Su asociación con la obesidad y el
síndrome metabólico
Carlos Calvo Monfil
Introducción
El siglo XXI enfrenta una pandemia de enfermedad metabólica que involucra principalmente obesidad, síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2.
La patogénesis de estas enfermedades es impulsada principalmente por un exceso sostenido de ingesta calórica respecto al gasto calórico; consecuencia de ello el aumento del tejido adiposo visceral ocurre con la expresión de un fenotipo caracterizado por obesidad abdominal, hipertensión arterial, insulino resistencia, y dislipidemia aterogénica; fenotipo que está asociado con elevado riesgo cardiovascular.
Actualmente se reconoce que las anormalidades en el metabolismo de la glucosa en los estados de insulino resistencia no dan cuenta del todo de la alta frecuencia de enfermedad cardiovascular prematura en los diabéticos tipo 2; más bien se atibuye a la constelación de factores de riesgo, entre las cuales la dislipidemia aterogénica adquiere un rol esencial.
Dislipidemia Aterogénica
La dislipidemia aterogénica es una triada de alteraciones de lipoproteínas caracterizada por triglicéridos elevados (≥ 150 mg/dl), colesterol-‐HDL bajo (< 40 mg/dl en varones y <50 mg/dl en mujeres) y una mayor presencia de partículas de LDL pequeñas y densas que se asocia a un riesgo cardiovascular elevado; riesgo
que incluso está presente en individuos con niveles de colesterol-‐LDL normales. Esta dislipidemia se asocia con obesidad e insulino resistencia y constituye la alteración lipídica característica del síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2 ,(Figura 1).
Figura 1. Dislipidemia Aterogénica.
Para establecer el diagnóstico de dislipidemia aterogénica sería suficiente la determinación de los niveles de triglicéridos y el colesterol-‐HDL; la medición del perímetro de cintura en presencia de triglicéridos elevados ayuda a su identificación.
La dislipidemia aterogénica representa la principal causa de riesgo residual de eventos cardiovasculares que permenece tras haber logrado las metas del colesterol-‐LDL con estatinas. De esta manera, su abordaje terapéutico ,secundario a la reducción del colesterol-‐LDL tiene el potencial de reducir este riesgo residual.
Incremento del flujo de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo al hígado, los que a la vez dan lugar a una sobreproducción y excreción hepática de grandes partículas de VLDL y a una elevación de los niveles de triglicéridos en sangre (Figura 2). Sin embargo, aunque la condición de insulino resistencia se asocia con niveles elevados de triglicéridos, su contribución sobre la producción de triglicéridos puede ser variable . Así , alimentos que tienen potentes sustratos para la síntesis de triglicéridos como carbohidratos y alcohol pueden aumentar considerablemente los niveles de triglicéridos en individuos susceptibles.
Remodelamiento intravascular anormal de las VLDL, VLDL-‐ remanente y LDL debido a un enriquecimiento de estas lipoproteínas con esteres de colesterol transferidos desde las HDL por la proteína de transferencia de esteres de colesterol o CETP, conduciendo a la generación de LDL pequeñas y densas.
Generación de HDL pequeñas y densas debido a un enriquecimiento lipolisis de los triglicéridos en las HDL por la lipasa hepática. La reducción del tamaño de las HDL facilita el catabolismo de estas partículas a través del riñón, disminuyendo la cantidad de HDL en circulación (Figura 3).
Figura 3. Remodelamiento de Lipoproteinas LDL y HDL en la dislipidemia aterogénica.
Manejo de la dislipidemia aterogénica
La dislipidemia aterogénica es un reconocido factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, en la práctica clinica frecuentemente está subestimada y, en consecuencia infratratada e infracontrolada por lo que el
especializada si fuera necesario.
Sobre la base de los reconocidos beneficios cardiovasculares, se debe intentar siempre la corrección de la dislipidemiaaterogénica mediante cambios de estilo de vida incluyendo la dieta y la actividad física y, cuando sea preciso, tratamiento hipolipemiante adicional.
Si bien las estatinas son los fármacos de elección para la prevención cardiovascular, ante la presencia de una dislipidemia aterogénica debería considerarse la combinación de estatina con un fibrato, siendo el fenofibrato el indicado. La asociación de estatinas con gemfibrosilo está contraindicada por su capacidad de potenciar los efectos adversos descritos para las estatinas, y en caso de intolerancia a los fibratos, se recomienda ácidos grasos omega-‐3 a dosis no inferior a 3 g/dia. Sin embargo a la fecha ningún estudio clínico usando altas dosis de omega-‐3 en pacientes hipertrigliceridémicos ha mostrado algún beneficio cardiovascular.
El papel de los triglicéridos como factor de riesgo es dependiente de los niveles de colesterol-‐HDL, de tal forma que la asociación de triglicéridos elevados con colesterol-‐HDL bajo, tiene una acción sinérgica en relación al riesgo cardiovascular.
Los triglicéridos elevados contribuyen a reducir los niveles de HDL de dos maneras: El primer proceso involucra una liberación defectuosa de superficies remanentes desde las VLDL durante la lipolisis producto de una menor cantidad y/o actividad de lipoprotein lipasa conduciendo a una menor generación de precursores para la formación de HDL. El otro se atribuye a que la gran cantidad de triglicéridos en las VLDL favorece el intercambio de esteres de colesterol por triglicéridos mediados por la CETP, lo que genera HDL ricas en triglicéridos que se catabolizan más rapidamente por el riñón.
En los pacientes de alto riesgo cardiovascular con dislipidemia aterogénica y colesterol-‐HDL en cifras dentro de los objetivos terapéuticos es más eficaz
LDL, por otro lado, no se ha definido como prioridad entre colesterol-‐HDL y triglicéridos al establecer el tratamiento de la dilipidemia aterogénica.
Los fibratos además de disminuir los niveles de triglicéridos elevan el colesterol-‐HDL. La disminución de los niveles de triglicéridos por fibratos se ejerce a través de los siguientes mecanismos mediados por PPAR-‐alfa: -‐ Aumento de la beta oxidación de los ácidos grasos en el hígado, reduciendo su disponibilidad para la síntesis de triglicéridos y secreción de VLDL, -‐ Incremento de la síntesis de lipoprotein lipasa favoreciendo el catabolismo de las VLDL ricas en triglicéridos -‐ Disminución de la síntesis de apoCIII, un inhibidor de la lipoprotein lipasa, favoreciendo una mayor actividad de la enzima.
La elevación del colesterol-‐HDL por fibratos se ejerce por inducción en la síntesis de las proteínas estructurales principales de la HDL ; apo A-‐I y apo AII, siendo igualmente mediadas por PPAR-‐alfa.
Actualmente, la niacina es el tratamiento más eficaz para incrementar los niveles de colesterol-‐HDL, elevándolos en un 10 a 40 % , pero sus frecuentes efectos secundarios limitan su uso en la práctica clínica habitual.
Una observación interesante es la que arrojó el estudio ACCORD (Acción para Controlar el Riesgo Cardiovascular en Diabetes) el cual demostró que la combinación de fenofibrato y simvastatina en 5.518 pacientes diabéticos no logró reducir la tasa de eventos cardiovasculares como si lo hizo la terapia con simvastatina sola. Sin embargo, un subgrupo de diabéticos portadores de dislipidemia aterogénica se benefició de esta combinación. Así la adición de fenofibrato parece ser efectiva en reducir el riesgo residual en pacientes diabéticos tipo 2 con dislipidemia aterogénica .
En conclusión, al margen de que el objetivo terapéutico primario siga siendo el colesterol-‐LDL, en presencia de una dislipidemia aterogénica, el tratamiento combinado de estatinas y fenofibrato puede ser una opción para reducir el riesgo residual de enfermedad cardiovascular.
dislipidemia aterogénica
Varias moléculas con propiedades de modificar los niveles de lípidos se encuentran actualmente en desarrollo o están siendo probadas en estudios clínicos. Algunas específicas para reducir los niveles triglicéridos entre las que se incluyen nuevos agonistas de PPARα, dual agonistas PPARα-‐PPARg y moduladores selectivos de PPARS (SPARM) . Sin embargo, estos últimos no han arrojado buenos resultados en los ensayos clínicos.
La comprensión del metabolismo y función de las HDL ha dado lugar ha a la identificación de diversas dianas terapéuticas con potencial de incrementar la concentración del colesterol-‐HDL y reducir el riesgo de enfermedad coronaria.
Entre los nuevos fármacos propuestos para aumentar los niveles de colesterol-‐HDL y reducir los eventos cardiovasculares se encuentran inhibidores de la CETP (anacetrapib, dalcetrapib, evacetrapib ), péptidos miméticos de apo A-‐I (ATI-‐5261) e inhibidor de micro RNA (mi R-‐33).
Bibliografía
1. Berglund L, Brunzell J, Goldberg AC, Goldberg I (2014) Treatment options for hypertriglyceridemia: from risk reduction to pancreatitis. Best Practice and Research Clinical Endrocrinology and Metabolism 28, 423-‐437.
2. Catapano A, Farnier M, Foody J, Toth P ,Tomssini I, Brudi P Tersharvec (2014 Combination Therapy in dyslipidemia: where are we now? Atherosclerosis 237, 319-‐ 335.
3. Ginsberg H, Elam M, Lovato L (2010) ACCORD StudyGroup: Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 362, 1563-‐1574.
4. Fruchart JC, Davignon J, Hermans M. (2014) The residual risk reduction initiative. Residual macrovascular risk in 2013: what have we learned? Cardiovasc Diabetol 13,26-‐43.
5. Fruchart JC (2013) Selective peroxisome proliférate-‐activated receptor alfa modulator (SPARM): The next generation of PPAR alfa agonists. Cardiovascular Diabetol 31, 82-‐88.
6. Hafiane A, Genest J (2013) HDL, Atherosclerosis and emerging therapies Hindouri Pub CorpCholesterol 1-‐18.
7. Keene D, Shun-‐Shin MJ, Francis DP (2014) Effect on cardiovascular risk of HDL targetet drug treatments niacin, fibrates, and CETP inhibitors: meta-‐ analysis of randomised controlled trials including 117411 patients. BMJ 349, g3743.
8. Libby P. (2014) Triglycerides on the rise: should we swap seats on the seesaw? Eur Heart J 29, 1-‐3.
9. Millán I, Botet IP, Brea A, Diaz A, González P, HernándezA, Mantilla T, Pinto X, SimóR(2014) Consenso de expertos sobre propuestas para la mejora del manejo de la dislipidemia aterogénica Rev Esp. Cardiol 67, 36-‐44.
10. Nordestgaard B, Varbo A. (2014) Triglycérides and cardiovascular disesase Lancet 384, 626-‐635.
11. Rader D, Hovingh GK (2014) HDL and cardiovascular disease. Lancet 384, 618-‐ 625.
12. Rizzo M, Berneis K (2005) Lipidid triad or atherogenic lipoprotein phe-‐notype: a role in cardiovascular prevention. J AtherosclerThromb 12, 237-‐239.
13. Sack F, Carey V, Fruchart JC (2010( Combination LipidTherapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 363, 692-‐694.
14. Sirimarco G, Labreuche J, Bruckert E, Goldstein L, Fox K, Rothwell P, Amarenco P (2014) Atherogenic Dislipidemia and residual cardiovascular risk in statins-‐ treated patients. Stroke 45, 1429-‐1436.
15. Tenenbaum A, Fisman E (2012) Fibrates are an essential part of modern anti – dyslipidemic arsenal: spotlight on atherogenic dyslipidemia and residual risk reduction. Cardiovasc Diabetol 11, 125-‐135.
16. Tenembaum A, Fisman E, Motro M, Adler Y (2006) Atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes: Therapeutic options beyond statins. Cardiovasc Diabetol 5, 20-‐28.
17. Zimmet P, Alberti K, Serrano Rios M (2005) Una nueva definición mundial del síndrome metabólico propuesto por la IDF: fundamento y resultados Rev Esp Cardiol 58, 1371-‐1376.
