Tratamiento de las Infecciones Respiratorias producidas por Micobacterias no tuberculosas

(1)

Enrique Navas Elorza

Taller Internacional de Tuberculosis Barcelona

19 Nov 2012

(2)

(3)

Fordham von Reyn Bob Horsburgh

Richard Wallace Jr, David Griffith

(4)

SIGNIFICADO CLINICO

• Contaminación

• Colonización

• Causa o consecuencia de bronquiectasias

• Infección indolente

• Enfermedad lentamente progresiva

• Enfermedad destructiva y progresiva

• Enfermedad intratable

(5)

Enfermedad pulmonar por MNT

• PASO 1: Diagnóstico de «máxima» certeza

• BK + / Cultivo + / Varias muestras (E, BAS)

• M.kansasii , M.szulgai patógenos (casi) siempre

• M.avium, M.xenopi, M.chelonae potenciales contaminantes de agua de lavado de FB

• M.gordonae (siempre) contaminante

HISTOLOGIA

IMAGEN (CT)

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Enfermedad pulmonar por MNT

• PASO 2: Tratamiento empírico

BK + / Prueba molecular M.tb (-) Patrón destructivo

• ¿Iniciar pauta activa frente a M.avium complex?

Patrón nodular/bronquiectásico

• ¿Esperar al cultivo e identificación?

• PASO 1: Diagnóstico de «máxima» certeza

(7)

Bases científicas de las recomendaciones

terapéuticas de la enfermedad pulmonar por MNT

- Series y estudios observacionales - Inferencias de la actividad de los

fármacos in vitro - Ensayos clínicos:

BTS

Ensayos en Pfx y Tx de MAC

diseminado en pacientes con SIDA

No hay ensayos clínicos comparativos con MACROLIDOS ni con diferentes duraciones del tratamiento

(8)

Interpretación del antibiograma

• Reproducibilidad técnica microbiológica

- Medio sólido

- Caldo (micro/macro)

• Puntos de corte

• Resistencia inducible:

- Macrólidos (metilasa erm) - Rifamicinas (rbpA)

• CORRELACION CLINICA

Claritromicina: S: 1-4 mcg/ml

R > 32-64 mcg/ml

(9)

n INH RIF ETH STR RIB AMI CIP CLA CYC CLO PRO

M.avium 688 100 99 49 100 14 100 95 20 5 7 4

M.xenopi 50 94 18 56 0 0 6 0 0 2 0 0

M.abscessus 82 100 100 99 100 93 95 93 38 99 90 93

M.malmoense 90 100 32 57 80 1 79 74 3 4 1 2

M.simiae 29 100 97 97 100 97 100 62 75 0 10 34

M.kansasii 262 100 2 8 15 0 54 15 1 1 0 0

In vitro drug susceptibility of 2275 clinical non-tuberculous Mycobacterium isolates of 49 species in The Netherlands International Journal of Antimicrobial Agents 35 (2010) 169–173

% CEPAS RESISTENTES

(10)

First randomised trial of treatments for pulmonary disease caused by M avium intracellulare,M malmoense, and M xenopi in HIV negative patients: rifampicin,

ethambutol and isoniazid versus rifampicin and ethambutol Thorax 2001;56:167–172

223 pacientes aleatorizados

49 «desviaciones» del protocolo 112 RE

111 REZ

74 exitus (10 relacionados)

(11)

n=52 n=54

n=37 n=38

n=22 n=20 M.malmoense (106)

M.avium-complex (75)

M.xenopi (42)

RE REZ RE REZ RE REZ

n= 223 112 RE 111 REZ

(12)

A double-blind randomized study of aminoglycoside infusion with combined therapy for pulmonary Mycobacterium avium complex disease

Respiratory Medicine (2007) 101, 130–138

RFP 10 mg/kg/d EB 15 mg/kg/d CAM 15 mg/kg/d

24 meses

SM 15 mg/kg/tiw (A) ó

PLACEBO (B)

3 meses

+

(13)

A double-blind randomized study of aminoglycoside infusion with combined therapy for pulmonary Mycobacterium avium complex disease

Respiratory Medicine (2007) 101, 130–138

Tasa de recidivas al finalizar el tratamiento

A (73) B (73) Total (146)

Mejoría 31 (42.5%) 21 (28.8%) 52 (35.6%)

Estabilización 25 (34.2%) 28 (38.4%) 53 (36.3%) Empeoramiento 15 (20.6%) 22 (30.1%) 37 (25.4%)

Muerte 2 (2.7%) 2 (2.7%) 4 (2.7%)

(14)

Bases científicas de las recomendaciones

terapéuticas de la enfermedad pulmonar por MNT

La introducción de los macrólidos (Claritromicina y Azitromicina) ha supuesto un claro avance en el tratamiento:

pre-macrólido: < 50% respuesta mantenida post-macrólido: 65-75% respuesta mantenida

Sin embargo no hay ensayos

clínicos comparativos

(15)

Tasas de Curación

- M.kansasii > 90%

- M.avium complex 50-70%

- M.abscessus 30-50%

- M.xenopi

- M. malmoense - M.simiae

- M.szulgai

80-90%

(16)

Cirugía terapéutica

• Corpe RF. Surgical management of pulmonary disease due to Mycobacterium avium- intracellulare. Rev Infect Dis 1981; 3:1064.

• Shiraishi Y, Nakajima Y, Takasuna K, et al. Surgery for Mycobacterium avium complex lung disease in the clarithromycin era. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 21:314.

• Nelson KG, Griffith DE, Brown BA, Wallace RJ Jr. Results of operation in Mycobacterium avium- intracellulare lung disease. Ann Thorac Surg 1998; 66:325.

• Shiraishi Y, Fukushima K, Komatsu H, Kurashima A. Early pulmonary resection for localized Mycobacterium avium complex disease. Ann Thorac Surg 1998; 66:183.

• Shiraishi Y, Nakajima Y, Katsuragi N, et al. Pneumonectomy for nontuberculous mycobacterial infections. Ann Thorac Surg 2004; 78:399.

• Sherwood JT, Mitchell JD, Pomerantz M. Completion pneumonectomy for chronic mycobacterial disease. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129:1258.

• Watanabe M, Hasegawa N, Ishizaka A, et al. Early pulmonary resection for Mycobacterium avium complex lung disease treated with macrolides and quinolones. Ann Thorac Surg 2006; 81:2026.

• Mitchell JD, Bishop A, Cafaro A, Weyant MJ, Pomerantz M. Anatomic lung resection for nontuberculous mycobacterial disease. Ann Thorac Surg. 2008 Jun;85(6):1887-94.

(17)

Anatomic Lung Resection for Nontuberculous Mycobacterial Disease

Ann Thorac Surg 2008;85:1887–93

265 intervenciones en 236 pacientes:

-80% infecciones por MAC -44 neumonectomías

-67 colgajo muscular/epiplon -Mortalidad operatoria 2,6%

(18)

Infecciones respiratorias por MNT

MNT crecimiento lento - M.kansasii

- M.avium complex - M.xenopi

- M. malmoense - M.simiae

- M.szulgai

MNT crecimiento rápido - M.abscessus

- M.chelonae - M. fortuitum

(19)

Infección pulmonar por M.kansasii

• (Casi) siempre patógeno pulmonar

• ATS (2007):

- Rifampicina (600 mg/d)

- Isoniazida (300 mg/d) 12 meses Low (-)

- Etambutol (15 mg/kg/d)

Si resistencia a RIFAMPICINA:

claritromicina, levo/moxifloxacino, sulfametoxazol , estreptomicina

(20)

Long-term relapses after 12-month treatment for Mycobacterium kansasii lung disease

Santín M, Eur Respir J 2009; 33: 148–152

• 1990-2005. 111 pacientes con M.kansasii pulmonar:

- 75 tratados con 12 RHE

2-3 Strep biw/tiw - 5 (6.6%) recidivas

(mediana seguimiento 41.5 meses) - Estudio de sensibilidad en 48:

8 CMI –INH 5 mcg/ml 1 CMI –Rif 2 mcg/ml

(21)

Infección pulmonar por M.kansasii

• Alternativa:

- Rifampicina (600 mg/d)

- Claritromicina (1000 mg/d) - Etambutol (15 mg/kg/d)

12 meses Low (-)

(22)

Clinical and radiological features of

Mycobacterium kansasii and other NTM infections

Respiratory Medicine (2012) 106, 1472-1477

102 M. simiae vs 62 M. kansasii M. kansasii:

- Predilección por pacientes más

jóvenes, con afectación destructiva de LLSS

- Rif-Clar-Emb 12 meses desde Low (-) - 100% respuesta favorable, sin recidiva

M. simiae:

- Predilección por pacientes mayores,

inmigrantes, con afectación no cavitada de LM/LLII y derrame pleural

- No recidivas; 5/102 exitus (NR)

(23)

Chest, 1992

(24)

Pulmonary Nontuberculous Mycobacterial Disease Prospective Study of a Distinct Preexisting Syndrome

Kin et al, Am J Respir Crit Care Med Vol 178. 1066–1074, 2008

(25)

INFECCION PULMONAR POR

M.avium-intracellulare

(26)

INFECCION PULMONAR POR M.avium-intracellulare

• Nodular-bronquiectásica

- Macrólido: claritromicina 1 gr / azitromicina 500 mg (tiw) - Etambutol: 25 mg/kg (tiw)

- Rifampicina 600 mg (tiw)

• Cavitada

- Macrólido: claritromicina 1 gr / azitromicina 500 mg (diario) - Etambutol: 15 mg/kg (diario)

- Rifampicina 600 mg (diario)

• Avanzada/Retratamiento:

- Aminoglucósido siempre (Amikacina/Estreptomicina)

+ Aminoglucósido opcional

CONSIDERAR CIRUGIA TERAPEUTICA

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• Controversias y aspectos no resueltos (M.avium-complex) 1. No hay ensayos clínicos comparativos, por lo que no se ha

demostrado superioridad de un macrólido (claritro- azitro).

2. Aunque se han empleado con frecuencia, no hay clara ventaja en iniciar tratamiento con un inyectable (amika-estrepto).

3. No se ha demostrado superioridad de ninguna rifamicina sobre las otras (rifampicina-rifabutina); dado que los efectos adversos son más frecuentes con rifabutina, se prefiere rifampicina.

4. Aunque no hay ensayos que comparen combinaciones de dos

fármacos con tres, se recomienda evitar pautas con dos drogas por miedo al desarrollo de resistencia a claritromicina.

5. El papel de clofazimina y fluorquinolonas no está establecido.

6. El fracaso terapéutico previo disminuye la probabilidad de respuesta posteriori, aún con cepas sensibles a claritromicina 7. Parte del efecto beneficioso de los macrólidos en pacientes con

bronquiectasias podría deberse a sus efectos inmunomoduladores.

(28)

Amikacina liposomal nebulizada

560 mg QD X 84 días -Outcome Primario:

Descenso en el cultivo

semicuantitativo al final del tratamiento

(29)

CLOFAZIMINA

- Dosificación:

100-200 mg/días - Efectos secundarios:

Molestias GI

Coloración rosa o bronceada de la piel Decoloración de sudor, lágrimas, heces Hepatitis

Fotosensibilidad

Mareos, cefalea, neuralgia…..

Enteropatía por cristales

- Chaisson et al: AIDS. 1997 Mar;11(3):311-7.

“Clarithromycin and ethambutol with or without clofazimine for the treatment of bacteremic Mycobacterium avium complex disease in patients with HIV infection”

Frecuentes

Mayor mortalidad con clofazimina Mayor mortalidad con clofazimina

(30)

(31)

Antibiotic Treatment of Mycobacterium abscessus Lung Disease.

Am J Respir Crit Care Med 2009 (180) 896-902

• CONSOLIDACION: hasta completar 24 meses 3 fármacos orales según tolerancia/abgrama

• INDUCCION: 4 semanas parenteral

CEFOXITINA (Imipenem) + AMIKACINA

Claritromicina - ciprofloxacino - doxiciclina

(32)

Clinical Significance of Differentiation of Mycobacterium massiliense from Mycobacterium abscessus

Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 405–410, 2011 Samsung Medical Center (Seul):

158 cepas archivadas de 185 pacientes con Dx de infección pulmonar por M.abscessus (2004-2008):

Secuenciación de rpoB y hsp65 - M. abscessus 64 (44%) - M. massiliense 81 (55%) - M. bolletii 2 (1%)

- No tipables 11

Todas las cepas de M.abscessus tienen resistencia inducible a macrólidos (50% erm ), frente a ninguno de

los aislados de M.massiliense

(fracaso terapéutico: 58% vs 3 % respectivamente)

(33)

Samsung Medical Center, Seul, Corea del Sur (2000-2007) 188 pacientes criterio ATS 1997

(89% esputo, 11% BAS/BAL)

102

NO reciben tratamiento - 83 oligosintomáticos,

no progresión

- 19 pérdida, traslado, exitus

86

SI reciben tratamiento - 21 menos de 12

meses

- 65 más de 12 meses (evaluables)

145 (77%) nodular bronquiectásica 30 (16%) cavitación LLSS

13 7%) inclasificable

(34)

65 pacientes evaluables tratados durante más de 12 meses:

- 41 (63%) completan el tx (m 24.4 meses) - 2 fallecen por progresión

- 14/65 (22%) cirugía terapéutica

- 47/65 (72%) conversión de esputo 9 recaen - 18/65 (28%) no conversión

- RESPUESTA GLOBAL: 38/65 (58%)

(mediana seguimiento 11.9 m)

La resistencia inicial a claritromicina se asoció con fracaso terapéutico

(OR 0,03 [0.01-0.32] p 0.004)

(35)

(36)

Clinical and Microbiologic Outcomes in Patients Receiving Treatment for Mycobacterium abscessus Pulmonary Disease

Clinical Infectious Diseases 2011;52(5):565–571 National Jewish Health (Denver), (2001-2004)

107 pacientes criterio ATS 1997 69 valorables (seguimiento)

23

CIRUGIA TERAPEUTICA - 15 (65%) RESPUESTA + - 8 (35%) FRACASO

46

TRATAMIENTO MEDICO - 18 (39%) RESPUESTA + - 28 (61%) FRACASO

33/69 (48%) RESPUESTA GLOBAL

(37)

Clinical and Microbiologic Outcomes in Patients Receiving Treatment for Mycobacterium abscessus Pulmonary Disease

Clinical Infectious Diseases 2011;52(5):565–571

- 83% mujeres; Edad m 60 a. (20-85) - RX: 98% nodular-bronquiectásica

44% cavitación

- 59/107 (55%): MAC previo o coincidente - 26/101 (26%): mutaciones CFTR/AAT

(7 con criterios Dx de FQ) - Esofagograma

Patológico: 40/94 (43%) 26/90 (29%) RGE - Tratamiento:

Mediana de drogas: 4,6

Duración: 52 + 40,6 abco-mes Duración abco IV: 6 m