Patogenia de la enfermedad hepática por depósito de grasa.
Desde la cabecera del enfermo al laboratorio (el valor de la observación clínica).
Javier Crespo.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander.
Introducción.
Depósito de ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol en el citoplasma del hepatocito, preferentemente en forma macrogotular, sin consumo de alcohol y no asociado a otras
enfermedades hepáticas.
Introducción.
Pero, realmente no sabemos con claridad si se trata de una enfermedad de amplio espectro o de entidades diferentes. Yilmaz Y. Review article: is non-alcoholic fatty liver disease a spectrum, or are steatosis and non-alcoholic steatohepatitis distinct conditions?.
Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 815–823.
Introducción.
Tenemos dificultades en el diagnóstico de la enfermedad y no sabemos categorizar adecuadamente a los pacientes.
No conocemos ninguna terapia farmacológica claramente eficaz.
¿Qué podemos hacer los clínicos?
Introducción.
- Estudiar
- Aproximarnos a la causa(s) de la enfermedad:
- Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
- Aprendiendo de los pacientes.
- Abordaje multidisciplinar.
- Evitar hacer daño.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
- Mujer de 35 años de edad, casada, tres hijos, bajo nivel sociocultural, que acude a nuestra consulta por ERGE.
- AP: SAOS moderado sin tratamiento.
- AF: Sus dos hermanas y su madre tienen un sobrepeso marcado.
- EA. Acude por pirosis.
- Exploración: Peso 95 kg; Talla 165. Resto negativo.
- Exploraciones complementarias: Glucosa 136 mg%,
Triglicéridos 145 mg%, colesterol total 254 mg%; GOT 52; GPT
54; GGT 87. Resto normal.
Concepto clásico de la patogenia del NASH.
> AGL
Hepatocito
> TriglicéridosEsteatosis
Colesterol libre
Acumulación de triglicéridos
Mecanismo de protección frente a la lipotoxicidad.
> AGL
Hepatocito
> TriglicéridosEsteatosis
Colesterol libre
Concepto clásico de la patogenia del NASH.
Acumulación de triglicéridos
Acumulación de ácidos grasos libres
Mecanismo de protección frente a la lipotoxicidad.
LIPOTOXICIDAD
Regulación al alza de receptores de apoptosis Disfunción mitocondrial
Estrés del retículo endoplásmico
> AGL
Hepatocito
> TriglicéridosEsteatosis
Colesterol libre
Concepto clásico de la patogenia del NASH.
Acumulación hepática de AGNE
Lipólisis periférica
Exceso de carbohidratos
w-oxidación (CIT P450)
b-oxidación peroxisomal b-oxidación mitocondrial
Especies reactivas de oxígeno O.; O2.; OH.; H2O2
Estrés oxidativo AGNE circulantes
Lipogénesis de novo
Exceso de metabolitos lipotóxicos:
- Ácido fosfatídico - Ácido lisofosfatídico - Lisofosfatidilcolina - Ceramidas - Diacilgliceroles - Otros
- Estrés del retículo endoplásmico - Inflamación
- Apoptosis - Necrosis
ESTEATOHEPATITIS
TRIGLICÉRIDOS
Gotas de grasa (esteatosis)
VLDL (secreción)
Eliminación por antioxidantes
>
Neuschwander-Tetri B. Hepatology 2010
Concepto clásico de la patogenia del NASH. Teoría lipotoxicidad
Concepto: Incremento de la oferta -- > oxidación -- > Metabolitos lipotóxicos
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Perdóneme doctor, ¿no cree que está enfermedad será hereditaria?
Algunas alteraciones genéticas de interés.
- Adiponutrina (PNPLA3) - FTO
- TM6FS2 - Irisina
- Alteraciones epigenéticas
P=5.9 X 10
-105.4 x 10
-6Whole-genome scan of liver triglyceride content measured by proton magnetic resonance imaging in the Dallas Heart Study (n=2,111).
Romeo et al. Nat Genet 2008;40:1461 Restricted to nonsynonym ou s SN Ps Chip -based oligonu cleotid e hybrid ization
(Perlegen) Qu ality filter: n = 12,138 → 9,229
Association w ith hep atic fat, ad ju sted for ancestry (2,270 ancestry Inform ative SN Ps) 1032 AA + 696 EA + 383 HA n = 2111 patients
PNPLA3:
rs738409 C/GAdiponutrina (PNPLA3).
El gen PNPL3 codifica una enzima denominada adiponutrina, que juega un papel clave en la hidrólisis de los triglicéridos en los adipocitos. La variante PNPLA3 I148M participa en el desarrollo y progresión de la fibrosis hepática no alcohólica graso.
WJG 2015
Adiponutrina (PNPLA3).
Cromosoma 16.
Bochukova EG, et al. Nature 2009
Cromosoma 16
Cromosoma 16.
Bochukova EG, et al. Nature 2009
Cromosoma 16
Claussnitzer M et al. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. NEJM 2015.
Gen FTO.
Activación de genes mitocondriales y su correlación con Irx3 Irx5 en tejido adiposo humano (A).
Aumento del diámetro de los adipocitos y la disminución de contenido de ADN mitocondrial en aislado adipocitos diferenciados de los transportistas riesgo alelo en relación con portadores sin riesgo
Gen FTO.
Claussnitzer M et al. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. NEJM 2015.
La variante rs1421085 del gen FTO altera la secuencia del represor ARID5B, impidiendo la unión al complejo Irx3 y Irx5. El incremento en la función de estos elementos en las etapas tempranas de la diferenciación adipocitaria interrumpe el proceso de maduración hacia una célula marrón con predominio de la termogénesis y permite la diferenciación a un adipocito blanco con incremento del almacenamiento de lípidos, disminución de la termogénesis y ganancia de peso corporal. Y, aunque este efecto se produce en preadipocitos, sus efectos persistien en adipocitos maduros.
Gen FTO.
Kozlitina J, et al. Nat Genetics 2014; 46: 352 - 356
TM6SF2.
Kozlitina J, et al. Nat Genetics 2014; 46: 352 - 356
TM6SF2.
TM6SF2.
Variantes asociadas a dificultad exportación VLDL.
Gallego-Durán R et al . Epigenetics in NAFLD. WJH 2015
- Modificación histonas.
- Metilación del DNA.
- microRNAs.
- Modelamiento de la cromatina.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Entonces…………. ¿el NASH es una enfermedad genética?.
Por lo tanto……….
Ya le decía yo que no como tanto. O sea, que da igual lo
que coma, solo me queda hacer ejercicio
Consumo de energía y NASH.
Wang TJ, et al. NEJM 2012
Boström P, et al. Nature 2012; 481: 463
Trabajando con ratones transgénicos que sobreexpresan PGC-1 alfa se observa:
a)Un incremento de la expresión de genes relacionados con el gasto energético.
b)Un incremento de la grasa parda mediante:
- Inmunohistoquímica - Western
- PCR cuantitativa.
Consumo de energía y NASH.
Boström P, et al. Nature 2012; 481: 463
Los resultados iniciales sugieren que el candidato más claro es FNDC5 y observan que la grasa tratada con este factor se “pardea” e incrementa la expresión de UCP1.
Consumo de energía y NASH.
Boström P, et al. Nature 2012; 481: 463
FNDC5 es un receptor
transmembrana clásico; pero el hallazgo clave es que este receptor se puede escindir y pasa al medio, donde puede actuar a distancia (como una verdadera hormona
muscular). A esta nueva
hormona la denominan irisina en honor a la diosa griega Iris.
Tras administrar anti-FNDC5 a los adipocitos, se demostró un bloqueo completo del
programa de “pardeamiento”.
Consumo de energía y NASH.
IRISINA Ejercicio
físico
Adipocitos
“Pardeamiento” adipocitos Producción
calor Gasto
Energético
IRISINA
Ejercicio físico
> PGC-1α > FNDC5
Irisina
Pardeamiento adipocitos
> Producción calor
> Gasto
energético
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
- Tiene suerte; hemos analizado los genes que se asocian con la obesidad y usted no tiene ninguno.
- Pero doctor, en mi familia nadie como mucho y casi todas las mujeres a partir de los 30 años “estamos fuertes”. No lo
entiendo.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
-¿No será una enfermedad infecciosa?
Concepto de microbiota intestinal.
estómago duodeno yeyuno ileon colon
10 1 10 3 10 4 10 7 10 12
Microbios/
gramo de contenido
~10
14microorganismos
10 veces más que células en el organismo 500-1000 especies: 99 - 99,9% anaerobios Acumulan >5 x 10
6genes (genoma x 100)
Firmicutes y Bacteriodetes
Otras: Proteobacteria, Verrumicrobia Actinobacteria, Fusobacteria y Cyanobacteria
Constituye un órgano adicional - Metabolismo polisacáridos indigeribles - Producción de vitaminas esenciales
- Protección frente a patógenos oportunistas - Desarrollo epitelio intestinal
- Papel central en homeostasis tisular
- Diferenciación y activación del sistema
inmune
Epitelio Intestinal Microbiota
MALT
Inducción de moco
Inducción de péptidos antimicrobianos Producción y transporte de anticuerpos IgA
Composición de la Microbiota Modulación de la actividad del SI
-Tolerancia
-Inflamación Fisiológica
Situación Fisiológica
MALT: Tejido linfoide asociado a las mucosas Luz Intestinal
Lámina Propia
Estado Patológico
Th17
Th1 IL-6, IL-1b,
TGFb, IL-23, IL-12
Treg
Disbiosis
Interacción desregulada con PRRs en las regiones laterales de los enterocitos
Patógenos que atraviesan la barrera epitelial
Destrucción del epitelio Intestinal Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Patologías Inflamatorias Sistémicas
Migración órganos
linfoides periféricos
Concepto de microbiota intestinal.
Observación propia. No publicado.
Concepto de microbiota intestinal.
Observación propia. No publicado.
Concepto de microbiota intestinal.
Observación propia. No publicado.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Se induce NASH en ratones con dieta MCDD.
Se comparan AST, ALT, esteatosis e inflamación hepática en ratones wt, caspase-1−/−, Asc−/−, Nlrp3−/− y Il18−/-.
Los ratones (-/-) presentan mayores niveles de transas, de esteatosis y de inflamación hepática.
Henao-Mejia J, et al. Nature; 482: 179–185.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Henao-Mejia J, et al. Nature; 482: 179–185.
El dato más llamativo del trabajo es que la severidad del NASH se
trasmite a los ratones
wilt-type que
comparten la
estabulación.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
La secuenciación del rRNA demjestra que la dieta es capaz de alterar la
ecología de la microbiota intestinal, con claras
diferencias en la
taxonomía detectada.
Y esta flora bacteriana alterada es la responsible de la “trasmisión” del
NASH.
Henao-Mejia J, et al. Nature; 482: 179–185.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Si infectamos a los ratones (previamente tratados con una dieta inductora de NASH) con Porphyromona gingivalis, se produce un incremento de la actividad histológica, de GOT, GPT y de triglicéridos.
Yoneda et al. BMC Gastroenterology 2012, 12:16
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Lo ve usted doctor, ya le dije que no como tanto ………el NASH es una enfermedad infecciosa y creo que fue mi
ex-marido el que me la “pegó”.
Por lo tanto……….
Deme un antibiótico (o un probiótico) para curarme.
Concepto de microbiota.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Mencarelli A, et al. VSL=3 resets insulin………PlosOne 2012; 7: e45425
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Pues le damos el probiótico y NADA, que sigue con su obesidad.
Usted le ha culpado a su ex; pero
¿No tomará alcohol y no me lo dice, verdad?
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Aprendiendo de los pacientes. NASH / ASH.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Zhu L, et al. Characterization of the gut microbiome in NASH patients: a connection endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2012. Accepted article; doi 10.1002/hep.26093
Asumiendo:
1.El extraordinario parecido entre la histología hepática en NASH y ASH
2.El hecho, previamente conocido, de la producción de etanol por bacterias intestinales,
Analizan:
1.La microbiota de niños
sanos, obesos y con NASH
2.La producción de etanol
por éstas.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Zhu L, et al. Characterization of the gut microbiome in NASH patients: a connection endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2012. Accepted article; doi 10.1002/hep.26093
Concepto: ¿La esteatohepatitis no alcohólica se debe a la producción de
alcohol por parte de algunas bacterias?
FXR farnisoid X receptor LPL lipoprotein lipase LPS lipopolysaccharide SCFA short-chain fatty acids TMA toxic methylamine;
VOC volatile organic compounds.
Wieland A; et al. Systematic review: microbial dysbiosis and nonalcoholic
fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2015
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Esté tranquila, no parece que tome alcohol y su higiene es correcta……….
Pues será que la comida me aprovecha mucho
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Obesity-Dependent Metabolic Signatures Associated with Nonalcoholic Fatty Liver Disease Progression. J Proteome Res 2012.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Lo que yo le decía doctor, que con los chavales me ha
cambiado el metabolismo.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Una última pregunta doctor; el médico de respiratorio me ha dicho que si no me pongo el “aparato para respirar
por la noche”, voy a empeorar de todo.
¿No será que mi sobrepeso y la enfermedad del hígado
dependen de que no “respiro” bien?
Bonsignore et al. Eur Respir Rev 2009
NASH
HIPOXIA INTERMITENTE
Resistencia a la insulina Dislipemia
Adiponectina
Disfunción mitocondrial Inflamación
SAHOS
SAOS y NASH. ¿Relación causal o casual?
¿Juega la hipercapnia algún papel?
SAOS y NASH. ¿Relación causal o casual?
The Crosstalk between Hypoxia and Innate Immunity in the Development of Obesity-Related Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Biomed Res Int. 2015;2015:319745. doi: 10.1155/2015/319745.
Modified from Mirrakhimov et al. Front Neurol 2012
HEPATOLOGY, Vol. 52, No. 5, 2010
FNDC5 PGC-1α
El intestino:
Endotoxemia/Micro biota/Permeabilidad intestinal/Circulació n entero-
hepática/alcohol endógeno.
El tejido adiposo:
adipoquinas/resist encia periférica a la
insulina/liberación de AGL.
El músculo: Pardeamiento de la grasa (Irisina)
El hígado:
Resistencia a la insulina/esteatosis/re pertorio de
citoquinas/estrés oxidativo/degeneració n balonizante (Fallo multiorganela).
