11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : C07C 203/04, C07C 203/06

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Texto completo

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ESPA ˜NA

C07D 493/04, A61K 31/62

A61K 31/625, A61K 31/60

//(A61K 31/60, A61K 31:21)

(A61K 31/60, A61K 31:34)

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 93916129.5 k

86 Fecha de presentaci´on : 26.07.93 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 656 881 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 14.06.95

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54 T´ıtulo: Esteres y combinaciones de un nitrato org´anico y de un salicilato.

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30 Prioridad: 30.07.92 IE 2474/92 k

73 Titular/es: Cal International Limited 15 Butterfield Park Rathfarnham Dublin 14, IE

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 01.03.99

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72 Inventor/es: Byrne, William y Rynne, Andrew

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 01.03.99

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74 Agente: Ungr´ıa L´opez, Javier

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

ES

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION La invenci´on se refiere a productos farmac´euticos.

El t´ermino “nitratos org´anicos”, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva se refiere a compuestos de nitrato org´anicos farmacol´ogicamente activos que alivian, o act´uan como profil´acticos con-tra la angina de pecho.

Los nitratos org´anicos son dilatadores del m´usculo liso arterial y venoso. La acci´on dilatadora en el sistema venoso aumenta la capacidad de las venas permitiendo as´ı la distribuci´on de la sangre en las venas. Esto a su vez reduce el volumen de sangre que vuelve al coraz´on disminuyendo as´ı el esfuerzo del m´usculo card´ıaco al reducir la presi´on en las c´amaras del coraz´on (ventr´ıculos). Esto, a su vez, reduce la necesidad de ox´ıgeno del m´usculo card´ıaco. La acci´on dilatadora en el sistema arterial se consigue au-mentando el volumen del sistema arterial con la consiguiente menor resistencia al flujo sangu´ıneo. Esto, a su vez, reduce el esfuerzo que tiene que realizar el coraz´on. En las arterias coronarias (coraz´on), un ensanchamiento transitorio de las arterias (vasodilataci´on) aumenta la circulaci´on de la sangre hacia el m´usculo card´ıaco aumentando as´ı la disponibilidad de ox´ıgeno para el m´usculo card´ıaco.

Los enfermos que padecen de un estrechamiento de la arteria coronaria pueden sufrir de angina de pecho provocada normalmente con el ejercicio, las emociones o la comida. Los nitratos org´anicos, en virtud de su acci´on, tal como se ha descrito, alivian los s´ıntomas de la angina de pecho.

Con m´as detalle, los nitratos org´anicos act´uan de dos formas - indirecta y directamente.

Indirectamente: son relajantes del m´usculo liso y, por consiguiente, dilatan los vasos sangu´ıneos tanto arteriales como venosos. A dosis m´as bajas, su acci´on se produce principalmente en el sistema venoso dando como resultado una menor presi´on de llenado del ventr´ıculo derecho e izquierdo. No obstante, a dosis m´as bajas, presentan un escaso efecto sobre la presi´on de llenado (arterial) sist´emica. A dosis m´as altas, los efectos arteriales son m´as marcados y la menor resistencia sist´emica va acompa˜nada de una reducci´on de la presi´on sangu´ınea (Flaherty y cols., 1976). La venodilataci´on y los efectos sobre las arterias de los nitratos alivian la isquemia (la causa de la angina de pecho, dolor) reduciendo la demanda de ox´ıgeno del miocardio.

Directamente: alivian la isquemia por acci´on directa sobre el sistema vascular coronario aumentando as´ı el flujo colateral intercoronario y la reposici´on del espamo arterial coronario.

Un nitrato org´anico muy utilizado es mononitrato de isosorbida (ISMN) que es un metabolito activo de dinitrato de isosorbida (ISDN). ISMN tiene una alta biodisponibilidad y presenta una vida media comparativamente larga (4-5 horas). Por lo tanto es muy adecuado para la terapia profil´actica de la angina de pecho. Esto se aplica especialmente cuando se presenta como una formulaci´on de liberaci´on sostenida.

En WO-A-92/01668 se describen derivados sustituidos con ´acido benzoico que tienen actividad car-diovascular.

En WO-A-92/16506 se describen isoindoles que tienen actividad cardiovascular. Eur. Heart J. vol. 12 Sup. 1991, p 2-4 se refiere al uso beneficioso de nitratos.

Eur. Heart J. Vol. 9 sup. A, 1988, p. 45-49 se refiere a mecanismos para efectos anti-plaquetarios in vivo de dinitrato de isosorbida.

Eur. J. Clin. Pharm. vol. 25, 1983, p. 779.782 se refiere a la interacci´on farmacol´ogica entre nitro-glicerina y aspirina tras un tratamiento de aspirina agudo y cr´onico.

J. Cardiovasc. Pharm. vol. 5, N◦ 5, 1983, p. 874-877 se refiere a la influencia de aspirina en los efectos hemodin´amicos de nitroglicerina por v´ıa sublingual.

La invenci´on proporciona el uso de un compuesto que consiste en un salicilato de un nitrato org´anico esterificable en la preparaci´on de un medicacmiento para la profilaxis o el tratamiento de angina de pecho y para conseguir un efecto anti-plaquetario.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 antiplaquetaria.

Preferiblemente, el nitrato org´anico es esterificable directamente. Es decir, el nitrato org´anico tiene un grupo hidroxi que se puede conseguir por esterificaci´on.

El nitrato org´anico puede ser un nitrato de isosorbida como por ejemplo 2-mononitrato de isosorbida o, siendo lo m´as preferible, 5-mononitrato de isosorbida.

Alternativamente, el nitrato org´anico es un nitrato de glicerilo como trinitrato de glicerilo (tambi´en conocido como trinitrato de 1,2,3-propanotriol y nitroglicerina).

Alternativamente, el nitrato org´anico es un nitrato de pentaeritritol como trinitrato de pentaeritritol (tambi´en conocido como pentrinitrol).

Alternativamente, el nitrato org´anico puede ser esterificable indirectamente por eliminaci´on de un nitrato del compuesto de nitrato y sustituci´on por un grupo hidroxi antes de la esterificaci´on.

En este caso, se puede seleccionar el nitrato org´anico del grupo que consiste en hexanitrato de ma-nitol, fosfato de trolnitrato, tetranitrato de pentaeritritol, nitrato de propatilo, clonitrato, y dinitrato de isosorbida.

De acuerdo con la invenci´on se proporcionan los salicilatos de los nitratos mencionados y composicio-nes farmac´euticas que los contienen.

En un modo de realizaci´on de la invenci´on que se prefiere de forma particular, se forma el producto por esterificaci´on de un nitrato org´anico esterificable con ´acido acetilsalic´ılico.

El producto se puede adaptar para administraci´on oral o administraci´on percut´anea.

La invenci´on proporciona tambi´en una pastilla o c´apsula que incluye un producto farmac´eutico de la invenci´on.

La invenci´on proporciona tambi´en un ap´osito transd´ermico que incluye un producto farmac´eutico seg´un la presente invenci´on.

La invenci´on proporciona preferiblemente y de forma especial el compuesto 5-mononitrato-2-aspirinato de isosorbida. En otro de sus aspectos, la invenci´on proporciona un proceso para la preparaci´on de un producto farmac´eutico de la invenci´on que incluye la esterificaci´on de un nitrato org´anico esterificable con ´acido acetilsalic´ılico.

Preferiblemente, la esterificaci´on se lleva a cabo utilizando un reactivo de copulaci´on y/o un cataliza-dor.

El agente de copulaci´on es t´ıpicamente un carbodiimida como diciclohexilcarbodiimida (DCC). El catalizador puede incluir un derivado de piridina o ´acido paratoluen sulf´onico.

Preferiblemente, la esterificaci´on se lleva a cabo en condiciones no acuosas.

T´ıpicamente, el procedimiento se lleva a cabo utilizando cloruro de metileno como disolvente. Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 5◦C, siendo lo m´as preferible a 0◦C o por debajo de 0◦C.

La invenci´on se entender´a m´as claramente a trav´es de la siguiente descripci´on en virtud de un ´unico ejemplo.

Ejemplo 1

S´ıntesis de mononitrato de acetilsaliciloxiisorbida. Materiales:

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ´ Acido acetilsalic´ılico Mononitrato de isosorbida Diciclohexilurea (DCC) Dimetilaminopiridina (DMAP) Diclorometano (seco)

Soluci´on de ´acido c´ıtrito (20 % p/v en agua) Soluci´on saturada acuosa de bicarbonato s´odico Sulfato s´odico anhidro

M´etodo:

Se a˜naden DMAP (0,03 g) y mononitrato de isosorbida (1,85 g, 0,01 M) a una soluci´on fr´ıa (0◦C) y en agitaci´on de ´acido acetilsalic´ılico (1,8 g, 0,01 M) en diclorometano seco (10 ml). Se a˜nade gradualmente DCC (2,06 g, 0,01 M). Se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se elimina el precipitado por filtraci´on. Se lava la soluci´on filtrada con partes al´ıcuotas de 2 x 25 ml de soluci´on de ´acido c´ıtrico al 20 % fr´ıa y, despu´es, con partes al´ıcuotas de 2 x 25 ml de soluci´on de bicarbonato s´odico saturada. Se seca la capa org´anica inferior con filtro de sulfato s´odico anhidro y se elimina el disolvente al vac´ıo. Se purifica el producto sobre una columna de gel de s´ılice utilizando diclormetano como eluyente. El rendimiento del producto semis´olido oleoso fue 50-75 %.

El producto tiene la siguiente estructura:

El producto se puede llamar 5-mononitrato-2-aspirinato de isosorbida o 2-{2-acetoxibenzo´ıl}-isosor-bida-5-mononitrato o 2-acetilsaliciloxi-1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol-5-nitrato.

S´olido de punto de fusi´on bajo/aceite F´ormula molecular C15H15O9N

Peso molecular 353

Espectro de infrarrojo (pel´ıcula fina) 1780, 1740, 1640 cm-1. El an´alisis de infrarrojo para mononitrato de isosorbida se muestra en la figura 1. La figura 2 es el an´alisis de infrarrojo para el producto del ejemplo. Espectro de resonancia magn´etica de protones. V´ease PMR BB-24 adjunto.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Cromatograma de capa fina: Gel de s´ılice GF 254/diclorometano rf=0,8 Espectro de masa (EI) MI 353

Debido a la inestabilidad inherente del material de partida y los grupos ´ester del producto es necesario seleccionar condiciones de reacci´on suaves. Se seleccion´o el m´etodo general de Neises, B y Steglich, W. Angew. Chem. Int Ed Eng. 17 (1978) N◦ 7, 522-524 por sus condiciones de reacci´on suaves. La for-maci´on directa de acetilsaliciloxiisosorbida-5-mononitrato a partir de ´acido acetilsalic´ılico y 5-mononitrato de isosorbida se lleva a cabo a trav´es del uso del reactivo de copulaci´on N,N1-diciclohexilcarbodiimida (DCC). La principal virtud de este m´etodo es su adecuaci´on para sustratos sensibles a ´acido como por ejemplo ´esteres. La velocidad de reacci´on aumenta enormemente por la adici´on de cantidades catal´ıticas de 4-dimetilaminopiridina. Tambi´en se puede utilizar piridina o ´acido p-toluen sulf´onico.

Esterificaci´on indireacta

Los cloruros de ´acido reaccionan con alcoholes primarios o secundarios para dar ´esteres en buen ren-dimiento.

Tambi´en se pueden utilizar anh´ıdridos para la esterificaci´on de alcoholes en presencia de un catali-zador adecuado. Generalmente se utilizan catalicatali-zadores ´acidos como ´acido sulf´urico o cloruro de zinc y catalizadores b´asicos como piridina.

Esterificaci´on directa

Los procedimientos de esterificaci´on directa que implican ´acidos carbox´ılicos y alcoholes se pueden realizar por adici´on de ´acido sulf´urico concentrado o HCl seco a la mezcla de reacci´on.

Se describen diversos m´etodos para la preparaci´on de ´esteres en “Comprehensive Organic Transfor-mations” - A guide to functional group preparations de Richard C. Larock, VCH Publishers Inc. 1989, especialmente las p´aginas 966-972, 978-979, 980-981, 985-987, 989-990.

Dado que el producto del ejemplo 1 es un s´olido de punto de fusi´on bajo/aceite, es probable que resulte particularmente adecuado para aplicaci´on percut´anea, mediante un ap´osito transd´ermico o para aplicaci´on oral en forma de una c´apsula como, por ejemplo, una c´apsula de gelatina blanda.

Un nitrato org´anico muy utilizado es mono- o di-nitrato de isosorbida. Dichos agentes act´uan direc-tamente sobre las arterias coronarias dilat´andolas y, por lo tanto, mejorando el flujo sangu´ıneo hasta el m´usculo card´ıaco y, de esta forma, aliviando el dolor provocado por la angina de pecho. Otra forma en la que los nitratos org´anicos alivian en general el dolor de la angina de pecho es reduciendo la necesidad de ox´ıgeno del miocardio (m´usculo card´ıaco) reduciendo el volumen de sangre que retorna al coraz´on.

Los productos farmac´euticos de la invenci´on son particularmente adecuados para la profilaxis de an-gina de pecho estable cr´onica. La invenci´on proporciona una nueva terapia profil´actica combinada para el tratamiento del dolor de la angina de pecho y la disminuci´on del riesgo de trombosis que lleva a un ataque del coraz´on. Los pacientes con angina de pecho tienen arterias coronarias enfermas. Todos los pacientes con este grado de arterias coronarias enfermas tienen mayor riesgo de que se produzca una trombosis (o co´agulo).

En un modo de realizaci´on particularmente preferido de la invenci´on, el agente antiplaquetario es ASPIRINA (´acido acetilsalic´ılico).

El uso de aspirina R est´a muy extendido desde hace muchos a˜nos como analg´esico/antipir´etico y agente

anti-inflamatorio. Como tal es un f´armaco muy ´util. En los ´ultimos a˜nos, sin embargo, se ha descubierto que la aspirina presenta un potente efecto anti-plaquetario. Las plaquetas son part´ıculas microsc´opicas de la sangre que, en determinadas circunstancias pueden pegarse y formar un trombo (co´agulo). La aspirina previene la adhesi´on de las plaquetas y, por lo tanto, ayuda a prevenir la consecuencia de un ataque de coraz´on o sus complicaciones.

La composici´on puede dise˜narse para que responda al perfil de liberaci´on deseado. Se pueden liberar los componentes de forma simult´anea o, en algunos casos, se libera el nitrato org´anico con mayor lentitud que la aspirina.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

El efecto del producto farmac´eutico de la invenci´on se aplica en el tratamiento de la angina de pecho y en la reducci´on del riesgo de infarto de miocardio.

Se anticipa que, aunque se ha descrito de forma espec´ıfica la invenci´on haciendo referencia a la com-binaci´on de nitrato de isosorbida y aspirina, se espera que se pueda aplicar la combinaci´on de productos de otros agentes anti-angina de pecho conocidos y agentes anti-plaquetarios.

El hecho de proporcionar un nitrato y un agente anti-plaquetario en un producto farmac´eutico de dosis unitaria presenta ventajas considerables desde el punto de vista de la facilidad. Si se exige al paciente que tome un nitrato y una aspirina por separado existir´a el riesgo de que se le olvide uno u otro. Asimismo es m´as r´apido y sencillo para el m´edico prescribir un producto combinado.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES

1. Un ´ester de salicilato de un nitrato org´anico seleccionado entre nitrato de isosorbida, nitrato de glicerilo, nitrato de pentaeritritol, hexanitrato de manitol, fosfato de trolnitrato, nitrato de propatilo y clonitrato.

2. Un ´ester de salicilato de un nitrato org´anico seg´un la reivindicaci´on 1 seleccionado entre trinitrato de glicerilo, trinitrato de pentaeritritol y tetranitrato de pentaeritritol.

3. Un ´ester de salicilato de un nitrato org´anico seg´un la reivindicaci´on 1 seleccionado entre 2-mononitrato de isosorbida y 5-2-mononitrato de isosorbida.

4. Un compuesto seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 formado por esterificaci´on de un nitrato org´anico esterificable con ´acido acetilsalic´ılico.

5. Una composici´on farmac´eutica que contiene como ingrediente activo un ´ester de salicilato seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 5 que se adapta para administraci´on oral. 7. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 6 en forma de una tableta o c´apsula. 8. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 5 que se adapta para administraci´on per-cut´anea.

9. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 8 en forma de un ap´osito transd´ermico. 10. Un compuesto de f´ormula:

11. Un ap´osito transd´ermico que incluye un compuesto seg´un la reividicaci´on 10. 12. Una c´apsula blanda que incluye un compuesto seg´un la reivindicaci´on 10.

13. El uso de un compuesto que consiste en un salicilato de un nitrato org´anico esterificable seg´un la reivindicaci´on 1 en la preparaci´on de un medicamento y ra la profilaxis o tratamiento de angina de pecho para conseguir un efecto antiplaquetario.

14. Uso seg´un la reivindicaci´on 13 en el que el nitrato org´anico esterificable es esterificable indirecta-mente.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

15. Uso seg´un la reivindicaci´on 13 en el que el nitrato org´anico esterificable es esterificable directa-mente.

16. El uso seg´un cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 en el que el nitrato org´anico incluye un compuesto seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ´o 10.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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