Malformación de Arnold-Chiari en el síndrome de Noonan y otros síndromes de la vía RAS/MAPK

Introducción

El síndrome de Noonan (SN) (MIM: 163950) es una entidad autosómica dominante, bien definida y ca­

racterizada por un aspecto craneofacial típico, talla baja proporcionada y cardiopatía congénita, fun­

damentalmente estenosis valvular pulmonar y car­

diomiopatía hipertrófica. Puede formar parte tam­

bién de su espectro fenotípico la presencia de cuello membranoso (pterigium colli), deformidad del tó­

rax, criptorquidia en varones, linfedema, déficit in­

telectual leve y diátesis hemorrágica [1]. El SN es genéticamente heterogéneo, con al menos siete ge­

nes identificados hasta el momento: PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, RAS, BRAF y MAP2K1 [2­6]. El más frecuente es PTPN11, con alrededor del 50% de SN asociado a mutaciones en este gen [2]. Todos los productos génicos de estos genes están comprendi­

dos en la denominada vía RAS/MAPK, una impor­

tante vía de señalización relacionada con la prolife­

ración celular [7]. Otros síndromes que presentan fenotipo muy similar al SN, como LEOPARD (MIM:

151100), cardiofaciocutáneo (MIM: 115150), Coste­

llo (MIM: 218040) y Legius (MIM: 611431), también los causan mutaciones en genes incluidos en la vía

RAS/MAPK [6,8], lo que ha dado lugar a que se agru­

pen bajo la denominación genérica de ‘rasopatías’.

La malformación de Arnold­Chiari (MAC) es una anomalía de la unión del tronco del encéfalo/médu­

la espinal que consiste en el descenso de las amíg­

dalas cerebelares dentro del canal espinal cervical al menos 0,5 cm por debajo del foramen magno. Se reconocen dos tipos de MAC [9]. La MAC tipo I, la más frecuente, puede aparecer asociada a diversas condiciones patológicas o como anomalía aislada en individuos por lo demás normales, a menudo co­

mo hallazgo casual en estudios de neuroimagen. La MAC tipo II es una malformación compleja casi siempre asociada a mielomeningocele y se conside­

ra una consecuencia de la deformación del rombo­

encéfalo presente en estos pacientes.

En 2003, Holder­Espinasse y Winter [10] llama­

ron la atención sobre la presencia de MAC­I en pa­

cientes afectos de SN, lo que les llevó a sugerir la hipótesis de que la MAC­I debería considerarse par­

te del espectro fenotípico del SN. Presentamos dos casos de MAC­I en pacientes con mutaciones en genes de la vía RAS/MAPK, lo que creemos que apo­

ya la hipótesis de que la MAC­I puede ser parte del espectro fenotípico de estos síndromes.

Malformación de Arnold-Chiari en el síndrome de Noonan y otros síndromes de la vía RAS/MAPK

Ismael Ejarque, José M. Millán-Salvador, Silvestre Oltra, José V. Pesudo-Martínez, Magdalena Beneyto, Antonio Pérez-Aytés

Introducción. El síndrome de Noonan (SN) y otros síndromes con fenotipo similar, como LEOPARD, cardiofaciocutáneo, Costello y Legius, están asociados a mutaciones en genes incluidos en la vía RAS/MAPK (rasopatías), una importante vía de señalización relacionada con la proliferación celular. El descenso de las amígdalas cerebelares dentro del canal medu- lar cervical, conocido como malformación de Arnold-Chiari (MAC), se ha descrito en pacientes afectos de SN, lo que ha llevado a sugerir que la MAC podría formar parte del espectro fenotípico del SN. Presentamos dos casos con SN y MAC.

Casos clínicos. Caso 1: mujer de 29 años con fenotipo de Noonan. Fue intervenida a los 9 años de estenosis valvular pul- monar. A los 27 años, presentó MAC sintomática que precisó descompresión quirúrgica. Presentaba mutación c.922A>G (N308D) en el gen PTPN perteneciente a la vía RAS/MAPK. Caso 2: niña de 10 años con fenotipo de Noonan y MAC asinto- mática detectada en resonancia magnética cerebral. Era portadora de la mutación c.923A>G (N308S) en el gen PTPN11.

Conclusiones. Hemos encontrado en la bibliografía seis pacientes con esta asociación, cuatro con fenotipo Noonan y dos con LEOPARD. Nuestros dos pacientes aportan evidencia suplementaria a la hipótesis de que la MAC formaría parte del es- pectro fenotípico del SN. El escaso número de pacientes publicados con esta asociación no permite extraer recomendacio- nes sobre el momento y la frecuencia de estudio de neuroimagen; no obstante, una exploración neurológica cuidadosa debería incluirse en la guía anticipatoria de salud en los síndromes de la vía RAS/MAPK.

Palabras clave. Malformación de Arnold-Chiari. PTPN11. Rasopatías. Síndrome de Noonan. Síndrome LEOPARD. Vía RAS/MAPK.

CIBERER; Madrid (J.M. Millán- Salvador). Centro de Salud de Requena; Departamento de Salud de Requena; Conselleria de Sanitat;

Valencia (I. Ejarque). Unidad de Genética y Diagnóstico Prenatal (J.M. Millán-Salvador, S. Oltra, M. Beneyto); Servicio de Neurocirugía (J.V. Pesudo-Martínez); Unidad de Dismorfología y Genética Reproductiva, Servicio de Neonatología (A. Pérez-Aytés);

Hospital Universitari i Politècnic La Fe; Valencia, España.

Correspondencia:

Dr. Antonio Pérez Aytés.

Dismorfología y Genética Reproductiva. Servicio de Neonatología. Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Bulevar Sur, s/n.

E-46026 Valencia.

E-mail:

[email protected] Aceptado tras revisión externa:

21.01.15.

Cómo citar este artículo:

Ejarque I, Millán-Salvador JM, Oltra S, Pesudo-Martínez JV, Beneyto M, Pérez-Aytés A. Malformación de Arnold-Chiari en el síndrome de Noonan y otros síndromes de la vía RAS/MAPK. Rev Neurol 2015;

60: 408-12.

© 2015 Revista de Neurología

Casos clínicos

Mujer de 29 años remitida a la consulta de genética clínica y dismorfología por cardiopatía congénita y MAC­I. En ese momento estaba en la 13.ª semana de su primera gestación. A los 3 meses de vida había sido diagnosticada de estenosis valvular pulmonar.

A la edad de 9 años se le realizó una valvuloplastia pulmonar, y permaneció asintomática hasta los 27 años, cuando se inició una debilidad progresiva en ambos miembros superiores. El estudio de resonan­

cia magnética mostró MAC­I, siringomielia y quis­

tes aracnoideos retrocerebelares. Se llevó a cabo una descompresión suboccipital quirúrgica. El seguimien­

to posquirúrgico fue sin incidentes, con completa re­

solución de los síntomas neurológicos.

En la exploración en la consulta de genética pre­

sentaba rasgos faciales sugestivos de SN y estatura baja (1,46 m; percentil < 3). No había en la piel len­

tigos ni manchas ‘café con leche’. La morfología del tórax era normal y no se apreciaban otras anoma­

lías en el resto de la exploración clínica. Nuestra paciente cumplía dos criterios mayores (estenosis valvular pulmonar y talla baja) y uno menor (facies sugestiva) de la puntuación clínica de SN del proto­

colo diagnóstico de van der Burgt [11], por lo que se procedió al estudio de mutaciones en el gen PTPN11.

Para el rastreo de mutaciones se extrajo ADN a partir de sangre periférica mediante el método clá­

sico de digestión enzimática con proteinasa K y pu­

rificación con fenol/cloroformo descrito ampliamen­

te en la bibliografía. Los exones 2, 3, 4, 7, 8, 12 y 13 del gen PTPN11, así como sus regiones intrónicas flanqueantes, donde se localiza el 99% de las muta­

ciones patológicas detectadas en pacientes con SN o LEOPARD, se amplificaron mediante reacción en cadena de la polimerasa, y los productos amplifica­

dos se sometieron a la técnica de polimorfismos de conformación de cadena sencilla. Posteriormente, aquellos fragmentos con un patrón electroforético anómalo fueron secuenciados en un bioanalizador ABIPrism 310 (Applied Biosystem). Las secuencias obtenidas se compararon con la secuencia consenso NM_002834. Este estudio mostró que era portadora de la mutación c.922A>G en el exón 8 de ese gen, que origina el cambio de asparragina a ácido aspár­

tico en el codón 308 (p.N308D).

La paciente solicitó diagnóstico prenatal y el aná­

lisis de genética molecular en amniocitos mostró que el feto no era portador de la mutación de la ma­

dre. Nació una niña fenotípicamente normal en la 40.ª semana de gestación.

Meses más tarde, la probando refirió que su her­

mana, que vivía en una ciudad diferente, fue estudia­

da para mutaciones en PTPN11 y se diagnosticó que también era portadora de la mutación c.922A>G.

Caso 2

Niña de 10 años de edad. Primera y única gestación en padres no consanguíneos, originarios de Ecua­

dor. Nacida en la 39.ª semana de gestación de parto eutócico. Nació con un peso de 3.000 g, talla de 48 cm y perímetro cefálico de 47,5 cm. A los 8 meses de vida su pediatra observó talla baja y rasgos dismór­

ficos. Se le realizó cariotipo 46,XX (normal) y es­

tudio radiológico de serie ósea que no mostró ano­

malías llamativas. En un seguimiento posterior se apreciaron rasgos craneofaciales sugestivos de SN que en exploraciones anteriores se habían asociado a sus características étnico­familiares (la madre pre­

sentaba rasgos craneofaciales similares). Valorada en consulta de genética clínica y dismorfología, se apreció cuello corto, ptosis palpebral, hiperteloris­

mo, punta nasal amplia, y labio superior prominen­

te con filtro amplio y marcado (Fig. 1). En el tórax había depresión en la zona esternal inferior con li­

gera prominencia de tercio superior (pectus carina- tum superior y excavatum inferior) (Fig. 2). La eco­

cardiografía no mostró anomalías cardíacas. Se so­

Figura 1. Caso 2. Aspecto característico craneofacial de Noonan (cuello corto, ptosis palpebral, punta nasal amplia, y labio superior prominente con filtro amplio y marcado). Mentón prominente y estrecho que da el típico aspecto craneofacial ‘triangular’.

Figura 2. Caso 2. Tórax con zona esternal inferior prominente e inferior deprimida que produce la típica deformidad torácica del síndrome de Noonan (pectus carinatum superior y excavatum inferior).

licitó un estudio de mutaciones en PTPN11, que mos­

tró la mutación c.923A>G que origina el cambio de asparragina a serina en el codón 308 (p.N308S). A la madre, que presentaba talla baja y rasgos cra­

neofaciales similares, también se la estudió y resul­

tó asimismo portadora de la mutación p.N308S. A los 9 años, en consulta de endocrinología infantil se

le había solicitado estudio de resonancia magnética cerebral, dentro del protocolo de evaluación para la inclusión en el tratamiento con hormona de creci­

miento, en la cual se le había diagnosticado MAC­I.

Esta malformación por el momento permanece asin­

tomática. La madre no presentó MAC­I en el estu­

dio de neuroimagen.

Tabla. Pacientes publicados con síndrome de la vía RAS/MAPK (rasopatías) y malformación de Arnold-Chiari tipo I.

Sexo y edad Fenotipo Datos clínicos Genotipo

Peiris y Ball [12] Varón 33 años

Noonan Cociente intelectual: 68 Talla baja

Estenosis pulmonar

Tetraparesia espástica a los 31 años MAC-I + siringomielia (mielograma) Descompresión quirúrgica

Sin determinar

Agha y Hashimoto [16] Varón 14 años

LEOPARD Estenosis pulmonar leve

Numerosos lentigos en cráneo, tronco y extremidades Manchas ‘café con leche’ en el tronco

Retraso en el lenguaje

MAC-I asintomática (hallazgo en resonancia magnética)

Sin determinar

Gabrielli et al [13] Sin determinar 12 años

Noonan Retraso mental leve Cardiopatía congénita operada

MAC-I + quiste leptomeníngeo (resonancia magnética)

Sin determinar

Colli et al [14] Mujer 1 año

Noonan Retraso leve Talla baja

Soplo cardíaco funcional Convulsiones

MAC-I (resonancia magnética)

Sin determinar

Holder-Espinasse y Winter [10]

Mujer 6 años

Noonan Hitos del desarrollo normales Leve déficit de atención Talla baja

Estudio cardíaco normal Cefaleas

MAC-I + ausencia de cisterna magna (resonancia magnética) Descompresión quirúrgica

Sin determinar

Beier et al [15] Mujer 31 años

LEOPARD MAC-I (resonancia magnética) Descompresión quirúrgica

Sin determinar

Ejarque et al (caso 1) Mujer 29 años

Noonan Desarrollo mental normal Talla baja

Estenosis pulmonar

Disminución de fuerza en miembros superiores a los 27 años MAC-I + siringomielia (resonancia magnética)

Descompresión quirúrgica Embarazo normal a los 29 años

Mutación c.922A>G en el gen PTPN11

Ejarque et al (caso 2) Mujer 10 años

Noonan Desarrollo intelectual normal Talla baja

Sin cardiopatía Pectus carinatum

MAC-I (resonancia magnética) asintomática

Mutación c.923A>G en el gen PTPN11

MAC-I: malformación de Arnold-Chiari tipo I.

Discusión

La primera comunicación en la bibliografía de MAC­I asociada a SN fue realizada en 1982 por Peiris y Ball [12], quienes publicaron el caso de un varón de 33 años con malestar en el cuello, y dificultad de movi­

miento en su mano y pierna izquierdas. En la ado­

lescencia se le había realizado valvulotomía pulmo­

nar a causa de una estenosis valvular pulmonar. En la exploración clínica presentaba características tí­

picas de SN, y el mielograma mostró un prolapso de las amígdalas cerebelares en la segunda vértebra cervical. Se diagnosticó una MAC­I sintomática y se llevó a cabo una laminectomía cervical. Tras este caso, se comunicaron otros tres con esta asociación [10,13,14]. Dado que su caso era el cuarto en la bi­

bliografía con SN y MAC­I, Holder­Espinasse y Winter [10] propusieron que la MAC­I debería con­

siderarse parte del espectro fenotípico del SN y su­

girieron la necesidad de estudios de resonancia mag­

nética cerebral en pacientes con SN. Tras la publi­

cación de Holder­Espinasse y Winter [10], se han co­

municado dos pacientes adicionales con esta asocia­

ción: Beier et al [15] informaron de un varón de 31 años, previamente diagnosticado de síndrome de LEOPARD, que desarrolló una MAC­I sintomática que necesitó craniectomía suboccipital, y estos mis­

mos autores mencionaron otro paciente de Agha y Hashimoto [16] con síndrome de LEOPARD y MAC­I.

En la tabla se resumen los datos de estos pacientes junto con los dos aportados en este trabajo.

La incidencia de SN se ha estimado entre 1:1.000 y 1:2.500 nacidos vivos [1,17], y en un estudio re­

trospectivo de 22.591 pacientes en los que se reali­

zó la resonancia magnética cerebral por diversos motivos, se encontró una prevalencia del 0,77% de MAC­I. Podemos deducir de estos datos que el SN y la MAC­I son entidades relativamente frecuentes y, por tanto, su presencia en un mismo paciente po­

dría atribuirse a una asociación producto del sim­

ple azar. Sin embargo, es probable que la MAC­I represente una anomalía infradiagnosticada en mu­

chos pacientes SN, ya que actualmente el estudio con resonancia magnética cerebral no es un proce­

dimiento de rutina en su seguimiento. A favor de esta hipótesis está el hecho de que, de los ocho ca­

sos resumidos en la tabla, en tres de ellos el diag­

nóstico de MAC­I fue un hallazgo casual en el estu­

dio de neuroimagen. En este sentido, los casos sin­

tomáticos de MAC­I en el SN podrían representar el ‘pico del iceberg’ de una malformación frecuente en este síndrome pero, por otra parte, clínicamente oculta, permaneciendo sin diagnosticar muchos ca­

sos asintomáticos.

Nuestras dos pacientes presentaban mutación en el mismo codón del gen PTPN11. Alrededor del 50% de los pacientes con SN tiene mutación en PTPN11, y la p.N308D es la mutación más frecuen­

temente encontrada [17,18]. En estudios de corre­

lación genotipo­fenotipo, la mutación N308D en PTPN11 se ha asociado a desarrollo intelectual nor­

mal [17,18], pero ninguna otra característica se ha encontrado asociada a esta mutación, así como tam­

poco a la p.N308S, por lo que no hay datos actual­

mente para poder afirmar que mutaciones en el co­

dón 308 de PTPN11 puedan representar un riesgo específico para MAC­I en el SN. Más estudios de correlación fenotipo­genotipo son necesarios para confirmar esta hipótesis.

En conclusión, los dos casos comunicados en este trabajo apoyan la hipótesis de Holder­Espinasse y Winter de que la MAC­I formaría parte del espectro fenotípico del SN. Una exploración neurológica cui­

dadosa debería incluirse en la guía anticipatoria de salud en los síndromes de la vía RAS/MAPK. Por otra parte, no se pueden extraer recomendaciones sobre la edad de realización de resonancia magnéti­

ca cerebral y su frecuencia, dado el poco número de pacientes publicados con MAC­I en relación con la gran frecuencia de estos síndromes. El estudio sis­

temático con resonancia magnética cerebral, con un protocolo previamente diseñado, incluyendo una amplia cohorte de pacientes con SN, sería éticamen­

te aceptable y ayudaría a dilucidar este problema.

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Arnold-Chiari malformation in Noonan syndrome and other syndromes of the RAS/MAPK pathway Introduction. Noonan syndrome (NS) and other syndromes with a similar phenotype, such as LEOPARD, cardiofaciocutaneous, Costello and Legius, are associated to mutations in genes included in the RAS/MAPK pathway (RASopathies), which is an important signalling pathway related to cell proliferation. Tonsillar descent into the upper cervical spinal canal, known as Arnold-Chiari malformation (ACM), has been reported in patients with NS and this has led some researchers to suggest that ACM could be part of the phenotypic spectrum of NS. We report two cases of NS and ACM.

Case reports. Case 1: 29-year-old female with Noonan phenotype who underwent surgery at the age of nine years due to pulmonary valve stenosis. At the age of 27, she presented symptomatic ACM that required surgical decompression. She presented the c.922A>G (N308D) mutation in the gene PTPN that belongs to the RAS/MAPK pathway. Case 2: a 10-year- old female with Noonan phenotype and asymptomatic ACM detected in magnetic resonance imaging of the brain. She was a carrier of the c.923A>G (N308S) mutation in gene PTPN11.

Conclusions. Six patients with this association have been found in the literature, four with the Noonan phenotype and two with LEOPARD. Our two patients provide supplementary evidence that backs up the hypothesis by which ACM would be part of the phenotypic spectrum of NS. The small number of reported cases of patients with this association does not allow us to draw up recommendations about when and how often neuroimaging studies should be performed; a careful neurological examination, however, should be included in the anticipatory health guidelines in syndromes involving the RAS/MAPK pathway.

Key words. Arnold-Chiari malformation. LEOPARD syndrome. Noonan syndrome. PTPN11. RAS/MAPK pathway. RASopathies.

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