hematopoyéticas in vitro o in vivo. En los estudios de toxicidad crónica no se observaron efectos tumorogénicos ni respuestas mitogénicas inesperadas en ningún tipo de tejido.
En los ensayos realizados en ratas y conejos no se observó ninguna evidencia clínicamente relevante de efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto. La transferencia a la placenta fue mínima. No se detectaron alteraciones de la fertilidad.
6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico,
polisorbato 80, agua para inyectables.
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de incompatibilidad, Aranesp no debe mezclarse o administrarse en perfusión con otros medicamentos.
6.3 Periodo de validez 18 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar entre 2°C y 8°C (en nevera).
No congelar.
Mantener el envase dentro del embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para uso ambulatorio, Aranesp puede mantenerse durante un único periodo de hasta siete días a temperatura ambiente (hasta 25°C).
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Envases con una o cuatro jeringas precargadas conteniendo una solución inyectable de Aranesp 10 μg en 0,4 ml (25 μg/ml).
Las jeringas están hechas con vidrio tipo 1 con aguajs de acero inoxidable de calibre 27 G. Todos los tamaños de envase pueden no encontrarse disponibles comercialmente.
6.6 Instrucciones de uso y manipulación y desecho
Aranesp es un producto estéril sin conservantes. No administrar más de una dosis por jeringa. Cualquier resto de producto que quede en la jeringa después de la administración debe desecharse. Antes de la administración, se debe inspeccionar que la solución de Aranesp no contenga partículas visibles. Solamente se inyectarán las soluciones que sean incoloras, límpidas o ligeramente
opalescentes. No agitar. Dejar que el vial o la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente antes de inyectarlo.
Alternar los lugares de inyección para evitar molestias.
Todo producto no usado o material de desecho deberá eliminarse según los requerimientos locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda
8. NUMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Aranesp 15 microgramos solución inyectable en jeringa precargada.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada jeringa precargada contiene 15 microgramos de darbepoetin alfa en 0,375 ml (40 μg/ml). Darbepoetin alfa se produce por ingeniería genética en células de Hamster Chino (CHO-K1). Para los excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada.
4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones Terapéuticas
Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en adultos y niños ≥ 11 años. 4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Aranesp debe iniciarlo un médico con experiencia en la indicación mencionada más arriba.
Aranesp se presenta listo para su administración en jeringas precargadas. Las instrucciones de uso, manipulación y desecho están en la sección 6.6.
Aranesp puede administrarse como una inyección subcutánea o intravenosa una vez a la semana. Algunos pacientes se han tratado satisfactoriamente administrándoselo cada dos semanas. La vía subcutánea es preferible para los pacientes que no están recibiendo hemodiálisis con objeto de evitar la perforación de venas periféricas. El objetivo del tratamiento es aumentar la hemoglobina por encima de los 11 g/dl (6,8 mmol/l). El nivel exacto de la hemoglobina por encima de estos 11 g/dl
(6,8 mmol/l) debe establecerse individualmente para cada paciente. Deben evitarse aumentos de la hemoglobina superiores a los 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) en 4 semanas o niveles de hemoglobina
superiores a 14 g/dl (8,7 mmol/l),. Los ensayos clínicos realizados muestran que las respuestas de los pacientes son variables. No obstante, las recomendaciones posológicas siguientes deberán seguirse inicialmente tanto en adultos como en niños para posteriormente ajustarse según lo indique la clínica. El tratamiento con Aranesp se divide en dos etapas: fase de corrección y fase de mantenimiento: Fase de corrección
La dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0,45 μg/kg de peso corporal administrada en una única inyección semanal. Si el aumento de la hemoglobina fuera inadecuado (menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en 4 semanas) la dosis se aumentará en aproximadamente un 25%. La dosis no se aumentará más frecuentemente de una vez cada 4 semanas.
Si el aumento de la hemoglobina fuera superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) en 4 semanas, la dosis se reducirá entre un 25 y un 50%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si la
hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l), y luego se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis
aproximadamente 25% inferior a la dosis previa. La hemoglobina se medirá cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente la hemoglobina se medirá periódicamente.
Fase de mantenimiento
La concentración exacta de hemoglobina a alcanzar por encima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) se establecerá individualmente para cada paciente. Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomienda ajustar la dosis en un 25%. Si la hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l) y posteriormente se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis aproximadamente 25% inferior a la dosis previa.
Después de un ajuste de la dosis, se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento del tratamiento se realizarán como mínimo cada dos semanas.
Cuando se cambie la vía de administración se mantendrá la misma dosis y se controlará la
hemoglobina cada una o dos semanas de manera que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina.
La experiencia clínica ha demostrado que los pacientes tratados con r-HuEPO dos o tres veces a la semana pueden pasar a Aranesp una vez a la semana y que los pacientes tratados con r-HuEPO una vez a la semana pueden cambiar a Aranesp cada dos semanas. La dosis inicial de Aranesp (μg/kg) puede calcularse dividiendo la dosis semanal total de r-HuEPO (IU/semana) por 200. Debido a la variabilidad individual, la dosis se ajustará a la dosis óptima para cada paciente. Cuando se haga la sustitución de r-HuEPO por Aranesp se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas y se mantendrá la vía de administración.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a darbepoetin alfa, r-HuEPO o a cualquiera de los excipientes. Hipertensión mal controlada.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en todos los pacientes antes y durante el tratamiento. Se recomienda tratamiento suplementario con hierro en los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 μg/l o cuya saturación de transferrina es inferior al 20%.
Aunque poco frecuente, la falta de respuesta al tratamiento con Aranesp debe investigarse para conocer sus causas. Deficiencias de ácido fólico o de vitamina B12 reducen la efectividad de los factores estimuladores de la eritropoyesis y, por lo tanto, deben corregirse. Igualmente, la intoxicación grave por aluminio, las infecciones inter-recurrentes, los episodios traumáticos o inflamatorios, las pérdidas ocultas de sangre, la hemolisis o la fibrosis medular pueden comprometer la respuesta eritropoyética.
La presión arterial debe controlarse en todos los pacientes con insuficiencia renal crónica,
particularmente durante el inicio del tratamiento con Aranesp. Se debe avisar a los pacientes de la importancia de cumplir con el tratamiento antihipertensivo y con las restricciones de la dieta. Si la presión arterial fuera difícil de controlar mediante la implantación de medidas apropiadas, la
En pacientes con insuficiencia renal crónica y evidencia clínica de enfermedad isquémica coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva, los niveles de hemoglobina a alcanzar deben establecerse
individualmente. En estos pacientes el límite superior a alcanzar debe ser 12 g/dl, a no ser que una sintomatología grave (p. ej. angina) dicte otro valor.
La presencia de enfermedad hepática activa fue motivo de exclusión en todos los ensayos clínicos de Aranesp. Por tanto, no se dispone de datos en pacientes con la función hepática alterada. Debido a que el hígado es la principal vía de eliminación del Aranesp y de la r-HuEPO, Aranesp debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
Los niveles séricos de potasio deben vigilarse regularmente durante el tratamiento con Aranesp. Se ha descrito elevación de los niveles de potasio en algunos pacientes tratados con Aranesp, aunque no se ha establecido una relación de causalidad. Si se observaran niveles de potasio altos o una elevación de los mismos debería considerarse la discontinuación del tratamiento con Aranesp hasta que dichos niveles sean corregidos.
Aranesp debe utilizarse con precaución en los pacientes con anemia de las células falciformes o epilepsia.
La utilización de Aranesp por sujetos sanos puede producir un aumento excesivo del volumen de la masa globular. Esto puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden llegar a tener consecuencias fatales.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los resultados clínicos hasta la fecha no indican ninguna interacción de Aranesp con otras substancias. Sin embargo, dado que la ciclosporina se une a los glóbulos rojos, existe una interacción potencial con este medicamento. Si se administra darbepoetin alfa concomitantemente con ciclosporina, los niveles de ciclosporina en sangre deberán monitorizarse y la dosis de ciclosporina ajustarse a medida que aumente el hematocrito.
4.6 Embarazo y lactancia
No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de Aranesp en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto.
Debe tenerse precaución a la hora de recetarlo a mujeres embarazadas.
Aranesp no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia debido a la falta de experiencia clínica. En caso de que la administración de Aranesp fuera absolutamente necesaria, se debería interrumpir la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria
No se han observado que Aranesp tenga efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.
4.8 Reacciones Adversas
La seguridad de Aranesp se ha evaluado con los datos de una base de datos integrada de
aproximadamente 1.600 pacientes con insuficiencia renal crónica tratados durante un periodo de hasta 24 meses. Los datos de ensayos controlados presentados incluyen 1578 pacientes tratados con Aranesp y 591 tratados con r-HuEPO. El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos fueron 2% de Aranesp y 4% de r-HuEPO.
Las reacciones adversas atribuibles al tratamiento con Aranesp fueron hipertensión y trombosis de los accesos vasculares. Sin embargo, en la base de datos integrada, ninguno de estos efectos estuvo asociado con un nivel de hemoglobina (< 12 frente a > 12 g/dl) o de la velocidad de aumento de la hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 y ≥ 3 g/dl hemoglobina durante 4 semanas).
En los ensayos en los que Aranesp se administraba por vía subcutánea, se comunicó dolor en el lugar de la inyección atribuido al tratamiento. Este dolor se observó con más frecuencia que con r-HuEPO. El dolor era generalmente leve y transitorio y ocurría predominantemente después de la primera inyección.
La incidencia de reacciones adversas consideradas relacionadas con el tratamiento con Aranesp en los ensayos clínicos fue:
Sistema corporal Incidencia Reacción adversa Sistema Nervioso
Central/Sistema Nervioso Periférico
Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Dolor de cabeza
Sistema Cardiovascular Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Hipertensión
Desórdenes vasculares Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Trombosis en los accesos vasculares Lugar de la inyección Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Dolor en el lugar de la inyección Las demás reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se observaron en un 1% o menos (poco frecuentes o raras), la mayoría fueron de gravedad leve a moderada y consistentes con la comorbilidad esperada en este grupo de pacientes.
4.9 Sobredosis
El margen terapéutico de Aranesp es muy amplio. Incluso a niveles séricos muy elevados, no se han observado síntomas de sobredosis.
En caso de policitemia,se debería suspender temporalmente la administración de Aranesp (ver sección 4.2 Posología y forma de administración). Si fuera clínicamente necesario, se puede hacer una
flebotomía.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antianémico. Código ATC: B03XA
La eritropoyetina humana (EPO) es una hormona glucoproteíca endógena que es el principal regulador de la eritropoyesis por medio de su interacción específica con el receptor de la eritropoyetina presente en las células progenitoras eritroides de la médula ósea. La producción de eritropoyetina tiene lugar y se regula principalmente en el riñón en respuesta a cambios en la oxigenación tisular. Trabajos de investigación han establecido que el contenido de ácido siálico de los azúcares de la eritropoyetina tienen un efecto importante sobre el aclaramiento sérico y que éste es el principal determinante de la actividad in vivo.
Darbepoetin alfa estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la hormona endógena. Darbepoetin alfa tiene cinco cadenas de azúcares unidos a N mientras que la hormona endógena y las eritropoyetinas humanas recombinantes (r-HuEPO) tienen tres. Los residuos adicionales de azúcares son indistinguibles molecularmente de los de la hormona endógena. Debido a este mayor contenido de carbohidratos, darbepoetin alfa tiene una vida media terminal superior a las r-HuEPO y,
consiguientemente, una mayor actividad in vivo. A pesar de estos cambios moleculares, darbepoetin alfa y las r-HuEPO tienen idénticos mecanismos de acción y la darbepoetin alfa mantiene la gran especificidad por el receptor de la eritropoyetina demostrada por las r-HuEPO.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Debido a su mayor contenido en carbohidratos, los niveles de darbepoetin alfa en la circulación permanecen por encima de la concentración mínima necesaria para estimular la eritropoyesis durante más tiempo que la dosis molar equivalente de r-HuEPO, permitiendo que darbepoetin alfa se
administre con menos frecuencia para obtener la misma respuesta biológica.
La farmacocinética de darbepoetin alfa se ha estudiado clínicamente en pacientes con insuficiencia renal después de la administración por vía subcutánea e intravenosa. La vida media terminal de darbepoetin alfa es de 21 horas (SD 7,5) al administrarla por vía intravenosa y de 49 horas (SD 15,2) al administrarla por vía subcutánea. El aclaramiento de darbepoetin alfa es de 1,9 ml/hr/kg (SD 0,56) y el volumen de distribución (Vss) es aproximadamente igual al volumen del plasma (50 ml/kg). La
biodisponibilidad es del 37% tras la administración subcutánea. En los ensayos clínicos se observó acumulación mínima con ambas vías de administración. Los ensayos preclínicos han demostrado que el aclaramiento renal es mínimo (hasta el 2% del aclaramiento total) y no afecta a la vida media en el suero. Darbepoetin alfa sufre un gran metabolismo, probablemente por las sialidasas con la
consiguiente eliminación de la forma resultante por el hígado.
Se han analizado los datos de 809 pacientes tratados con Aranesp en ensayos clínicos europeos, con objeto de determinar la dosis necesaria para mantener la hemoglobina. No se observaron diferencias en la dosis media semanal administrada por vía subcutánea o intravenosa.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En todos los ensayos en ratas y perros, Aranesp produjo un aumento marcado de la hemoglobina, hematocrito, recuento de los glóbulos rojos y de los reticulocitos, que se correspondían con los efectos farmacológicos esperados. Las reacciones adversas a dosis muy altas se consideraron siempre
relacionadas a un efecto farmacológico exagerado (disminución de la perfusión tisular debida a un aumento de la viscosidad de la sangre). Entre ellos se incluyen mielofibrosis e hipertrofia esplénica así como un ensanchamiento del complejo ECG-QRS en perros pero sin que se observara arritmia ni efecto sobre el intervalo QT.
Aranesp no mostró ningún potencial genotóxico ni tuvo ningún efecto sobre la proliferación de las células no hematopoyéticas in vitro o in vivo. En los estudios de toxicidad crónica no se observaron efectos tumorogénicos ni respuestas mitogénicas inesperadas en ningún tipo de tejido.
En los ensayos realizados en ratas y conejos no se observó ninguna evidencia clínicamente relevante de efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto. La transferencia a la placenta fue mínima. No se detectaron alteraciones de la fertilidad.
6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico,
polisorbato 80, agua para inyectables.
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de incompatibilidad, Aranesp no debe mezclarse o administrarse en perfusión con otros medicamentos.
6.3 Periodo de validez 18 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar entre 2°C y 8°C (en nevera).
No congelar.
Mantener el envase dentro del embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para uso ambulatorio, Aranesp puede mantenerse durante un único periodo de hasta siete días a temperatura ambiente (hasta 25°C).
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Envases con una o cuatro jeringas precargadas conteniendo una solución inyectable de Aranesp 15 μg en 0,375 ml (40 μg/ml).
Las jeringas están hechas con vidrio tipo 1 con aguajs de acero inoxidable de calibre 27 G. Todos los tamaños de envase pueden no encontrarse disponibles comercialmente.
6.6 Instrucciones de uso y manipulación y desecho
Aranesp es un producto estéril sin conservantes. No administrar más de una dosis por jeringa. Cualquier resto de producto que quede en la jeringa después de la administración debe desecharse. Antes de la administración, se debe inspeccionar que la solución de Aranesp no contenga partículas visibles. Solamente se inyectarán las soluciones que sean incoloras, límpidas o ligeramente
opalescentes. No agitar. Dejar que el vial o la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente antes de inyectarlo.
Alternar los lugares de inyección para evitar molestias.
Todo producto no usado o material de desecho deberá eliminarse según los requerimientos locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda
8. NUMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Aranesp 20 microgramos solución inyectable en jeringa precargada.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada jeringa precargada contiene 20 microgramos de darbepoetin alfa en 0,5 ml (40 μg/ml). Darbepoetin alfa se produce por ingeniería genética en células de Hamster Chino (CHO-K1). Para los excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada.
4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones Terapéuticas
Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en adultos y niños ≥ 11 años. 4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Aranesp debe iniciarlo un médico con experiencia en la indicación mencionada más arriba.
Aranesp se presenta listo para su administración en jeringas precargadas. Las instrucciones de uso, manipulación y desecho están en la sección 6.6.
Aranesp puede administrarse como una inyección subcutánea o intravenosa una vez a la semana. Algunos pacientes se han tratado satisfactoriamente administrándoselo cada dos semanas. La vía subcutánea es preferible para los pacientes que no están recibiendo hemodiálisis con objeto de evitar la perforación de venas periféricas. El objetivo del tratamiento es aumentar la hemoglobina por encima de los 11 g/dl (6,8 mmol/l). El nivel exacto de la hemoglobina por encima de estos 11 g/dl
(6,8 mmol/l) debe establecerse individualmente para cada paciente. Deben evitarse aumentos de la hemoglobina superiores a los 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) en 4 semanas o niveles de hemoglobina
superiores a 14 g/dl (8,7 mmol/l),. Los ensayos clínicos realizados muestran que las respuestas de los pacientes son variables. No obstante, las recomendaciones posológicas siguientes deberán seguirse inicialmente tanto en adultos como en niños para posteriormente ajustarse según lo indique la clínica. El tratamiento con Aranesp se divide en dos etapas: fase de corrección y fase de mantenimiento: Fase de corrección
La dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0,45 μg/kg de peso corporal administrada en una única inyección semanal. Si el aumento de la hemoglobina fuera inadecuado (menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en 4 semanas) la dosis se aumentará en aproximadamente un 25%. La dosis no se aumentará más frecuentemente de una vez cada 4 semanas.
Si el aumento de la hemoglobina fuera superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) en 4 semanas, la dosis se reducirá entre un 25 y un 50%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si la
hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l), y luego se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis
aproximadamente 25% inferior a la dosis previa. La hemoglobina se medirá cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente la hemoglobina se medirá periódicamente.
Fase de mantenimiento
La concentración exacta de hemoglobina a alcanzar por encima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) se establecerá individualmente para cada paciente. Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomienda ajustar la dosis en un 25%. Si la hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l) y posteriormente se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis aproximadamente 25% inferior a la dosis previa.
Después de un ajuste de la dosis, se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento del tratamiento se realizarán como mínimo cada dos semanas.
Cuando se cambie la vía de administración se mantendrá la misma dosis y se controlará la
hemoglobina cada una o dos semanas de manera que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina.
La experiencia clínica ha demostrado que los pacientes tratados con r-HuEPO dos o tres veces a la semana pueden pasar a Aranesp una vez a la semana y que los pacientes tratados con r-HuEPO una vez a la semana pueden cambiar a Aranesp cada dos semanas. La dosis inicial de Aranesp (μg/kg) puede calcularse dividiendo la dosis semanal total de r-HuEPO (IU/semana) por 200. Debido a la variabilidad individual, la dosis se ajustará a la dosis óptima para cada paciente. Cuando se haga la sustitución de r-HuEPO por Aranesp se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas y se mantendrá la vía de administración.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a darbepoetin alfa, r-HuEPO o a cualquiera de los excipientes. Hipertensión mal controlada.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en todos los pacientes antes y durante el tratamiento. Se recomienda tratamiento suplementario con hierro en los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 μg/l o cuya saturación de transferrina es inferior al 20%.
Aunque poco frecuente, la falta de respuesta al tratamiento con Aranesp debe investigarse para conocer sus causas. Deficiencias de ácido fólico o de vitamina B12 reducen la efectividad de los factores estimuladores de la eritropoyesis y, por lo tanto, deben corregirse. Igualmente, la intoxicación grave por aluminio, las infecciones inter-recurrentes, los episodios traumáticos o inflamatorios, las pérdidas ocultas de sangre, la hemolisis o la fibrosis medular pueden comprometer la respuesta eritropoyética.
La presión arterial debe controlarse en todos los pacientes con insuficiencia renal crónica,
particularmente durante el inicio del tratamiento con Aranesp. Se debe avisar a los pacientes de la importancia de cumplir con el tratamiento antihipertensivo y con las restricciones de la dieta. Si la presión arterial fuera difícil de controlar mediante la implantación de medidas apropiadas, la
En pacientes con insuficiencia renal crónica y evidencia clínica de enfermedad isquémica coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva, los niveles de hemoglobina a alcanzar deben establecerse
individualmente. En estos pacientes el límite superior a alcanzar debe ser 12 g/dl, a no ser que una sintomatología grave (p. ej. angina) dicte otro valor.
La presencia de enfermedad hepática activa fue motivo de exclusión en todos los ensayos clínicos de Aranesp. Por tanto, no se dispone de datos en pacientes con la función hepática alterada. Debido a que el hígado es la principal vía de eliminación del Aranesp y de la r-HuEPO, Aranesp debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
Los niveles séricos de potasio deben vigilarse regularmente durante el tratamiento con Aranesp. Se ha descrito elevación de los niveles de potasio en algunos pacientes tratados con Aranesp, aunque no se ha establecido una relación de causalidad. Si se observaran niveles de potasio altos o una elevación de los mismos debería considerarse la discontinuación del tratamiento con Aranesp hasta que dichos niveles sean corregidos.
Aranesp debe utilizarse con precaución en los pacientes con anemia de las células falciformes o epilepsia.
La utilización de Aranesp por sujetos sanos puede producir un aumento excesivo del volumen de la masa globular. Esto puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden llegar a tener consecuencias fatales.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los resultados clínicos hasta la fecha no indican ninguna interacción de Aranesp con otras substancias. Sin embargo, dado que la ciclosporina se une a los glóbulos rojos, existe una interacción potencial con este medicamento. Si se administra darbepoetin alfa concomitantemente con ciclosporina, los niveles de ciclosporina en sangre deberán monitorizarse y la dosis de ciclosporina ajustarse a medida que aumente el hematocrito.
4.6 Embarazo y lactancia
No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de Aranesp en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto.
Debe tenerse precaución a la hora de recetarlo a mujeres embarazadas.
Aranesp no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia debido a la falta de experiencia clínica. En caso de que la administración de Aranesp fuera absolutamente necesaria, se debería interrumpir la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria
No se han observado que Aranesp tenga efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.
4.8 Reacciones Adversas
La seguridad de Aranesp se ha evaluado con los datos de una base de datos integrada de
aproximadamente 1.600 pacientes con insuficiencia renal crónica tratados durante un periodo de hasta 24 meses. Los datos de ensayos controlados presentados incluyen 1578 pacientes tratados con Aranesp y 591 tratados con r-HuEPO. El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos fueron 2% de Aranesp y 4% de r-HuEPO.
Las reacciones adversas atribuibles al tratamiento con Aranesp fueron hipertensión y trombosis de los accesos vasculares. Sin embargo, en la base de datos integrada, ninguno de estos efectos estuvo asociado con un nivel de hemoglobina (< 12 frente a > 12 g/dl) o de la velocidad de aumento de la hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 y ≥ 3 g/dl hemoglobina durante 4 semanas).
En los ensayos en los que Aranesp se administraba por vía subcutánea, se comunicó dolor en el lugar de la inyección atribuido al tratamiento. Este dolor se observó con más frecuencia que con r-HuEPO. El dolor era generalmente leve y transitorio y ocurría predominantemente después de la primera inyección.
La incidencia de reacciones adversas consideradas relacionadas con el tratamiento con Aranesp en los ensayos clínicos fue:
Sistema corporal Incidencia Reacción adversa Sistema Nervioso
Central/Sistema Nervioso Periférico
Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Dolor de cabeza
Sistema Cardiovascular Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Hipertensión
Desórdenes vasculares Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Trombosis en los accesos vasculares Lugar de la inyección Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Dolor en el lugar de la inyección Las demás reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se observaron en un 1% o menos (poco frecuentes o raras), la mayoría fueron de gravedad leve a moderada y consistentes con la comorbilidad esperada en este grupo de pacientes.
4.9 Sobredosis
El margen terapéutico de Aranesp es muy amplio. Incluso a niveles séricos muy elevados, no se han observado síntomas de sobredosis.
En caso de policitemia,se debería suspender temporalmente la administración de Aranesp (ver sección 4.2 Posología y forma de administración). Si fuera clínicamente necesario, se puede hacer una
flebotomía.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antianémico. Código ATC: B03XA
La eritropoyetina humana (EPO) es una hormona glucoproteíca endógena que es el principal regulador de la eritropoyesis por medio de su interacción específica con el receptor de la eritropoyetina presente en las células progenitoras eritroides de la médula ósea. La producción de eritropoyetina tiene lugar y se regula principalmente en el riñón en respuesta a cambios en la oxigenación tisular. Trabajos de investigación han establecido que el contenido de ácido siálico de los azúcares de la eritropoyetina tienen un efecto importante sobre el aclaramiento sérico y que éste es el principal determinante de la actividad in vivo.
Darbepoetin alfa estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la hormona endógena. Darbepoetin alfa tiene cinco cadenas de azúcares unidos a N mientras que la hormona endógena y las eritropoyetinas humanas recombinantes (r-HuEPO) tienen tres. Los residuos adicionales de azúcares son indistinguibles molecularmente de los de la hormona endógena. Debido a este mayor contenido de carbohidratos, darbepoetin alfa tiene una vida media terminal superior a las r-HuEPO y,
consiguientemente, una mayor actividad in vivo. A pesar de estos cambios moleculares, darbepoetin alfa y las r-HuEPO tienen idénticos mecanismos de acción y la darbepoetin alfa mantiene la gran especificidad por el receptor de la eritropoyetina demostrada por las r-HuEPO.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Debido a su mayor contenido en carbohidratos, los niveles de darbepoetin alfa en la circulación permanecen por encima de la concentración mínima necesaria para estimular la eritropoyesis durante más tiempo que la dosis molar equivalente de r-HuEPO, permitiendo que darbepoetin alfa se
administre con menos frecuencia para obtener la misma respuesta biológica.
La farmacocinética de darbepoetin alfa se ha estudiado clínicamente en pacientes con insuficiencia renal después de la administración por vía subcutánea e intravenosa. La vida media terminal de darbepoetin alfa es de 21 horas (SD 7,5) al administrarla por vía intravenosa y de 49 horas (SD 15,2) al administrarla por vía subcutánea. El aclaramiento de darbepoetin alfa es de 1,9 ml/hr/kg (SD 0,56) y el volumen de distribución (Vss) es aproximadamente igual al volumen del plasma (50 ml/kg). La
biodisponibilidad es del 37% tras la administración subcutánea. En los ensayos clínicos se observó acumulación mínima con ambas vías de administración. Los ensayos preclínicos han demostrado que el aclaramiento renal es mínimo (hasta el 2% del aclaramiento total) y no afecta a la vida media en el suero. Darbepoetin alfa sufre un gran metabolismo, probablemente por las sialidasas con la
consiguiente eliminación de la forma resultante por el hígado.
Se han analizado los datos de 809 pacientes tratados con Aranesp en ensayos clínicos europeos, con objeto de determinar la dosis necesaria para mantener la hemoglobina. No se observaron diferencias en la dosis media semanal administrada por vía subcutánea o intravenosa.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En todos los ensayos en ratas y perros, Aranesp produjo un aumento marcado de la hemoglobina, hematocrito, recuento de los glóbulos rojos y de los reticulocitos, que se correspondían con los efectos farmacológicos esperados. Las reacciones adversas a dosis muy altas se consideraron siempre
relacionadas a un efecto farmacológico exagerado (disminución de la perfusión tisular debida a un aumento de la viscosidad de la sangre). Entre ellos se incluyen mielofibrosis e hipertrofia esplénica así como un ensanchamiento del complejo ECG-QRS en perros pero sin que se observara arritmia ni efecto sobre el intervalo QT.
Aranesp no mostró ningún potencial genotóxico ni tuvo ningún efecto sobre la proliferación de las células no hematopoyéticas in vitro o in vivo. En los estudios de toxicidad crónica no se observaron efectos tumorogénicos ni respuestas mitogénicas inesperadas en ningún tipo de tejido.
En los ensayos realizados en ratas y conejos no se observó ninguna evidencia clínicamente relevante de efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto. La transferencia a la placenta fue mínima. No se detectaron alteraciones de la fertilidad.
6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico,
polisorbato 80, agua para inyectables.
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de incompatibilidad, Aranesp no debe mezclarse o administrarse en perfusión con otros medicamentos.
6.3 Periodo de validez 18 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar entre 2°C y 8°C (en nevera).
No congelar.
Mantener el envase dentro del embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para uso ambulatorio, Aranesp puede mantenerse durante un único periodo de hasta siete días a temperatura ambiente (hasta 25°C).
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Envases con una o cuatro jeringas precargadas conteniendo una solución inyectable de Aranesp 20 μg en 0,5 ml (40 μg/ml).
Las jeringas están hechas con vidrio tipo 1 con aguajs de acero inoxidable de calibre 27 G. Todos los tamaños de envase pueden no encontrarse disponibles comercialmente.
6.6 Instrucciones de uso y manipulación y desecho
Aranesp es un producto estéril sin conservantes. No administrar más de una dosis por jeringa. Cualquier resto de producto que quede en la jeringa después de la administración debe desecharse. Antes de la administración, se debe inspeccionar que la solución de Aranesp no contenga partículas visibles. Solamente se inyectarán las soluciones que sean incoloras, límpidas o ligeramente
opalescentes. No agitar. Dejar que el vial o la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente antes de inyectarlo.
Alternar los lugares de inyección para evitar molestias.
Todo producto no usado o material de desecho deberá eliminarse según los requerimientos locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda
8. NUMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Aranesp 30 microgramos solución inyectable en jeringa precargada.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada jeringa precargada contiene 30 microgramos de darbepoetin alfa en 0,3 ml (100 μg/ml). Darbepoetin alfa se produce por ingeniería genética en células de Hamster Chino (CHO-K1). Para los excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada.
4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones Terapéuticas
Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en adultos y niños ≥ 11 años. 4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Aranesp debe iniciarlo un médico con experiencia en la indicación mencionada más arriba.
Aranesp se presenta listo para su administración en jeringas precargadas. Las instrucciones de uso, manipulación y desecho están en la sección 6.6.
Aranesp puede administrarse como una inyección subcutánea o intravenosa una vez a la semana. Algunos pacientes se han tratado satisfactoriamente administrándoselo cada dos semanas. La vía subcutánea es preferible para los pacientes que no están recibiendo hemodiálisis con objeto de evitar la perforación de venas periféricas. El objetivo del tratamiento es aumentar la hemoglobina por encima de los 11 g/dl (6,8 mmol/l). El nivel exacto de la hemoglobina por encima de estos 11 g/dl
(6,8 mmol/l) debe establecerse individualmente para cada paciente. Deben evitarse aumentos de la hemoglobina superiores a los 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) en 4 semanas o niveles de hemoglobina
superiores a 14 g/dl (8,7 mmol/l),. Los ensayos clínicos realizados muestran que las respuestas de los pacientes son variables. No obstante, las recomendaciones posológicas siguientes deberán seguirse inicialmente tanto en adultos como en niños para posteriormente ajustarse según lo indique la clínica. El tratamiento con Aranesp se divide en dos etapas: fase de corrección y fase de mantenimiento: Fase de corrección
La dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0,45 μg/kg de peso corporal administrada en una única inyección semanal. Si el aumento de la hemoglobina fuera inadecuado (menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en 4 semanas) la dosis se aumentará en aproximadamente un 25%. La dosis no se aumentará más frecuentemente de una vez cada 4 semanas.
Si el aumento de la hemoglobina fuera superior a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) en 4 semanas, la dosis se reducirá entre un 25 y un 50%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si la
hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l), y luego se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis
aproximadamente 25% inferior a la dosis previa. La hemoglobina se medirá cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente la hemoglobina se medirá periódicamente.
Fase de mantenimiento
La concentración exacta de hemoglobina a alcanzar por encima de 11 g/dl (6,8 mmol/l) se establecerá individualmente para cada paciente. Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomienda ajustar la dosis en un 25%. Si la hemoglobina rebasara los 14 g/dl (8,7 mmol/l), se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl (8,1 mmol/l) y posteriormente se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis aproximadamente 25% inferior a la dosis previa.
Después de un ajuste de la dosis, se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento del tratamiento se realizarán como mínimo cada dos semanas.
Cuando se cambie la vía de administración se mantendrá la misma dosis y se controlará la
hemoglobina cada una o dos semanas de manera que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina.
La experiencia clínica ha demostrado que los pacientes tratados con r-HuEPO dos o tres veces a la semana pueden pasar a Aranesp una vez a la semana y que los pacientes tratados con r-HuEPO una vez a la semana pueden cambiar a Aranesp cada dos semanas. La dosis inicial de Aranesp (μg/kg) puede calcularse dividiendo la dosis semanal total de r-HuEPO (IU/semana) por 200. Debido a la variabilidad individual, la dosis se ajustará a la dosis óptima para cada paciente. Cuando se haga la sustitución de r-HuEPO por Aranesp se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas y se mantendrá la vía de administración.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a darbepoetin alfa, r-HuEPO o a cualquiera de los excipientes. Hipertensión mal controlada.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en todos los pacientes antes y durante el tratamiento. Se recomienda tratamiento suplementario con hierro en los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 μg/l o cuya saturación de transferrina es inferior al 20%.
Aunque poco frecuente, la falta de respuesta al tratamiento con Aranesp debe investigarse para conocer sus causas. Deficiencias de ácido fólico o de vitamina B12 reducen la efectividad de los factores estimuladores de la eritropoyesis y, por lo tanto, deben corregirse. Igualmente, la intoxicación grave por aluminio, las infecciones inter-recurrentes, los episodios traumáticos o inflamatorios, las pérdidas ocultas de sangre, la hemolisis o la fibrosis medular pueden comprometer la respuesta eritropoyética.
La presión arterial debe controlarse en todos los pacientes con insuficiencia renal crónica,
particularmente durante el inicio del tratamiento con Aranesp. Se debe avisar a los pacientes de la importancia de cumplir con el tratamiento antihipertensivo y con las restricciones de la dieta. Si la presión arterial fuera difícil de controlar mediante la implantación de medidas apropiadas, la
En pacientes con insuficiencia renal crónica y evidencia clínica de enfermedad isquémica coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva, los niveles de hemoglobina a alcanzar deben establecerse
individualmente. En estos pacientes el límite superior a alcanzar debe ser 12 g/dl, a no ser que una sintomatología grave (p. ej. angina) dicte otro valor.
La presencia de enfermedad hepática activa fue motivo de exclusión en todos los ensayos clínicos de Aranesp. Por tanto, no se dispone de datos en pacientes con la función hepática alterada. Debido a que el hígado es la principal vía de eliminación del Aranesp y de la r-HuEPO, Aranesp debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
Los niveles séricos de potasio deben vigilarse regularmente durante el tratamiento con Aranesp. Se ha descrito elevación de los niveles de potasio en algunos pacientes tratados con Aranesp, aunque no se ha establecido una relación de causalidad. Si se observaran niveles de potasio altos o una elevación de los mismos debería considerarse la discontinuación del tratamiento con Aranesp hasta que dichos niveles sean corregidos.
Aranesp debe utilizarse con precaución en los pacientes con anemia de las células falciformes o epilepsia.
La utilización de Aranesp por sujetos sanos puede producir un aumento excesivo del volumen de la masa globular. Esto puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden llegar a tener consecuencias fatales.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los resultados clínicos hasta la fecha no indican ninguna interacción de Aranesp con otras substancias. Sin embargo, dado que la ciclosporina se une a los glóbulos rojos, existe una interacción potencial con este medicamento. Si se administra darbepoetin alfa concomitantemente con ciclosporina, los niveles de ciclosporina en sangre deberán monitorizarse y la dosis de ciclosporina ajustarse a medida que aumente el hematocrito.
4.6 Embarazo y lactancia
No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de Aranesp en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto.
Debe tenerse precaución a la hora de recetarlo a mujeres embarazadas.
Aranesp no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia debido a la falta de experiencia clínica. En caso de que la administración de Aranesp fuera absolutamente necesaria, se debería interrumpir la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria
No se han observado que Aranesp tenga efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.
4.8 Reacciones Adversas
La seguridad de Aranesp se ha evaluado con los datos de una base de datos integrada de
aproximadamente 1.600 pacientes con insuficiencia renal crónica tratados durante un periodo de hasta 24 meses. Los datos de ensayos controlados presentados incluyen 1578 pacientes tratados con Aranesp y 591 tratados con r-HuEPO. El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos fueron 2% de Aranesp y 4% de r-HuEPO.
Las reacciones adversas atribuibles al tratamiento con Aranesp fueron hipertensión y trombosis de los accesos vasculares. Sin embargo, en la base de datos integrada, ninguno de estos efectos estuvo asociado con un nivel de hemoglobina (< 12 frente a > 12 g/dl) o de la velocidad de aumento de la hemoglobina (< 1, 1 a < 2, 2 a < 3 y ≥ 3 g/dl hemoglobina durante 4 semanas).
En los ensayos en los que Aranesp se administraba por vía subcutánea, se comunicó dolor en el lugar de la inyección atribuido al tratamiento. Este dolor se observó con más frecuencia que con r-HuEPO. El dolor era generalmente leve y transitorio y ocurría predominantemente después de la primera inyección.
La incidencia de reacciones adversas consideradas relacionadas con el tratamiento con Aranesp en los ensayos clínicos fue:
Sistema corporal Incidencia Reacción adversa Sistema Nervioso
Central/Sistema Nervioso Periférico
Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Dolor de cabeza
Sistema Cardiovascular Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Hipertensión
Desórdenes vasculares Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Trombosis en los accesos vasculares Lugar de la inyección Frecuente (> 1%, ≤ 10%) Dolor en el lugar de la inyección Las demás reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se observaron en un 1% o menos (poco frecuentes o raras), la mayoría fueron de gravedad leve a moderada y consistentes con la comorbilidad esperada en este grupo de pacientes.
4.9 Sobredosis
El margen terapéutico de Aranesp es muy amplio. Incluso a niveles séricos muy elevados, no se han observado síntomas de sobredosis.
En caso de policitemia,se debería suspender temporalmente la administración de Aranesp (ver sección 4.2 Posología y forma de administración). Si fuera clínicamente necesario, se puede hacer una
flebotomía.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antianémico. Código ATC: B03XA
La eritropoyetina humana (EPO) es una hormona glucoproteíca endógena que es el principal regulador de la eritropoyesis por medio de su interacción específica con el receptor de la eritropoyetina presente en las células progenitoras eritroides de la médula ósea. La producción de eritropoyetina tiene lugar y se regula principalmente en el riñón en respuesta a cambios en la oxigenación tisular. Trabajos de investigación han establecido que el contenido de ácido siálico de los azúcares de la eritropoyetina tienen un efecto importante sobre el aclaramiento sérico y que éste es el principal determinante de la actividad in vivo.
Darbepoetin alfa estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la hormona endógena. Darbepoetin alfa tiene cinco cadenas de azúcares unidos a N mientras que la hormona endógena y las eritropoyetinas humanas recombinantes (r-HuEPO) tienen tres. Los residuos adicionales de azúcares son indistinguibles molecularmente de los de la hormona endógena. Debido a este mayor contenido de carbohidratos, darbepoetin alfa tiene una vida media terminal superior a las r-HuEPO y,
consiguientemente, una mayor actividad in vivo. A pesar de estos cambios moleculares, darbepoetin alfa y las r-HuEPO tienen idénticos mecanismos de acción y la darbepoetin alfa mantiene la gran especificidad por el receptor de la eritropoyetina demostrada por las r-HuEPO.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Debido a su mayor contenido en carbohidratos, los niveles de darbepoetin alfa en la circulación permanecen por encima de la concentración mínima necesaria para estimular la eritropoyesis durante más tiempo que la dosis molar equivalente de r-HuEPO, permitiendo que darbepoetin alfa se
administre con menos frecuencia para obtener la misma respuesta biológica.
La farmacocinética de darbepoetin alfa se ha estudiado clínicamente en pacientes con insuficiencia renal después de la administración por vía subcutánea e intravenosa. La vida media terminal de darbepoetin alfa es de 21 horas (SD 7,5) al administrarla por vía intravenosa y de 49 horas (SD 15,2) al administrarla por vía subcutánea. El aclaramiento de darbepoetin alfa es de 1,9 ml/hr/kg (SD 0,56) y el volumen de distribución (Vss) es aproximadamente igual al volumen del plasma (50 ml/kg). La
biodisponibilidad es del 37% tras la administración subcutánea. En los ensayos clínicos se observó acumulación mínima con ambas vías de administración. Los ensayos preclínicos han demostrado que el aclaramiento renal es mínimo (hasta el 2% del aclaramiento total) y no afecta a la vida media en el suero. Darbepoetin alfa sufre un gran metabolismo, probablemente por las sialidasas con la
consiguiente eliminación de la forma resultante por el hígado.
Se han analizado los datos de 809 pacientes tratados con Aranesp en ensayos clínicos europeos, con objeto de determinar la dosis necesaria para mantener la hemoglobina. No se observaron diferencias en la dosis media semanal administrada por vía subcutánea o intravenosa.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En todos los ensayos en ratas y perros, Aranesp produjo un aumento marcado de la hemoglobina, hematocrito, recuento de los glóbulos rojos y de los reticulocitos, que se correspondían con los efectos farmacológicos esperados. Las reacciones adversas a dosis muy altas se consideraron siempre
relacionadas a un efecto farmacológico exagerado (disminución de la perfusión tisular debida a un aumento de la viscosidad de la sangre). Entre ellos se incluyen mielofibrosis e hipertrofia esplénica así como un ensanchamiento del complejo ECG-QRS en perros pero sin que se observara arritmia ni efecto sobre el intervalo QT.
Aranesp no mostró ningún potencial genotóxico ni tuvo ningún efecto sobre la proliferación de las células no hematopoyéticas in vitro o in vivo. En los estudios de toxicidad crónica no se observaron efectos tumorogénicos ni respuestas mitogénicas inesperadas en ningún tipo de tejido.
En los ensayos realizados en ratas y conejos no se observó ninguna evidencia clínicamente relevante de efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-parto. La transferencia a la placenta fue mínima. No se detectaron alteraciones de la fertilidad.
6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico,
polisorbato 80, agua para inyectables.
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de incompatibilidad, Aranesp no debe mezclarse o administrarse en perfusión con otros medicamentos.
6.3 Periodo de validez 18 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar entre 2°C y 8°C (en nevera).
No congelar.
Mantener el envase dentro del embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para uso ambulatorio, Aranesp puede mantenerse durante un único periodo de hasta siete días a temperatura ambiente (hasta 25°C).
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Envases con una o cuatro jeringas precargadas conteniendo una solución inyectable de Aranesp 30 μg en 0,3 ml (100 μg/ml).
Las jeringas están hechas con vidrio tipo 1 con aguajs de acero inoxidable de calibre 27 G. Todos los tamaños de envase pueden no encontrarse disponibles comercialmente.
6.6 Instrucciones de uso y manipulación y desecho
Aranesp es un producto estéril sin conservantes. No administrar más de una dosis por jeringa. Cualquier resto de producto que quede en la jeringa después de la administración debe desecharse. Antes de la administración, se debe inspeccionar que la solución de Aranesp no contenga partículas visibles. Solamente se inyectarán las soluciones que sean incoloras, límpidas o ligeramente
opalescentes. No agitar. Dejar que el vial o la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente antes de inyectarlo.
Alternar los lugares de inyección para evitar molestias.
Todo producto no usado o material de desecho deberá eliminarse según los requerimientos locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holanda
8. NUMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN