Medicina personalizada en
Oncología ¿La respuesta a la Curación del càncer?
Jose R. Germà Institut Català
d’Oncologia
Valladolid 19 septiembre 20083ª
EDICIÓN
Incidencia de cáncer por sexos en España: ( 175-200.000 casos)
•HOMBRES: • HOMBRES:
•Pr • Pró óstata stata
•Pulm • Pulmó ón n
•Colon y recto • Colon y recto
•Vejiga • Vejiga
•MUJERES: • MUJERES:
• • Mama Mama
• • Colon y recto Colon y recto
• • Útero Ú tero
•Linfomas • Linfomas
El Cáncer es una enfermedad genética provocada por alteraciones del DNA de la
célula, responsables de un crecimiento desordenado de
la misma que escapa al control del organismo que lo
padece.
Nuevas tècnicas de tipificación genómica:
Detección perfil bio- molecular.
Nuevas tècnicas de pronòstico i predicción:
Caracteritzación
funcional: Rúbrica propia mamaprint,coloprint...
Detección células circulantes.
Diagnòstico bio-patològico:
Brenton, JCO 23:7350,2005Alizadeh, Nature 403, 2000 Patrones de expresión
Radioterapia sofisticada :
IMRT (Radiot. de intensitat modulada) IGRT (Radiot. guiada per la imatge) SBRT (Radiot. estereotàxica)
Particle beams: protones i ions de carbono.
Esfera Terapèutica:
Tractamientos médicos personalizados:
Pequeñas moleculas de diseño.
Anticuerpos
Virus oncolíticos.
Vacunas.
Nuevos metodos de administración de fármacos.
Esfera Terapèutica:
Tumores susceptibles a las Terapia de diseño
Tumores raros con mutaciones esenciales y específicas: LMC, GIST, Adenocarcinoma pulmón asiático.
Tumores frecuentes con mutaciones específicas pero no esenciales: Mama, ORL, linfomas foliculares...
Tumores raros con una vía biomolecular alterada predominante:
Renal, SNC..
Tumores con dianas farmaco-genómicas no esenciales ni específicas: colon, pulmón, páncreas, próstata...
La comprensión de las bases genéticas del càncer ha revolucionado los tratamientos de algunos tumores
La translocación BCR-ABL de la LMC.
Mesilato de imatinib (Glivec), Dasatinib.
La mutación en c-Kit y PDGFR en GIST y desmatofibrosarcoma.
Mesilato de imatinib (Glivex), Dasatinib
La amplificación del HER2 en cáncer de mama.
Trastuzumab (Herceptin), Lapatinib
Mutaciones específicas de EGFR en adenocarcinoma de pulmón.
Erlotinib (Tarceva)
Alteraciones via VHL en cáncer de Ronyó.
Sunitinib, sorafenib.
Alteración vias m-Tor en cáncer de riñón:
Temsirolimus, everosirolimus
0.8
Survival in Early Chronic-Phase CML
Imatinib 276 14 1990-2000 960 357 1982-1989 365 266 1975-1981 132 127 1965-1975 123 122 Year Total Dead 1.0
0.6
0.4
0.2
0.0
Proportion Surviving
Years From Referral
0 3 6 9 12 15
90%
The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center database.
Imatinib
chemotherapy OS
months
Cáncer de pulmón con mutaciones específicas del Receptor del Factor de
Crecimiento Epidémico (EGFR)
• Características clínicas:
– Mujer
– No fumadora – Asiática
– Adenocarcinoma
• Perfil Molecular:
Tasa de Respuestas
75-99%
41-87%
Los mejores fármacos diana del inicio del TERCER MILENIO
•HERCEPTINA • HERCEPTINA: : C.de C.de mama y otros mama y otros. .
• •
•RETUXIMAB • RETUXIMAB: : Linfoma Linfoma folicular. folicular .
•CETUXIMAB • CETUXIMAB: : C.Cabeza C.Cabeza& & cuello cuello y y colon.
colon.
•
•BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB: Colon, mama, : Colon, mama, pulmó pulm ón n y ri y riñ ñ on. on .
•PANITUMUMAB • PANITUMUMAB: Colon. : Colon.
Event
Event- -Free Free survival survival Overall Overall survival survival
CHOP
CHOP vs vs CHOP+RITUXIMAB CHOP+RITUXIMAB in Difusse in Difusse Large- Large - B- B -Lymphoma Lymphoma
Coiffier,B
Coiffier,B et al NEJM 2002;346:235et al NEJM 2002;346:235 CHOPCHOP
CHOP+R
CHOP+R CHOP+RCHOP+R
CHOPCHOP
Supervivencia Global en pacientes HER2+++
Herceptin
®+ CT CT alone*
p<0.05
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0 20 29
0 5 10 15 20 25
30 35 40 45 50 Time (months)
Probability of survival
45%
Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;783–92
*~70% of patients receiving CT alone crossed over to receive Herceptin® upon progression
Herceptin asociada a cirugía y quimioterapia posterior en enfermas de
mal pronóstico produce resultados espectaculares
¿ ¿ Curar Curar á á mas? mas?
DESARROLLO CLÍNICO DEL BEVACIZUMAB Fase I
Tumores sólidos
Bevacizumab en monoterapia
Bevacizumab con quimioterapia
Cáncer de células renales (AVF0890s)
Cáncer de mama metastásico (AVF0776g)
Cáncer colorrectal (AVF0780g, AVF2192g) Cáncer de pulmón no microcítico (AVF0757g) Cáncer de mama metastásico Cáncer de próstata (AVF0775g)
Cáncer de células renales (BO17705)
Cáncer de mama metastásico (AVF2119g/2293s) Cáncer colorrectal (AVF2107g)
Cáncer de pulmón no microcítico (AVF2366s) Bevacizumab con terapia biológica
Fase II Fase III
• Plataforma integrativa de toda la información:
– Clínica – Morfológica
– Iconográfica (de imagen) – Laboratorio
– Bio-molecular:
• Genómica
• Proteómica
• Metabolómica …
Uso de inteligéncia artificial Patrones específicos de
comportamiento – Pronósticos
– efectos terapéuticos a tiempo real
– Polimorfismos de toxicidad
1.- Introducir la farmacoterapia en el tratamiento individual y familiar de la enfermedad psicológica subyacente
2.- Introducir la paliación de la incertidumbre desde el inicio 3.- Introducir la longitunalidad asistencial
4.- Humanizar la asistencia
5.-Valorar los objetivos terapéuticos del paciente con el paciente
6.- Identificar un oncólogo tutor
7.- Incorporar más rápido las nuevas tecnologías
8.- Dotarse de un comité asesor de profesionales de la salud enfermos de cáncer
Los deseos del paciente
(Albert Jovell, Foro de pacients)FÀRMACOS CON NUEVAS INDICACIONES o INCREMENTO DE PREVALENCIA ANY 2008: ONCOLOGIA MÈDICA
160.000 160.000
20.000 Sarcoma partes 8
blandas Trabectidina
26.400 26.400
3.300 Melanoma 8
metastàsico Fotemustina
60.000 40.000
5.000 8 a 12
C. Renal metastàsico Temsirolimus
875.000 375.000
25.000 15-35
C. Pulmón
238.000 238.000
34.000 C. Mama 7
metastásico Bevacizumab
1.151.700 872.500
34.900 25-33
C. mama metastásico Her2 +
R trastuzumab Lapatinib
15.000 15.000
2.500 6
C. tiroides Sunitinib/Axiti
nib
424.580 318.435
21.229 25 a 33
Hepatocarcinoma Sorafenib
Coste total pacientes/año 2006(€).
Incrementos 06/07 Coste/pac
/año(€) nº casos
/año Indicación
Fàrmaco
990.000 990.000
330.000 Hemoglobinúria 3
paroxística nocturna Eculizumab
170.400 170.400
21.300 SMD 8
Azacitidina
628.000 392.500
78.500 5 a 8
SMD delección 5q
1.962.500 1.962.500
78.500 25
Mieloma múltiple en recaida Lenalidomida
24.000 24.000
2.400 LNH recaida: 6 cicles 10
Bendamustina
1.650.000 850.000
50.000 17 a 33
Mieloma múltiple en fases tempranas Bortezomib
206.822 97.300
12.166 8 a 17
Linfoma folicular en consolidación después de remisión en 1ª línia Ibritumomab+
Y90
Coste total ptes/año 2006(€).
Incrementos 06/07 /pte/año Cost
nº casos (€) nuevo/año Indicación
Fàrmaco
FÀRMACOS CON NUEVAS INDICACIONES o INCREMENTO DE PREVALENCIA ANY 2008: HEMATOLOGÍA CLÍNICA
El reto: Ningún enfermo sin un tratamiento eficiente
Impacto
Impacto de les nuevas de les nuevas tecnologias tecnologias en en los
los profesionales profesionales de la Medicina de la Medicina
•
• DistorsiDistorsióónn de la relevde la releváánciancia cl
clíínicanica::
–– SupervivenciaSupervivencia global.global.
–
– TiemposTiemposa la progression.a la progression.
–– % % respuestarespuesta biomarcador.biomarcador.
–– MejoriaMejoriacalidadcalidadde losde los sintomassintomas –– BeneficioBeneficio clclììnic:RC+RP+MEnic:RC+RP+ME ((6m)6m)
–
– % sense % sense progresiprogresióónn precozprecoz
-100 -80 -60 -40 -20 0 20
•
• ExcesoExceso de expectativasde expectativas:: –– MéMédicasdicas::
•
• SimposisoSimposiso
•• CDCD
•• JournalsJournals
•
• CCOCCO
•• Virtual Virtual meetingsmeetings
•
• EncuestasEncuestaspacientespacientes
•
• WorkWork--shopsshopsesponsorizadosesponsorizados
•• MedicosMedicosmedimediááticosticos: importar : importar los
los milagrosmilagrosde USA...de USA...
–– SociedadSociedadCivil:Civil:
•
• LobiesLobiesde de pacientespacientes
•
• RepercusiRepercusióónnmediámediáticatica
•
• RecursosRecursos financerosfinanceros limitadoslimitados pero
pero no definidosno definidos:: –– AVAQ:????AVAQ:????
Source: IMS Management Consulting analysis
1/3 del pipeline se centra en Oncología La innovación dirige el
crecimiento en el área de Oncología
Estimación ventas 2009 0%
2%
4%
6%
8%
1%
12%
14%
16%
18%
20%
-50 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
# Productos a partir de fase II
CAGR 2004-2009*
Oncology (L1, L2) Cardiovascular (C8, C9, C10A) CNS (N3A, N5A, N6A) Epoetins (B3C)
Osteoporosis (M5B, G3H, H4A, H4V) PPIs (A2B2)
HIV antivirals (J5D) Anti-platelet inhibs (B1C) Oral antidiabetics (A10B)
Note: * = Growth of value sales
Oncología: Inversió en I+D
Pipeline molecular targeted therapies
by solid tumor indication
El dilema de los investigadores clínicos..
• Existen aproximadamente 200 fármacos en experimentación potencialmente aplicables a ensayos en C. de Próstata:
Si llegaran a fase III se necesitarían 3,4 millones de pacientes.
• Si solo el 7% llegara a fase III se necesitarían “solo” 238.000 ptes reclutados lo que significaría un mínimo de 2 millones de enfermos teniendo en cuenta los criterios de inclusión y exclusión.
• En que ensayo, con que producto, en que momento y con que garantía de éxito ponemos a cada uno de nuestros pacientes. En otras palabras cual es la mínima evidencia de eficacia que precisamos para informar a nuestros pacientes del potencial beneficio de entrar en el trial.
Wyllie MG, BJU 98,913
Racionalizaci
Racionalizació ón n del Impacto de les nuevas del Impacto de les nuevas tecnologias tecnologias en en los
los Sanitarios Sanitarios I Sociedad I Sociedad Civil Civil
•• DiscusiDiscusióónn integrada de la inovaciintegrada de la inovacióónn basada en:basada en:
–
– ComisióComisiónn de expertosde expertos con independècon independència contrastada para:ncia contrastada para:
•• EvaluarEvaluarevidéevidénciancia
•
• Definir “Definir “EvidEvidéénciancia clclíínicament significativanicament significativa”” para el para el PaPaïïss..
•• Costo-Costo-efectivitatefectivitat > costo> costo--eficieficièènciancia..
•
• A tiempoA tiempo real oportunoreal oportuno..
•• AjustatdoAjustatdo per AVAQ ( per AVAQ ( definidodefinido por por sanidadsanidad))
–– OncoguiosOncoguios interdisciplinariasinterdisciplinarias implantadasimplantadas desdedesdelas Unidadeslas Unidades Funcionals
Funcionals
–– DifusióDifusiónn transparentetransparente pasivapasivade las decisionesde las decisiones::
•• PàPàgina WEB gina WEB abiertaabierta por sanitariospor sanitarios i i pacientespacientes.. –
– DifusióDifusiónn propro--activaactiva con “con “EquiposEquipos mixtos de expertsomixtos de expertso con con comunicadores de solv
comunicadores de solvèència i objectivitat reconegudancia i objectivitat reconeguda””..
Oficina de Evaluación de innovación farmacològica i
de sus resultados
Presente y futuro de los MTT
• Gran respuesta en tumores con dianas esenciales: LMC, GIST.
• Incrementan las respuestas de la Quimioterapia sola.
• Gran número de MTT en ensayo clínico.
• Cronifican algunas situaciones tumorales.
• Deberán combinarse entre si.
• Utilizan dianas más o menos especificas diferentes a la quimioterapia convencional.
• Dianas esenciales especificas muy escasas.
• Solos inducen respuestas escasas y de corta duración.
• Necesidad de millones de pacientes para detectar su eficacia.
• Desarrollan resistencias como la quimioterapia.
• Actúan sobre mecanismos básicos de la vida: Toxicidades inesperadas.
• Su costo es muy alto.
• No se han registrado todavía curaciones a largo plazo.
Las esperanzas...
Las esperanzas... Las frustaciones Las frustaciones... ...
Actividad Clínica: 2002-2006 y envejecimiento poblacional
18265 41034
47458 52861
57339 64691
4315
14190 15154 16288 17254
3643 4044 4421 4330 0
10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000
2002 2003 2004 2005 2006
1st visits Outpatient Radiotherapy
Activitat ICO corporativo