INTRODUCCIÓN
Potencial de acción y electrocardiograma
La función cardiaca depende de la despolarización y repolarización de las células miocárdicas. La despolari-zación causa la contracción de los miocitos y la repo-larización su relajación. La desporepo-larización global del corazón genera el complejo QRS en el electrocardio-grama de superficie y la repolarización el segmento ST-T1(Fig. 1).
El intervalo QT refleja, por tanto, el periodo de des-polarización y redes-polarización del miocardio ventricular. Fisiológicamente, el tiempo de repolarización se acorta al aumentar la frecuencia cardiaca, por lo que la medi-ción del intervalo QT debe corregirse en funmedi-ción de la frecuencia cardiaca. Existen varios métodos para realizar esta corrección aunque el más utilizado es la fórmula de Bazzet1,2.(Fig. 2).
El intervalo QT presenta variaciones diurnas y además depende de la edad y del sexo. El valor de normalidad del QTc (intervalo QT corregido) en hombres es de <440 ms. y en mujeres de <450 ms. El punto de corte a partir del cual se considera prolongado de forma patoló-gica es 460 ms1,2.
Bases moleculares de la despolarización y repolarización cardiaca
El ritmo cardiaco normal requiere de la actividad coordinada de un número de canales y transportadores iónicos de los que dependen la despolarización y repolarización de los miocitos. Cualquier alteración en estas corrientes produce alteraciones eléctricas en el miocardio que potencialmente pueden dar lugar arrit-mias letales1,3.
Los canales iónicos son proteínas transmembrana con varias subunidades cuya función es permitir el
flujo selectivo de iones a través de la membrana cito-plasmática de los miocitos. Las mutaciones en los genes que codifican a estas macromoléculas dan lugar a patologías eléctricas primarias del corazón. Estos sín-dromes se caracterizan por su baja prevalencia, la ausencia de afectación estructural cardiaca y por pro-vocar arritmias malignas responsables de muerte súbi-ta en pacientes jóvenes. Las denominadas “canalopatí-as“ incluyen el síndrome de Brugada, el síndrome del
Revisión
Síndrome del QT largo
E. Galindo, J. M. Guerra
Servicio de Cardiología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
Correspondencia: E. Galindo
Servicio de Cardiología
Hospital de la Santa Creu y Sant Pau Barcelona
Figura 1. Ondas del electrocardiograma de superficie. El QRS representa el periodo de despolarización y el segmento
ST la repolarización miocárdica. El intervalo QT refleja, por tanto, el periodo de despolarización y repolarización del
miocardio ventricular.
Figura 2. Corrección del intervalo QT (QTc) en función de la frecuencia cardiaca. Fórmula de Bazzet.
QT (msec) QTc (msec) =
RR (sec)
QT RR
QT largo, el síndrome del QT corto y las taquicardias ventriculares catecolaminérgicas1,3,4.
SÍNDROME DEL QT LARGO
El síndrome del QT largo (SQTL) engloba diversas alteraciones genéticas que afectan a la expresión y/o función de las subunidades de los canales iónicos. Como resultado se produce una prolongación del intervalo QT (Fig. 3) y una disminución de la capaci-dad de las células ventriculares para responder a situa-ciones de estrés como la hipokalemia, la hipomagne-semia o a las drogas antiarrítmicas de la clase III. Se han identificado hasta el momento ocho subtipos de SQTL, cada uno de los cuales se asocia a mutaciones en genes específicos. Los tipos 1, 2, 5 ,6 y 7 están aso-ciados a alteraciones en los canales de voltaje de pota-sio, el tipo 3 a alteraciones en el canal de voltaje de sodio y el tipo 4 a una alteración en una proteína estructural, la ankirina, que participa en el anclaje y tráfico de los canales iónicos (Tabla 1)3,4.
Estas alteraciones moleculares dan lugar a una prolon-gación de la meseta del potencial de acción, que inesta-biliza la fase de repolarización generando pospotencia-les que inducen arritmias malignas (Fig. 4)3,4.
El SQTL fue descrito por Nielsen en los años 50 en una familia con cuatro niños que presentaban QT alargado e historia de síncopes y muerte súbita. Posteriormente en 1960, Romano y Ward describieron una patrón heredita-rio autosómico dominante en un grupo de pacientes con QT alargado, síncopes de repetición, taquicardia, ven-triculares y muerte súbita en individuos jóvenes aparen-temente sanos3.
PRESENTACIÓN CLÍNICA E INCIDENCIA
El SQTL se estima que afecta a 1 de cada 10.000-15,000 personas en Estados Unidos. Su prevalencia puede ser incluso algo mayor ya que la principal mani-festación clínica es la muerte súbita en pacientes asin-tomáticos y, por tanto, muchos casos pueden pasar desapercibidos. La forma más frecuente es el denomi-nado síndrome de Romano-Ward que se corresponde
con las formas LQ1-3 cuya herencia es autosómica dominante3,4.
El segundo síndrome familiar descrito de QT largo es el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen, asociado a una mutación homocigótica del gen KCNE1 (SQTL 5). Estos pacientes se caracterizan por una gran prolongación del QT, alta incidencia de muerte súbita y alteraciones sensitivas bilaterales, con estrías vasculares en la cóclea y aumento de los niveles de potasio en la endo-linfa del oído interno. Esta alteración se hereda tam-bién de forma autosómica dominante aunque con poca penetrancia por lo que su prevalencia es escasa (1 a 6 por millón de habitantes). El pronóstico es peor que en las formas anteriores4.
Las más recientes alteraciones genéticas halladas en el síndrome de QT largo se asocian también a altera-ciones extracardiacas. El SQTL7 es debido a una muta-ción en el gen KCNJ2 y da lugar a arritmias ventricu-lares, parálisis periódicas y anormalidades en el desa-rrollo del sistema óseo (síndrome de Andersen). En el SQTL 8 la afectación es más multiorgánica, acompa-ñándose de cardiopatías congénitas, sindactilia, hipo-glucemia intermitente, desarrollo tardío y autismo (sín-drome de Timothy)5.
Uno de cada tres pacientes con SQTL es diagnosti-cado durante la evaluación clínica cuando acude por palpitaciones, dolor torácico, lipotimia, síncope y/o muerte súbita resucitada. En la mayor parte de los tipos de SQTL los síntomas son más frecuentes en las situa-ciones en las que se produce un estado hiperadrenér-gico, como las situaciones de estrés, ejercicio vigoroso, emociones intensas y/o ruidos intensos como alarmas de relojes o de teléfonos6. En el SQTL 3 los síntomas ocurren de forma característica en reposo o durante el sueño nocturno.
La taquicardia ventricular polimórfica o torsade de pointes es la arritmia característica del SQTL aun-que puede presentarse en otros cuadros como el síndrome de Brugada. Se caracteriza por complejos QRS amplios que alternan en polaridad y amplitud4,6,7 (Fig. 5).
DIAGNÓSTICO
El SQTL debe diagnosticarse mediante el electrocar-diograma de superficie con el QT corregido (fórmula de Bazzet) y la historia familiar. Se ha de realizar un interrogatorio exhaustivo en busca de antecedentes familiares de muerte súbita y practicar un electrocar-diograma a los familiares cercanos. En la práctica clí-nica, las pruebas genéticas se realizan sólo a pacientes en protocolos clínicos o en los que se detecta SQTL en varios sujetos de la misma familia. Por el momento, estas pruebas no tienen mayor utilidad que la de determinar el subtipo de mutación que afecta a ese individuo o familia8.
Se considera que del 10 al 50% de los pacientes con SQTL genéticamente diagnosticados presentan electro-cardiograma normal, lo que refleja la penetrancia varia-ble de los subtipos de SQTL6. En los pacientes con QTc Figura 3. Electrocardiograma de 12 derivaciones de un
limítrofe, sin historia familiar y en los que no se dispo-ne de pruebas genéticas, la monitorización de 24 horas del ECG (Holter) puede ayudar al diagnóstico, obser-vando si existe mayor prolongación del QTc durante el día e incompetencia cronotropa en las situaciones de estrés. El estudio electrofisiológico no resulta de utilidad para el diagnóstico7,8.
PRONÓSTICO
Debido a la diferente penetrancia que existe en el SQTL, los factores clínicos (fenotipo del paciente) son los mejores determinantes del pronóstico de la enferme-dad. Se han identificado tres factores de riesgo clínicos: la historia de síncopes, la duración del intervalo QTc y el sexo7. El genotipo de la enfermedad proporciona infor-mación pronóstica adicional6,7. Así, Priori y cols. obser-varon una relación entre las mutaciones del SQTL, el
sexo y la duración del QTc, estableciendo tres niveles de riesgo6 (Tabla 2).
TRATAMIENTO
El uso de betabloqueantes disminuye en un 64% el riesgo de mortalidad en pacientes con SQTL. Sin embar-go, en los pacientes de alto riesgo (muerte súbita resuci-tada, sincopes, historia familia y QTc >500 ms.) los beta-bloqueante por sí solos no son suficiente y el riesgo de muerte a un año continua siendo del 1%9. El tratamien-to de elección en estratamien-tos pacientes es la implantación de un desfibibrilador automático. En casos seleccionados, una alternativa es la práctica de una gangliectomía tora-cocervical alta, que provoca una denervación simpática del corazón7.
En situaciones de urgencia, el tratamiento consiste en la cardioversión eléctrica sincronizada, estimulación car-SQTL1 SQTL2 SQTL3 SQTL4 SQTL5 SQTL6 SQTL7 SQTL8
AD: autosómica dominante, AR autosómica recesiva
SQTL Cromosoma Gen Proteína Frecuencia Dominancia
11p15 7q35 3p21 4q25 21q22 21q22 17 -KCNQ1 KCNH2 SCN5A ANK2 KCNE1 KCNE2 KCNJ2 -KVLQT1(Iks) hERG((Ikr) Canal de Na Ankirina B minK (Iks) MiRP1(Ikr) Ik1 -艑50% 30-40% 5-10% Raro Raro Raro raro raro AD /AR AD AD AD AD/AR AD AD AD
Tabla 1. Alteración genética en los diferentes tipos de síndrome de QT largo
Figura 4. La alteración de los canales iónicos prolonga el potencial de acción en su fase de repolarización, generando
pospotenciales que desencadenan arritmias malignas.
Figura 5. Taquicardia ventricular polimorfa (torsade de poin-tes) no sostenida. Nótese la prolongación del intervalo QT
en los latidos sinusales posteriores. Incremento de la repolarización Postpotenciales COO -K+ COO -NH3+ NH3+
diaca, betabloqueantes endovenosos y coerción de fac-tores precipitantes.
Tanto el paciente con SQTL como su familia deben estar concienciados para evitar situaciones de estrés y ejercico físico intenso. Asimismo, se han de evitar los fármacos que potencialmente alargan el QT (Tabla 3) ya que la probabi-lidad de presentar arritmias malignas tras la toma de estos fármacos en este grupo de pacientes es muy elevada.
QT LARGO FARMACOLÓGICO
Un gran número de medicamentos de uso habitual causan alargamiento del intervalo QT favoreciendo la aparición de arritmias malignas10, 11(Tabla 3).
Este fenómeno se produce por efecto directo del fár-maco o por interación con otros medicamentos. En este último caso, el efecto se produce por la interacción de un medicamento que alarga el intervalo QT con otro que incrementa las concentraciones plasmáticas de éste o modifican su metabolismo, como los que afectan al cito-cromo P450 (antifúngicos, retrovirales, antagonistas del calcio, inhibidores selectivos de la recaptación de la seretonina y antibióticos)10,11.
Además de los pacientes afectos de SQTL, existen otros pacientes con susceptibilidad individual a la pro-longación del QT. El clínico debe tener en cuenta este posible efecto adverso en el momento de recomendar uno de estos fármaco a un paciente y valorar el coste/beneficio del mismo.
Con una historia clínica detallada para detectar facto-res que pueden favorecer la prolongación del QT como la hipokalemia, hipomagnesemia o la insuficiencia car-diaca, y una monitorización del intervalo QT mediante ECG (intervalo QTc <500 ms) se puede prevenir la ocu-rrencia de arritmias malignas secundaria a fármacos.
Los pacientes en tratamiento con fármacos que puedan prolongar el intervalo QT deben ser alertados de sínto-mas como palpitaciones, presíncopes o síncopes así como de condiciones patológicas (gastroenteritis) o
tra-tamientos que pueden producir alteraciones electrolíticas (inicio de diuréticos, diálisis, etc). Ante estas situaciones potencialmente graves deben interrumpir de forma inmediata la medicación. Alto ≥ 50% Intermedio 30-49% Bajo <30% Riesgo Pacientes QTc ≥500ms SQTL1, SQTL2 Hombres SQTL3 QTc ≥500ms Mujeres SQTL3 QTc <500ms Mujeres SQTL1 Mujeres SQTL2 Hombres SQTL3 QTc <500ms Hombres SQTL1 Hombres SQTL2
Tabla 2. Factores de riesgo para arritmias malignas y muerte en pacientes con síndrome de QT largo.3
HIPOTENSORES: Isradipino Nicardipino ANTIASMÁTICOS: Salbutamol Terbutalina OBESIDAD Fenfluramina Sibutramina TRASTORNOS APARATO DIGESTIVO Cisaprida: DIURÉTICOS: Indapamida ANTIESTRÓGENOS Tamoxifeno DISLIPEMIA: Probucol ANTIEPILÉTICOS: Fosfenitoina INMUNOSUPRESORES: Tacrolimus DEPENDENCIA OPIÁCEOS: Levometadil Metadona MIORELAJANTES: Tizanidina INHIBIDOR ENDOCRINO Octreotido ANTIDEPRESIVOS: Doxepina Fluoxetina Imipramina Paroxetina Venlafaxina ANTIFÚNGICOS: Ketoconazol ANTIPSICÓTICOS: Haloperidol Pimozida Quetiapina Risperidona Tioridazina ANTIBIÓTICOS Y ANTIVIRALES: Amantadina Claritromicina Eritromicina Halofantrina Levofloxacino Moxifloxacino Pentamidina ANTIHISTAMÍNICOS: Astemizol Difenhidramina Ebastina Hidroxizina DESCONGESTIONANTES, ANTICATARRALES: Efedrina Fenilefrina Fenilpropanolamina Pseudoefedrina ANTIMIGRAÑOSOS: Naratriptan Sumatriptan Zolmitriptan
Tabla 3. Listado de fármacos de uso frecuente que pueden alargar el QT.
No se han incluido los fármacos antiarrítmicos, que de forma general están contraindicados.
Antes de iniciar cualquier fármaco no listado se recomienda revisar sus efectos adversos.
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