PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO

PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO

Fármacos Carfilzomib, Lenalidomida, Dexametasona, Melfalán.

Código del protocolo GEM-CESAR

(CurE StrAtegy for high Risk smoldering)

Título del estudio Estudio fase II multicéntrico de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) como inducción, seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de alto riesgo de progresión a Mieloma sintomático.

Fase de desarrollo II

Versión y fecha Versión 4, 30 de julio de 2015

Promotor Fundación PETHEMA (Programa Español de

Tratamientos en Hematología)

Número EudraCT 2014-002948-40

Coordinadores del estudio Dr. J.F. San Miguel

Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra. Dr. Mª Victoria Mateos

Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca.

___________________________________________________________________________ INFORMACIÓN CONFIDENCIAL

La información y los datos incluidos en este documento son confidenciales y propiedad del promotor del estudio. No lo revele ni use a menos que tenga la autorización por escrito del promotor. Estas restricciones también aplican a la información considerada como reservada o confidencial facilitada en el futuro en relación a este protocolo. Este material puede ser divulgado y utilizado por los investigadores y equipo colaborador según las necesidades del ensayo clínico.

HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO

Promotor Fundación PETHEMA (Programa Español de

Tratamientos en Hematología)

Título del estudio Estudio fase II multicéntrico de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) como inducción, seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de alto riesgo de progresión a Mieloma sintomático. Versión y fecha Versión 4, 30 de julio de 2015

Código del protocolo GEM-CESAR

(CurE StrAtegy for high Risk smoldering)

Número EudraCT 2014-002948-40

He leído este protocolo y acepto dirigir y realizar este ensayo clínico de acuerdo con todas las estipulaciones del protocolo así como de conformidad con las Directrices de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) sobre Buenas Prácticas Clínicas y con la Declaración de Helsinki.

Dr. / Dra ________________________________ ___________________________ __________

HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO

Promotor Fundación PETHEMA (Programa Español de

Tratamientos en Hematología)

Título del estudio Estudio fase II multicéntrico de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) como inducción, seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de alto riesgo de progresión a Mieloma sintomático. Versión y fecha Versión 4, 30 de julio de 2015

Código del protocolo GEM-CESAR

(CurE StrAtegy for high Risk smoldering)

Número EudraCT 2014-002948-40

He leído este protocolo y acepto dirigir y realizar este ensayo clínico de acuerdo con todas las estipulaciones del protocolo así como de conformidad con las Directrices de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) sobre Buenas Prácticas Clínicas y con la Declaración de Helsinki.

Dr. J Díaz Mediavilla _______________________________ _______________

LISTA DE ABREVIATURAS

AA ... Acontecimiento adverso AAG ... Acontecimiento adverso grave AEMPS ... Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

ASC ... Área de superficie corporal

ASH ... Sociedad Americana de Hematología BPC ... Buena práctica clínica CEIC ... Comité Ético de Investigación Clínica CFM ... citometría de flujo multiparamétrica CP ... Células plasmáticas CPa/CP ... Razón de células plasmáticas anómalas / células plasmáticas totales CPMO ... Células plasmáticas en la médula ósea CPSP ... Células progenitoras de sangre periférica CRD ... Cuaderno de recogida de datos CTCAECriterios Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos del National Cancer

Institute

EDTA ... Ácido etilendiaminotetraacético EE ... Enfermedad estable EMR ... Enfermedad mínima residual FEVI ...Fracción de eyección del ventrículo izquierdo FIM ... Fármaco inmunomodulador G-CSF ... Factor estimulante de colonias de granulocitos GEM ... Grupo español de mieloma GOT ... Transaminasa glutámico oxaloacetica GPT ...Transaminasa glutámico pirúvica HDT-ASCT Tratamiento a altas dosis seguido de trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica ICH ... Conferencia Internacional de Armonización ITT ... Intención de tratar MBRP... Muy buena respuesta parcial MGUS ... Gammapatía monoclonal de significado incierto MO ... Médula ósea MP ... Melfalán y prednisona MTD ... Dosis máxima tolerada o Maximum tolerated dose ORR ... Tasa global de respuesta PNT ... Procedimiento normalizado de trabajo QD ... Una vez al día RAN ... Recuento absoluto de neutrófilos RC ... Respuesta competa

RCe ... Respuesta competa estricta RMN ... Resonancia magnética nuclear RP ... Respuesta parcial SG ... Supervivencia global, Supervivencia global SLP ... Supervivencia libre de progresión SMM ... Mieloma múltiple asintomático o Smoldering multiple myeloma SNMP... Segunda neoplasia maligna primaria sFLC ... Cadena ligera libre en suero TC ... Tomografía computarizada TSH ... Hormona estimulante del tiroides TTP ... Tiempo transcurrido hasta la progresión

1. RESUMEN DEL ESTUDIO

1.1. Tipo de solicitud

Se solicita la aprobación de este ensayo clínico posterior al primer ensayo autorizado con un fármaco en fase de investigación, con código GEM-CESAR y nº EudraCT 2014-002948-40 a los Comités Éticos de Investigación clínica (CEIC) de los centros participantes, a través del CEIC de referencia, así como a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) .

1.2. Título del ensayo clínico

Estudio fase II multicéntrico de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) como inducción, seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de alto riesgo de progresión a Mieloma sintomático.

1.3. Código del protocolo

1.4. Versión y fecha

Fecha: 30 de julio de 2015

1.5. Datos relativos al promotor

CIF: G-81245706

Representante: Dr. Joaquín Díaz Mediavilla

Servicio de Hematología. Hospital Clínico San Carlos C/ Profesor Martín Lagos s/n, 28040 Madrid

Telf.: +34 913 303 312 Fax: +34 913 303 311

1.6. Identificación de los investigadores coordinadores

Dr. J.F. San Miguel Izquierdo

Servicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra Av. Pío XII, 36, 31008. Pamplona (Navarra), España.

Dra. Mª Victoria Mateos

Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca Pº de San Vicente 58-182, 37007 Salamanca, España

Telf. +34 923 291 384

1.7. Identificación de los investigadores y centros participantes

El listado de los investigadores y centros convocados a este ensayo se adjunta en documento aparte.

1.8. Comités Éticos de Investigación Clínica

El estudio será evaluado por el Comité Ético de Referencia del Hospital Germans Trials i Pujol de Badalona (Barcelona).

1.9. Identificación del monitor del ensayo

C/ Azcona 31 28028 Madrid

Telf.:+34 91 456 11 05 Fax: +34 91 456 11 26

1.10. Fármaco experimental y fármacos utilizados como control: dosis,

forma farmacéutica, vía de administración y grupo terapéutico

Forma farmacéutica: Cápsulas. Vía de administración: Oral.

Grupo terapéutico: Inmunomodulador.

Fármaco: Carfilzomib.

Forma farmacéutica: Producto parenteral liofilizado para reconstitución. Vía de administración: Intravenosa.

Fármaco: Dexametasona. Forma farmacéutica: Comprimidos. Vía de administración: Oral.

Grupo terapéutico: Corticosteroides. El promotor no suministrará dexametasona, dado que forma parte del tratamiento convencional que reciben los pacientes con mieloma.

Fármaco: Melfalán.

Forma farmacéutica: Producto parenteral liofilizado para reconstitución. Vía de administración: Intravenosa.

Grupo terapéutico: Agente alquilante. Antineoplásico. El promotor no proporcionará melfalán dado que es un fármaco que se utiliza habitualmente en el tratamiento de los pacientes con mieloma.

1.11. Fase del ensayo clínico

1.12. Objetivos del ensayo clínico

 Evaluar la tasa de pacientes en respuesta inmunofenotípica (es decir, respuesta completa (RC), sin enfermedad mínima residual (EMR) , utilizando citometría de flujo multiparamétrica (CFM) el día +100 tras recibir quimioterapia a altas dosis seguido de trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica (HDT-ASCT o High-dose therapy / autologous stem cell transplantation) . Los objetivos secundarios son:

 Evaluar la tasa de pacientes en respuesta inmunofenotípica (es decir, RC sin EMR, utilizando citometría de flujo multiparamétrica) tras la consolidación y a los 3 y 5 años tras el trasplante.  Evaluar la eficacia, en términos de respuesta: respuesta completa estricta (RCe) , RC, muy

buena respuesta parcial (MBRP) y respuesta parcial (RP) tras las distintas partes del tratamiento: inducción, trasplante, consolidación y mantenimiento.

 Evaluar el tiempo transcurrido hasta la progresión a enfermedad sintomática (TTP) .  Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) .

 Evaluar la supervivencia global (SG) .

 Evaluar el perfil de seguridad a lo largo de las diferentes fases del ensayo: inducción, altas dosis de melfalán seguido de trasplante autólogo, consolidación y mantenimiento.

1.13. Diseño del estudio

Este ensayo clínico es un estudio multicéntrico de fase II, diseñado para evaluar la eficacia y toxicidad de un enfoque terapéutico intensivo, en 90 pacientes con mieloma múltiple asintomático (SMM, por sus siglas en inglés) de alto riesgo.

1. Los pacientes recibirán un tratamiento de inducción que comprenderá 6 ciclos de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (KRd): los pacientes recibirán carfilzomib a dosis de 20-36 mg/m2 _{vía intravenosa, los días 1, 2, 8, 9, 15,16; así como una dosis de lenalidomida}

por vía oral a dosis de 25 mg diarios, los días 1-21, tras lo cual habrá un período de una semana de descanso (del día 22 al día 28). Por otra parte, se administrará una dosis de 40 mg de dexametasona por vía oral, semanalmente (días 1, 8, 15 y 22).

2. Tras el tratamiento de inducción, los pacientes recibirán un tratamiento HDT-ASCT, basado en melfalán a altas dosis (200 mg/m2_{) administrado por vía intravenosa, seguido de un trasplante} autólogo de progenitores de sangre periférica.

3. El tratamiento de consolidación comprenderá 2 ciclos de KRd, a las mismas dosis y de acuerdo con la misma pauta posológica del tratamiento de inducción.

4. Tratamiento de mantenimiento: todos los pacientes, en ausencia de progresión a mieloma múltiple sintomático o toxicidad que requiera discontinuación del estudio, recibirán tratamiento de mantenimiento durante 24 ciclos. Dicho tratamiento de mantenimiento comprende la administración de una dosis de 10 mg de lenalidomida los días 1-21, seguida de un período de descanso de 1 semana, junto con la administración semanal de 20 mg de dexametasona.

Tras el tratamiento de mantenimiento, los pacientes dejarán de recibir tratamiento, aunque continuarán participando en el ensayo. En caso de que se observe progresión biológica tras la interrupción del tratamiento, el paciente recibirá de nuevo lenalidomida y dexametasona, con el objetivo de controlar de nuevo la enfermedad. Se administrará una dosis de 10 mg de lenalidomida los días 1-21, y una dosis de 20 mg de dexametasona los días 1, 8, 15 y 22. Se realizará seguimiento de todos los pacientes para determinar la presencia de progresión a enfermedad sintomática y recoger información relativa a la supervivencia global (SG) .

La progresión biológica durante el periodo de seguimiento del estudio se define (siempre en ausencia de evento que defina Mieloma) como:

- Para pacientes en RC inmunofenotípica, positivización de la EMR de negativa a positiva. Para considerarlo progresión biológica, esta positivización debe ser confirmada en otra médula ósea realizada a los 2 meses de la primera positivización, a menos que vaya asociada a reaparición de la proteína monoclonal, en cuyo caso no se requerirá repetición de la médula sino confirmación de la paraproteína en una segunda determinación.

- Desde una RC estricta: Reaparición de la paraproteína monoclonal en suero mediante la inmunofijación, vaya o no acompañada de alteración de la ratio de cadenas ligeras libres en suero (sFLC, por sus siglas en inglés de serum Free-light chain). Para considerarlo progresión biológica se requiere confirmación en dos determinaciones separadas.

- Desde una RC: Reaparición de paraproteína monoclonal en suero, en la prueba de inmunofijación rutinaria. Este criterio deberá ser confirmado en dos determinaciones separadas.

- Para pacientes en MBRP, RP o EE sin presentar ninguna sintomatología relacionada con el mieloma (SIEMPRE EN AUSENCIA DE EVENTO QUE DEFINA MIELOMA, no nuevas lesiones óseas líticas o plasmocitomas en tejido blando) alguna de las situaciones siguientes (confirmado en dos determinaciones separadas):

 Incremento ≥ 25 % en la concentración sérica de paraproteína monoclonal (cumpliendo con un incremento absoluto de al menos 5 g/L).

 Incremento ≥ 25 % en la concentración de cadenas ligeras excretadas en una muestra de orina de 24 horas (debe darse también un incremento absoluto de, al menos, 200 mg / 24 horas).

1.14. Enfermedad en estudio

Mieloma múltiple asintomático de alto riesgo de progresar a mieloma múltiple sintomático.

1.15. Criterios principales de valoración

El criterio principal de valoración de la eficacia es:

 Tasa de respuestas completas inmunofenotípicas (RC por citometría de flujo) el día +100 después del tratamiento de inducción y HDT-ASCT (administración de quimioterapia a altas dosis, seguido de trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica).

Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son:

 Tasa de respuesta inmunofenotípica completa (RC - citometría de flujo), tras el tratamiento de consolidación, mantenimiento y a los 3 y 5 años tras el HDT-ASCT.

 Tasas de respuesta (RCe, RC, MBRP y tasa global de respuesta [ORR, por sus siglas en inglés] ) tras las diferentes partes del tratamiento (inducción, HDT-ASCT, consolidación y mantenimiento).  Tiempo transcurrido hasta progresión (TTP) a enfermedad sintomática, supervivencia libre de

progresión (SLP) y supervivencia global (SG).

 Perfil de seguridad tras el tratamiento de inducción, trasplante, consolidación y el tratamiento de mantenimiento.

1.16. Población del estudio

Población del estudio: Pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo de progresar a mieloma múltiple sintomático.

Número total de pacientes: El número estimado de pacientes que se incluirá en el estudio será de 90 pacientes.

1.17. Duración del tratamiento

Los pacientes incluidos en el ensayo recibirán un tratamiento de inducción durante 6 meses, tras el cual se someterán a un HDT-ASCT. Aproximadamente 3 meses después del trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica los pacientes recibirán un tratamiento de consolidación durante 2 meses. Posteriormente, comenzarán un tratamiento de mantenimiento que se administrará durante 24 meses. Por tanto, la duración total del tratamiento será de aproximadamente 36 meses.

1.18. Calendario

Se prevé el siguiente calendario de realización del estudio:  Presentación del estudio a los CEICs: Noviembre 2014.

 Aprobación del estudio (CEIC de referencia y AEMPS): Enero 2015 / Marzo 2015.  Periodo de inclusión: Mayo 2015 - Mayo 2017.

 Periodo de tratamiento/seguimiento: Junio 2020.  Cierre de la base de datos: Julio 2020.

 Análisis estadístico: Septiembre 2020.  Informe final del estudio: 2021.

1.19. Análisis estadístico

El cálculo del tamaño de la muestra está basado en el objetivo principal del ensayo, esto es, evaluar la tasa de pacientes que alcancen y mantengan una remisión inmunofenotípica completa tras el tratamiento de inducción y el HDT-ASCT. No se cuenta con ningún dato previo relativo en esta población de pacientes con un esquema terapéutico similar. Dado que administraremos tratamiento a pacientes con SMM de alto riesgo siguiendo un esquema terapéutico similar al esquema de referencia en pacientes con MM sintomático, nos hemos basado en nuestra experiencia con 360 pacientes con MM sintomático, un 34% de los cuales alcanzaron una remisión completa inmunofenotípica tras recibir un tratamiento de inducción con un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador (IMiD) y un esteroide, seguido de HDT-ASCT. Debe señalarse que ambas poblaciones son diferentes y que la sensibilidad de la CFM que se utilizará en este ensayo será mayor que en el ensayo de referencia. Considerando estos resultados, nuestra hipótesis es que se incrementará el porcentaje de pacientes que presenten una remisión completa sin EMR (del 34% al 50%). Los parámetros seleccionados son: α=0,05 y β=0,20. El tamaño de la muestra se calculó utilizando el paquete informático Sample Power v2, y dado que el número requerido de pacientes es 82, si se asume una tasa de abandono del 10%, deberán incluirse 90 pacientes.

Está previsto realizar sub-análisis para evaluar el porcentaje de pacientes en RC inmunofenotípica, tras el tratamiento de consolidación y a los 3 y 5 años post trasplante.

2. ÍNDICE

HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO ... 2

HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO ... 3

LISTA DE ABREVIATURAS ... 4

1.

RESUMEN DEL ESTUDIO ... 6

1.1.

Tipo de solicitud

... 6

1.2.

Título del ensayo clínico

... 6

1.3.

Código del protocolo

... 6

1.4.

Versión y fecha

... 6

1.5.

Datos relativos al promotor

... 6

1.6.

Identificación de los investigadores coordinadores

... 7

1.7.

Identificación de los investigadores y centros participantes

... 7

1.8.

Comités Éticos de Investigación Clínica

... 7

1.9.

Identificación del monitor del ensayo

... 7

1.10.

Fármaco experimental y fármacos utilizados como control: dosis, forma

farmacéutica, vía de administración y grupo terapéutico

... 7

1.11.

Fase del ensayo clínico ... 8

1.12.

Objetivos del ensayo clínico ... 8

1.13.

Diseño del estudio ... 8

1.14.

Enfermedad en estudio ... 10

1.15.

Criterios principales de valoración ... 10

1.16.

Población del estudio ... 10

1.17.

Duración del tratamiento ... 11

1.18.

Calendario ... 11

1.19.

Análisis estadístico ... 11

2.

ÍNDICE ... 12

3.

INFORMACIÓN GENERAL ... 16

3.1.

Identificación del estudio

... 16

3.1.1.

Título del estudio ... 16

3.1.2.

Código del protocolo ... 16

3.2.

Tipo de ensayo clínico

... 16

3.3.

Descripción de los compuestos que se utilizarán en el ensayo

... 16

3.4.

Promotor

... 17

3.6.

Investigadores del ensayo

... 17

3.7.

Centros del estudio

... 17

3.8.

Duración estimada del ensayo

... 18

3.9.

Número de pacientes

... 18

4.

INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ... 19

4.1.

Antecedentes científicos

... 19

4.1.1.

Revisión del mieloma múltiple asintomático

... 19

4.1.2.

Tratamiento actual para el mieloma múltiple asintomático ... 21

4.1.3.

Carfilzomib y lenalidomida en el tratamiento del mieloma múltiple

asintomático ... 23

4.2.

Justificación del estudio y selección de la dosis

... 28

4.3.

Objetivos del estudio

... 29

5.

TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO ... 30

5.1.

Diseño global del estudio

... 30

5.2.

Plan de estudio

... 30

5.3.

Procedimientos del estudio

... 32

6.

POBLACIÓN DEL ESTUDIO ... 41

6.1.

Criterios de inclusión

... 41

6.2.

Criterios de exclusión

... 42

6.3.

Número estimado de participantes

... 43

6.4.

Retirada de los pacientes del tratamiento o del estudio

... 43

6.5.

Duración de la participación de cada paciente

... 44

7.

DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO DEL ESTUDIO ... 45

7.1.

Materiales del ensayo clínico

... 45

7.2.

Tratamientos

... 46

7.3.

Esquema de tratamiento y administración

... 47

7.4.

Ajustes y retrasos de la dosis

... 50

7.5.

Enmascaramiento/desenmascaramiento

... 57

7.6.

Tratamientos concomitantes

... 57

7.6.1.

Tratamientos concomitantes requeridos ... 57

7.6.2.

Tratamientos concomitantes permitidos ... 58

7.6.3.

Tratamientos concomitantes excluidos

... 59

7.7.

Cumplimiento terapéutico

... 59

7.8.

Destrucción y devolución del fármaco del estudio

... 59

8.1.

Criterio principal y criterios secundarios de valoración

... 60

8.2.

Evaluaciones

... 60

9.

ACONTECIMIENTOS ADVERSOS ... 66

9.1.

Definición de acontecimientos adversos

... 66

9.2.

Acontecimientos adversos graves

... 67

9.3.

Clasificación de un acontecimiento adverso

... 68

9.4.

Procedimientos para la notificación de acontecimientos adversos graves

... 69

9.5.

Embarazo

... 72

9.6.

Actualización de la información relativa de acontecimientos adversos /

Informes de seguridad IND

... 73

10.

ASPECTOS ÉTICOS ... 75

10.1.

Buena práctica clínica ... 75

10.2.

Aspectos éticos ... 75

10.3.

Hoja de información al paciente y documento de consentimiento informado. 75

10.4.

Confidencialidad del paciente ... 75

10.5.

Cumplimiento del protocolo ... 76

10.6.

Finalización prematura del estudio ... 76

10.7.

Responsabilidad y seguro ... 76

11.

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS ... 77

11.1.

Responsabilidades de todos los participantes en el estudio ... 77

11.2.

Auditorías ... 78

11.3.

Contabilidad del fármaco... 78

11.4.

Conservación de registros ... 79

11.5.

Publicaciones de los resultados del ensayo y uso de la información ... 79

11.5.1.

Directrices básicas del ensayo

... 79

11.5.2.

Condiciones de publicación del grupo PETHEMA

... 79

12.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO ... 81

12.1.

Cálculo del tamaño de la muestra ... 81

12.2.

Población de análisis ... 81

12.3.

Procedimientos para el procesamiento de datos no obtenidos, sin utilizar y

espurios

... 81

12.4.

Métodos estadísticos ... 82

12.5.

Procedimientos para la notificación de desviaciones respecto al plan

estadístico original

... 86

12.6.

Comité Independiente de Monitorización de los Datos ... 86

ANEXO 2

ESCALA DE CATEGORÍA FUNCIONAL ECOG ... 89

ANEXO 3

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EL MIELOMA MÚLTIPLE

ASINTOMÁTICO ... 90

ANEXO 4 91

A)

CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD EN MIELOMA

ASINTOMÁTICO (GEM-CESAR) ... 91

B)

CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD EN MIELOMA

SINTOMÁTICO (tras tratamiento en periodo de seguimiento fuera de estudio

GEM-CESAR por progresión a mieloma sintomático) ... 93

ANEXO 5 CENTRALIZACIÓN DE LAS MUESTRAS DE SANGRE PERIFÉRICA Y

MÉDULA ÓSEA ... 95

ANEXO 6 COMITÉ INDEPENDIENTE DE MONITORIZACIÓN DE DATOS (CIMD)

103

3. INFORMACIÓN GENERAL

3.1. Identificación del estudio

3.1.1. Título del estudio

Estudio fase II, multicéntrico en el que se evalúa inducción con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd), seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con Mieloma Múltiple asintomático de alto riesgo de progresar a Mieloma sintomático.

3.1.2. Código del protocolo GEM-CESAR

3.2. Tipo de ensayo clínico

Se trata de un ensayo clínico de fase II, multicéntrico, abierto, y de ámbito nacional, con la finalidad de evaluar el tratamiento de inducción con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd), seguido de melfalán a altas dosis y trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica, consolidación con KRd y mantenimiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes de edad inferior a 65 años con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo de progresar a mieloma múltiple sintomático.

3.3. Descripción de los compuestos que se utilizarán en el ensayo

Fármaco experimental: Lenalidomida. Forma farmacéutica: Cápsulas. Vía de administración: Oral.

Grupo terapéutico: Inmunomodulador.

Fármaco: Carfilzomib.

Forma farmacéutica: Producto parenteral liofilizado para reconstitución. Vía de administración: Intravenosa.

Grupo terapéutico: Inhibidor del proteasoma. Antineoplásico.

Fármaco: Dexametasona.

Forma farmacéutica: Comprimidos. Vía de administración: Oral.

Grupo terapéutico: Corticosteroides. El promotor no suministrará dexametasona, dado que forma parte del tratamiento convencional que reciben los pacientes con mieloma.

Fármaco: Melfalán.

Forma farmacéutica: Producto parenteral liofilizado para reconstitución. Vía de administración: Intravenosa.

Grupo terapéutico: Agente alquilante. Antineoplásico. El promotor no proporcionará melfalán dado que es un fármaco que se utiliza habitualmente en el tratamiento de los pacientes con mieloma.

3.4. Promotor

Fundación PETHEMA CIF: G-81245706

Representante: Dr. Joaquín Díaz Mediavilla

Servicio de Hematología. Hospital Clínico San Carlos C/ Profesor Martín Lagos s/n, 28040 Madrid

Telf.: +34 913 303 312 Fax: +34 913 303 311

Correo electrónico: pethema@pethema.es

3.5. Monitor

Dynamic S.L.

C/ Azcona 31, 28028 Madrid Telf.: +34 91 456 11 05 Fax:+34 91 456 11 26

3.6. Investigadores del ensayo

El estudio se prevé realizar con la participación de 15 investigadores españoles del grupo PETHEMA.

El listado de los investigadores y centros convocados a este ensayo se adjunta en documento aparte.

3.7. Centros del estudio

El estudio se prevé realizar en 15 centros españoles del grupo PETHEMA.

El listado de los investigadores y centros convocados a este ensayo se adjunta en documento aparte.

3.8. Duración estimada del ensayo

Los pacientes incluidos en el ensayo recibirán un tratamiento de inducción durante 6 meses, tras el cual se someterán a un HDT-ASCT. Aproximadamente 3 meses después del trasplante autólogo de celulas progenitoras de sangre periferica los pacientes recibirán un tratamiento de consolidación durante 2 meses, y posteriormente comenzarán un tratamiento de mantenimiento, que se administrará durante 24 meses. La duración total del tratamiento será de aproximadamente 36 meses.

3.9. Número de pacientes

4. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO

4.1. Antecedentes científicos

4.1.1. Revisión del mieloma múltiple asintomático

El SMM es un trastorno asintomático de las células plasmáticas (CP) definido por una concentración sérica de proteína M ≥ 3g/dl y/o ≥ 10% de células plasmáticas en la médula ósea (CPMO) , sin evidencia de daño orgánico (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o lesiones óseas [síntomas CRAB]).1 _{En el momento del diagnóstico la mediana de edad de los}

pacientes oscila entre 65 y 70 años, y la incidencia varía en las distintas series, aunque habitualmente se sitúa entre el 10% y el 15% de los pacientes con MM. El riesgo anual de progresión a enfermedad sintomática es del 50% durante los dos primeros años siguientes al diagnóstico, y posteriormente disminuye significativamente (es del 5% anual durante los siguientes 5 años y únicamente del 1% anual a partir del décimo año.2 _{El SMM no es un}

entidad uniforme, e incluye desde formas asintomáticas –de bajo riesgo–, similares a la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) , a "early mielomas” con alto riesgo de convertirse en MM sintomático, y la diferente evolución de los pacientes con SMM viene determinado por la identificación de factores de riesgo que predicen la progresión a MM sintomático. La identificación de estos factores de riesgo permitirá un seguimiento más individualizado de los pacientes con SM, en función del riesgo.

El primer y más amplio estudio que se centró en los factores pronósticos del SMM se basó en datos retrospectivos de 276 pacientes de la Clínica Mayo. En dicho estudio, considerando la infiltración de CPMO y el tamaño del componente monoclonal (CM), se definieron 3 subgrupos diferentes de SMM: grupo 1, con ≥ 3g/dl de CM y ≥ 10% de CPMO, en el que la mediana del tiempo hasta la progresión (TTP) a MM sintomático fue de 2 años; grupo 2, con < 3 g/dl de CM y ≥ 10% de CPMO, con una mediana del TTP de 8 años; y el grupo 3, con ≥ 3 g/dl de CM, pero con una infiltración de CPMO < 10%, lo que se tradujo en una mediana del TTP de 19 años.3 _El

grupo Mayo también evaluó el resultado del ensayo de cadenas ligeras libres (sFLC, por sus siglas en inglés) y observó que cuando la relación de sFLC kappa/lambda presentaba una desviación de 0,125 a 8, ello se asociaba con un incremento del riesgo de progresión.4 _{Por otra}

parte, en pacientes con una relación de sFLC implicadas / no implicadas ≥ 100, la mediana del TTP fue de 15 meses.5 _{El grupo de la Clínica Mayo también ha demostrado que la presencia}

de CP circulantes (>5 × 106_{/L y/o >5% de CP por cada 100 células mononucleares que}

expresen inmunoglobulinas (Ig) citoplasmáticas) se asocia con una menor mediana del TTP (71% al cabo de 2 años).6 _{Por otra parte, en un intento por identificar pacientes con SMM con}

un riesgo ultra alto de progresión a MM sintomático, observaron que 21 (3,2%) de 655 pacientes con SMM tenían más de un 60% de CPMO, y que el 95% de los mismos progresaron en el transcurso de los 2 años posteriores al diagnóstico.7

También se ha evaluado la CFM para identificar el perfil inmunofenotípico de las CP en el SMM, y nuestro grupo observó que la presencia de un fenotipo anormal en la amplia mayoría de las CPMO ( 95% de CP con un fenotipo anormal) era el factor predictor más importante para determinar la progresión temprana de SMM a MM activo.

La presencia de inmunoparesia (esto es, disminución de uno o 2 tipos de inmunoglobulinas no implicadas), también constituye un parámetro pronóstico significativo, y basándose en estos 2 parámetros (porcentaje de CPMO anormales e inmunoparesia), se ha propuesto un sistema de puntuación para pacientes con SMM, que dio lugar a una estratificación pronóstica del SMM en 3 grupos, con una mediana del TTP de 23 meses cuando los 2 factores de riesgo estaban presentes, mientras que cuando solo uno de los factores de riesgo estaba presente dicho TTP era de 73 meses, y no se alcanzó cuando ninguno de los factores de riesgo estaba presente.8

Recientemente hemos desarrollado un algoritmo de clasificación basado en un inmunofenotipado mediante CFM, capaz de identificar pacientes con MM sintomático de diagnóstico reciente, con un perfil basal similar a la MGUS, y según el cual se determinó que la supervivencia a largo plazo era independiente del hecho de que se alcanzar la RC. Este algoritmo de clasificación computarizado es capaz de identificar a aquellos pacientes con SMM y un 70% de riesgo de que se desarrolle enfermedad activa al cabo de 2 años (riesgo ultra alto) (datos no publicados). El patrón de evolución del componente monoclonal durante el curso de la enfermedad permitió identificar 2 tipos de SMM: los que "evolucionan" y los que "no evolucionan". En los pacientes que presentan SMM que evoluciona, el TTP es menor (1,3 años).9

También se han utilizado novedosas técnicas de imagen para identificar pacientes con SMM con alto riesgo de progresión a MM activo. En estudios iniciales, en los que se realizaron resonancias magnéticas nucleares (RMN) de la columna vertebral, se observó que los pacientes con un patrón focal presentaban un menor TTP, en comparación con aquellos que presentaban un patrón difuso o abigarrado (mediana de 6, 16 y 22 meses).10 _{En un estudio}

llevado a cabo más recientemente en 157 pacientes con SMM a los que se realizaron RMN de cuerpo entero se observó que el patrón difuso-moderado asociado con un alto porcentaje de CPMO constituía un factor pronóstico independiente a la hora de predecir la progresión a MM sintomático, y que la presencia de más de una lesión focal se asocia con una mediana del TTP a enfermedad sintomática de 13 meses.11

Recientemente se han incorporado parámetros biológicos (como las alteraciones citogenéticas) a la lista de marcadores pronósticos en el SMM. Neben et al. también identificaron en una serie de 249 pacientes con SMM la presencia de t(4;14), ganancia de 1q21 o hipodiploidía como factores pronósticos independientes de un menor TTP.12 _{El grupo de la Clínica Mayo también}

ha analizado recientemente las alteraciones citogenéticas en una serie de 351 pacientes con SMM, y ha identificado un subgrupo de pacientes con alto riesgo [con t(4;14) y/o del(17p)], que presentaban una mediana del TTP significativamente más corta (24 meses), que la de los subgrupos de pacientes con riesgo intermedio, estándar o bajo.13

En resumen, el diagnóstico de SMM es muy heterogéneo, en términos de riesgo de progresión, y la presencia de los distintos factores pronósticos anteriormente mencionados puede permitir identificar a un subgrupo de pacientes con SMM con alto riesgo de progresión a MM sintomático.

4.1.2. Tratamiento actual para el mieloma múltiple asintomático

En relación con el tratamiento de los pacientes con SMM, el estándar de tratamiento consiste en la observación de los pacientes hasta el desarrollo del MM sintomático.

En diferentes ensayos se ha evaluado el papel que desempeña el tratamiento temprano en este grupo de pacientes, tanto con fármacos convencionales como con nuevos fármacos. En tres pequeños estudios se evaluó el tratamiento temprano con melfalán y prednisona (MP) , comparado con la observación. En el estudio de Hjorth, la tasa de respuesta al tratamiento en pacientes a los que se trató en el momento del diagnóstico fue similar a la observada en aquellos que recibieron tratamiento en el momento de progresión (52% vs 55%). Por otra parte, en los otros 2 ensayos no se observaron diferencias significativas, en términos de SG entre la administración temprana de tratamiento y la observación (54 meses y 58 meses en el primer ensayo; 64 meses y 71 meses en el segundo ensayo, respectivamente).14-16

En dos pequeños ensayos de fase II, uno de la Clínica Mayo y otro en el M.D. Anderson Cancer Center se evaluó el papel de talidomida en monoterapia en pacientes con SMM.17,18 _La

tasa de RP o mejor respuesta fue del 34% y 36%, respectivamente, y la mayoría de pacientes abandonaron debido a la presencia de neuropatía periférica.

Barlogie et al. llevaron a cabo otro ensayo aleatorizado de fase II en el que se evaluó la administración de talidomida y pamidronato en 76 pacientes con SMM, y en el que se observó una tasa de respuestas parciales o mejor respuesta del 42%, con una mediana del TTP a la enfermedad sintomática de 6 años.19

El desarrollo de neuropatía periférica constituyó el mayor problema asociado con la administración de tratamiento a largo plazo con talidomida. Se ha realizado un único ensayo aleatorizado en el que se compare la administración de talidomida y ácido zolendrónico con la administración únicamente de ácido zolendrónico en pacientes con SMM. La tasa de RP o mejor respuesta fue del 37% en el grupo de talidomida, mientras que en el otro grupo fue del 0%. No obstante, no se observaron diferencias significativas ni en términos del TTP hasta el MM sintomático (4,3 y 3,3 años) ni de la SG (74% y 73% al cabo de 5 años).20

El papel de los bifosfonatos, cuando se administran en monoterapia, también se ha evaluado en 3 ensayos diferentes:21-23 _{en uno de ellos se evaluó la administración de pamidronato en}

monoterapia; en otro, se comparó la administración de pamidronato con la abstención, y en el último se comparó la administración de ácido zolendrónico con la observación de los pacientes. En todos ellos se observó que los bifosfonatos no presentaban un efecto antineoplásico. No obstante, se observó un incremento en la densidad ósea y una disminución de los marcadores de resorción ósea, al igual que en los ensayos aleatorizados en los que se comparó la administración de bifosfonatos con la abstención, en los que se observó una disminución de la

incidencia de acontecimientos de tipo esquelético en los grupos en los que se administró bifosfonato (39% y 73%, y 55% y 78%, respectivamente). Si bien estos ensayos no respaldan la administración de un tratamiento temprano a pacientes con SMM, en ninguno de dichos ensayos previos se realizó ninguna estratificación en función del riesgo de progresión a MM sintomático y, si bien los pacientes con bajo riesgo de progresión probablemente no obtengan ningún beneficio significativo de la administración temprana de tratamiento, los pacientes con un alto riesgo deberían ser la población en la que se evaluara el papel de la intervención temprana.

El grupo español de mieloma (GEM) /Pethema), por su parte, decidió realizar un ensayo aleatorizado de fase III en pacientes con SMM con alto riesgo de progresión a la enfermedad activa, en el que se evaluó el tratamiento de inducción con lenalidomida y dexametasona – seguido de la administración de lenalidomida en monoterapia como tratamiento de mantenimiento–, comparado con la observación en una serie de 119 pacientes.24 _{El criterio}

principal de valoración fue el TTP a enfermedad sintomática y, tras un período de seguimiento (mediana) de 40 meses, la mediana del TTP fue significativamente mayor en los pacientes del grupo de tratamiento que en los pacientes del grupo de observación (ausencia de progresión y TTP de 21 meses; cociente de riesgos instantáneos 5,59; p< 0,001).Los criterios secundarios de valoración incluyeron la respuesta, la SG y la seguridad. En relación con la tasa de respuestas, la tasa de RP o mejor respuesta tras el tratamiento de inducción fue del 82% (incluido un 14% de RCe y RC) y, tras el tratamiento de mantenimiento, la tasa de RCe /RC se incrementó hasta el 26%. El perfil de seguridad fue aceptable, y el análisis de la SG mostró que la tasa de supervivencia al cabo de 3 años fue mayor en el grupo de pacientes que recibieron un tratamiento temprano basado en lenalidomida (94% y 80%; cociente de riesgos instantáneos, 3,24; p= 0,03).

En los últimos tiempos, el tratamiento de los pacientes con MM se ha centrado únicamente en los pacientes sintomáticos. Esta situación es claramente diferente al caso de otras neoplasias malignas, como los cánceres de mama, colon o próstata, en los que una intervención temprana no solo es apropiada, sino obligatoria para el éxito del tratamiento y la curación del paciente. Cuando se diseñó el ensayo español previo, el primer paso fue definir bien la población destinataria (pacientes con SMM de alto riesgo), y el segundo fue seleccionar los fármacos óptimos. El tratamiento farmacológico ideal debe ser aquél que resulte más idóneo para el paciente, administrados preferiblemente por vía oral, y eficaz, puesto que de lo contrario, estos pacientes no deberían recibir tratamiento.

El estudio llevado a cabo por el grupo GEM/PETHEMA25 _{mostró por primera vez la posibilidad}

de modificar el paradigma terapéutico para los pacientes con mieloma asintomático de alto riesgo, basándose en la eficacia de la administración temprana de tratamiento, en términos del TTP a la enfermedad activa y la SG.

En la última reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH, por sus siglas en inglés) se presentaron 2 ensayos en los que se evaluó el papel del tratamiento temprano en pacientes con SMM de alto riesgo.

El primero de ellos, realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (grupo ECOG), mostró que la administración de lenalidomida en monoterapia (dosis de 25 mg los días 1-21, a 44 pacientes con SMM de alto riesgo) era segura y eficaz. Tras un período de seguimiento (mediana) de 17 meses, 2 pacientes habían progresado durante el tratamiento. Doce pacientes alcanzaron una RP o mejor respuesta (33%), mientras que 25 pacientes presentaron enfermedad estable (EE) . En relación con el perfil de seguridad, 11 pacientes experimentaron toxicidad hematológica y no hematológica de grado ≥ 3 (máxima severidad) y relacionada con el tratamiento (neutropenia y fatiga fueron los acontecimientos adversos más frecuentes). Los resultados de este ensayo de fase II fueron lo suficientemente esperanzadores como para continuar con el ensayo clínico de fase III, en el que lenalidomida se comparará con la abstención terapéutica en una amplia población de pacientes con SMM de alto riesgo. El segundo ensayo presentado en la reunión de la ASH fue el ensayo de fase II, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de carfilzomib, lenalidomida y una dosis baja de dexametasona en un grupo de 12 pacientes con SMM de alto riesgo. Nueve pacientes han completado 4 ciclos del tratamiento KRd, y todos ellos (9/9, 100%) han alcanzado al menos una MBRP o una mejor respuesta. Siete pacientes alcanzaron una remisión completa o una remisión completa estricta, y 6 de ellos no presentaron EMR, de acuerdo con los resultados de una citometría de flujo de 8 colores y alta calidad mediante la que se evaluaron aspirados de médula ósea (MO) . El perfil de toxicidad fue aceptable y este ensayo piloto ha constituido la justificación del tratamiento de inducción seleccionado en el presente ensayo.

4.1.3. Carfilzomib y lenalidomida en el tratamiento del mieloma múltiple asintomático

CARFILZOMIB

Carfilzomib es un tetrapéptido basado en epoxicetona que inhibe la actividad tipo quimiotripsina del proteasoma 20S. Carfilzomib, que presenta una estructura y un mecanismo diferente a bortezomib, un ácido dipeptidil borónico que es inhibidor del proteasoma, mostró menor actividad inespecífica cuando se evaluó frente a un amplio número de proteasas, incluidas metalo, aspartil y serín proteasas, en comparación con bortezomib; este último mostró actividad inhibitoria inespecífica en el orden nanomolar, frente a varias serín proteasas. Por otra parte, carfilzomib es más selectivo que bortezomib en relación con la actividad proteasa del proteasoma similar a la de la quimiotripsina. Dicha selectividad puede ser responsable de la menor mielodepresión y neuropatía observadas en los estudios preclínicos en los que se comparó carfilzomib con bortezomib.

Basándose en los estudios in vitro e in vivo, se espera que con carfilzomib se obtenga una inhibición del proteasoma más intensa y sostenida, en comparación con bortezomib, lo que conllevará una mayor actividad antineoplásica. La exposición continua durante 72 horas a carfilzomib se asoció con una potente actividad citotóxica y proapoptótica en cultivo, en un amplio número de líneas de células tumorales. La incubación de las líneas celulares de tumores hematológicos con carfilzomib durante tan solo 1 hora se asoció con la rápida inhibición de la actividad del proteasoma, y posteriormente se observó la acumulación de

proteínas poliubiquitinadas e inducción de la apoptosis celular. Carfilzomib también mostró actividad citotóxica en líneas de células tumorales resistentes a bortezomib.

Se han llevado a cabo estudios preclínicos en ratas y monos a los que se administró carfilzomib por vía intravenosa durante 5 días consecutivos, a los que seguían 9 días en descanso, durante 2 ciclos. Se alcanzó una inhibición del proteasoma superior al 80%, lo que sugiere que es posible alcanzar un alto grado de inhibición del proteasoma con la clase de las epoxicetonas, lo que posibilitará contar con nuevas oportunidades para incrementar la dosis y optimizar los efectos antineoplásicos. Este hallazgo no fue coherente con lo observado en las pruebas preclínicas con la clase de inhibidores del boronato, según lo cual no se permitía la administración diaria ininterrumpida debido a la presencia de morbilidad y mortalidad considerables. Carfilzomib también se ha administrado a ratas y monos durante 6 y 9 meses, respectivamente, con la pauta posológica que se seguirá en este protocolo (una vez al día [QD] , 2 veces/semana durante 3 semanas, en un ciclo de 28 días). Carfilzomib se toleró bien, y no se observaron indicios conductuales o histológicos de neuropatía periférica, así como ningún caso de neutropenia. Por el contrario, las ratas y los monos a los que se trató con bortezomib en estudios de toxicidad crónica presentaron menor actividad motora, convulsiones, temblores y parálisis de las extremidades posteriores, acompañados de degeneración histológica en los nervios periféricos, así como neutropenia significativa.

En los estudios iniciales de fase I se administró carfilzomib en monoterapia, dos veces por semana o durante 5 días consecutivos, en ciclos de 28 días; ambas pautas posológicas se asociaron con una inhibición sostenida del proteasoma y un perfil de seguridad favorable. En los estudios posteriores de fase 1 y 2 en los que se ha evaluado la administración de carfilzomib en monoterapia se ha seguido una pauta posológica de dos veces por semana durante 3 semanas (en ciclos de 28 días), y en ellos la dosis tolerada fue mayor y se observó una actividad antineoplásica prometedora. Los AA que se produjeron con mayor frecuencia fueron de tipo no hematológico, incluidos náusea (38% de los pacientes), fatiga (30%), fiebre (24%), vómitos (24%), diarrea (19%). No se notificó ningún caso de neuropatía periférica de grado 3 o 4. Las toxicidades hematológicas notificadas incluyeron anemia (46%) y trombocitopenia (32%). Seis pacientes (16%) experimentaron neutropenia de grado 3 durante el tratamiento; sin embargo, todos estos pacientes presentaban neutropenia cuando fueron incluidos en el estudio (bien de grado 1 o de grado 2); no se notificó ningún caso de neutropenia de grado 4. Los casos de trombocitopenia notificados cuando se administró carfilzomib fueron similares a los notificados con bortezomib.

La causa y la cinética de los casos de trombocitopenia que se produjeron con posterioridad al tratamiento son diferentes a las observadas con los fármacos antineoplásicos que se utilizan con mayor frecuencia. Si bien durante el tratamiento puede darse una disminución del número (promedio) de plaquetas, los valores plaquetarios se recuperan rápidamente durante el período de descanso de 12 días entre tratamientos (dentro de un ciclo). Dicha naturaleza transitoria sugiere que esta disminución es completa y rápidamente reversible. Los estudios realizados en roedores demostraron que el mecanismo por el que se produce la trombocitopenia inducida por

bortezomib es un efecto reversible sobre la liberación de plaquetas por fragmentación citoplásmica de los megacariocitos, antes que un efecto citotóxico directo sobre los megacariocitos o sus progenitores. Cabe señalar que en los pacientes a los que se administró 27 mg/m2 _{el número (promedio) de plaquetas antes de la dosis el día 1 aparentemente se}

incrementó de forma progresiva en ciclos sucesivos de tratamiento (en aquellos pacientes que respondieron al tratamiento), lo que concordó con la experiencia acumulada con bortezomib. A fin de maximizar el posible beneficio de carfilzomib, los pacientes que experimenten trombocitopenia deberán recibir trasfusiones de plaquetas como tratamiento complementario, de acuerdo con las directrices de la institución correspondiente, antes que reducir la dosis del tratamiento debido a la presencia de dicha trombocitopenia. En el Manual del Investigador se proporciona información adicional al respecto.

Se realizó un estudio de fase Ib/II (PX-171-006) en pacientes con MM recidivante, en el que se hizo un incremento escalonado de las dosis de carfilzomib y lenalidomida –administrados junto con una dosis baja de dexametasona (KRd)–, en cohortes secuenciales: carfilzomib 15-27 mg/m2_{por vía intravenosa (los días 1, 2, 8, 9, 15,16), lenalidomida 10-25 mg por vía oral (los}

días 1-21) y una dosis baja de dexametasona 40 mg vía oral (los días 1, 8, 15 y 22), en ciclos de 28 días. Se reclutaron 40 pacientes en 6 cohortes. Entre los tratamientos previos se incluía bortezomib (75%) y lenalidomida (70%); el 20% y el 36% de los pacientes presentaron resistencia al tratamiento, en términos globales. No se identificó la dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) , y la máxima dosis evaluada de la combinación se recomendó para su posterior evaluación en el estudio de fase II: carfilzomib 27 mg/m2_{, lenalidomida 25 mg}

y dexametasona 40 mg. Las toxicidades de cualquier grado que se produjeron con mayor frecuencia fueron fatiga (62,5%), neutropenia (55,5%) y diarrea (52,5%) Las toxicidades de grado 3/4 incluyeron neutropenia (42,5%), trombocitopenia (32,5%), y linfocitopenia (27,5%), y no se notificó ningún caso de neuropatía de grado 3/4. La inhibición del proteasoma 1 hora después de la dosis fue superior al 80% en los ciclos 1 y 2. La tasa de respuesta global en todos los pacientes fue del 62,5%, la tasa de respuesta (beneficio clínico) fue del 75,0% y la mediana de la duración de la respuesta y de la SLP fueron 11,8 y 10,2 meses, respectivamente.26

En el estudio de fase II de expansión de dosis de este ensayo se incluyeron 52 pacientes, quienes recibieron KRd a la MTD. La mediana del seguimiento fue de 24,4 meses. La tasa de respuesta global (TRG) fue del 76,9%, y la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 0,95 meses (rango de 0,5-4,6 meses) y la duración de la respuesta (DdR) fue de 22,1 meses. La mediana de la SLP fue de 15,4 meses. En 9,5 ciclos (mediana) de carfilzomib (rango, 1-45) se requirió una reducción de la dosis de carfilzomib en el 7,7% de los pacientes, mientras que el 19,2% interrumpieron el tratamiento con KRd debido a la presencia de AAs. Los AA de grado 3/4 incluyeron linfocitopenia (48,1%), neutropenia (32,7%), trombocitopenia (19,2%) y anemia (19,2%). El tratamiento KRd a la MDT se toleró bien, y se observaron respuestas robustas, rápidas y duraderas.27

En los estudios de fase I la administración de una dosis inicial de 27 mg/m2 _{se asoció con un}

“efecto de primera dosis” en algunos pacientes, tras el primer día de infusión, que incluyó una constelación de síntomas que pueden ser indicativos de una rápida lisis tumoral y/o liberación de citocinas, como fiebre y escalofríos moderados e/o intensos. Con frecuencia dicho efecto se asoció con un incremento transitorio de los valores de creatinina el día 2. En dos estudios el tratamiento monoterápico con carfilzomib se ha administrado incrementando la dosis de forma escalonada, en un intento de evitar o aminorar los síntomas asociados con el efecto de la primera dosis: el estudio PX-171-00228 _{en neoplasias hematológicas malignas y el estudio}

PX-171-003,29 _{en pacientes con MM recidivante y resistente al tratamiento. En ambos estudios los}

pacientes iniciaron el tratamiento con carfilzomib en el ciclo 1 a una dosis de 20 mg/m2_{; tras}

completar bien la primera semana o el primer ciclo de tratamiento la dosis de carfilzomib se incrementó a 27 mg/m2_{. Hasta la fecha, más de 250 pacientes han seguido este paradigma de}

administración con incremento escalonado de dosis, junto con hidratación por vía oral y vía intravenosa, y la administración concomitante de dexametasona (4 mg antes de la dosis), y aparentemente dicho paradigma ha reducido la incidencia de este efecto de primera dosis. Los resultados preliminares de los pacientes que siguieron este esquema de incremento escalonado de dosis indican que esta estrategia de administración es viable y se tolera bien, sin que se observara una incidencia significativa de toxicidad cardiaca, síndrome de lisis tumoral, disfunción renal o elevación de la concentración de creatinina. Por otra parte, se ha demostrado la tolerabilidad a largo plazo por el hecho de que aproximadamente el 10% de los pacientes han recibido la dosis completa de carfilzomib durante más de 12 ciclos.

En pacientes con mieloma de diagnóstico reciente, se ha realizado también un estudio de fase I/II (N = 53) en el que se han evaluado diferentes dosis de carfilzomib (20, 27 o 36 mg/m2_{, los}

días 1, 2, 8, 9, 15, 16, y los días 1, 2, 15, 16 después del ciclo 8), lenalidomida (25 mg/d, los días 1-21) y una dosis semanal de dexametasona (40/20 mg, los ciclos 1-4/5+), en ciclos de 28 días. Tras el ciclo 4, a los pacientes considerados idóneos para recibir un trasplante se les recogieron células progenitoras y continuaron recibiendo tratamiento KRd, con la opción de recibir un trasplante. En la fase II (n = 36) se amplió el nivel máximo de dosis previsto (carfilzomib 36 mg/m2_{). Se recogieron células progenitoras a treinta y cinco pacientes, mientras}

que 7 recibieron un trasplante y el resto continuó el tratamiento KRd. Las toxicidades de grado 3/4 incluyeron hipofosfatemia (25%), hiperglucemia (23%), anemia (21%), trombocitopenia (17%) y neutropenia (17%); los casos de neutropenia periférica fueron de grado 1/2 (23%). La mayoría de pacientes no requirieron que se ajustara la dosis. Tras una mediana de 12 ciclos (rango 1-25), el 62% (N = 53) de los pacientes alcanzó al menos una respuesta casi completa, y el 42% alcanzó una RCe. Las respuestas fueron rápidas y mejoraron durante el tratamiento. De 36 pacientes que completaron ≥ 8 ciclos, el 78% alcanzó al menos una respuesta casi completa, mientras que el 61% alcanzó una RC estricta. Con un período de seguimiento (mediana) de 13 meses (rango, 4-25 meses), la SLP estimada al cabo de 24 meses fue del 92%. El tratamiento KRd fue bien tolerado, con unas tasas de respuesta excepcionales

LENALIDOMIDA

Mieloma múltiple recidivante o resistente

Se han realizado dos estudios de fase I en los que se ha evaluado la administración de lenalidomida en monoterapia una vez al día (QD) por vía oral, en pacientes con mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento (Zangari, 2001).30 _{Se observó que la}

mielodepresión constituyó la toxicidad limitante de dosis de lenalidomida, y en ambos estudios se determinó que la MTD fue de 25 mg/día. No se notificó ningún caso de neuropatía de grado 3 o grado 4, y tampoco se observó ninguna respuesta en aquellos pacientes que previamente no habían respondido al tratamiento con talidomida.

Los resultados de un ensayo multicéntrico de fase II que se realizó posteriormente confirmaron la actividad del tratamiento monoterápico con lenalidomida en el mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento, y los datos de dicho estudio indicaron que la combinación de dexametasona con lenalidomida conlleva una actividad aditiva frente al mieloma (Richardson, 2006).31

Las aprobaciones para la comercialización del tratamiento politerápico consistente en lenalidomida administrado por vía oral y una dosis estándar (dosis alta) de dexametasona (RD)1 en Europa (2007) y EE.UU. (2006) se basaron en 2 estudios de fase III, aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, en los que se reclutaron más de 700 pacientes con MM que habían recibido al menos un tratamiento previo, son los estudios MM-00932 _{y MM-010}33_{. El estudio}

MM-009 se llevó a cabo en Norteamérica, mientras que el estudio MM-010 se realizó en Europa, Israel y Australia. En cada estudio los pacientes fueron aleatorizados bien al tratamiento con lenalidomida y la dosis estándar de dexametasona o al tratamiento con placebo y la dosis estándar de dexametasona, hasta la progresión de la enfermedad. Lenalidomida 25 mg o placebo QD se administraron del día 1 al día 21 de cada ciclo de 28 días. En ambos ensayos se observaron mayores tasas de respuesta (61% y 19,9% en el estudio MM-009 [p < 0,001] y 60,2% y 24% en el estudio MM-010 [p < 0,001]) y un período de tiempo (mediana) más prolongado hasta la progresión (11,1 y 4,7 meses en el estudio MM-009 [p < 0,001] y 11,4 y 4,7 meses en el estudio MM-010 [p < 0,001]) en el grupo de pacientes que recibió tratamiento con la combinación RD, en comparación con los pacientes que recibieron placebo y dexametasona. Los resultados de ambos estudios revelaron que el tratamiento con RD era más eficaz que la administración de placebo y dexametasona en pacientes < 65 años, de entre 65 y 75 años y > 75 años (Lonial, 2007).34,35 _{Por otra parte, los pacientes del grupo en}

el que se administró RD presentaron un beneficio significativo, en términos de supervivencia, en comparación con el grupo en el que se administró placebo y dexametasona (p < 0,001 y p = 0,03 en el estudio MM-009 y en el estudio MM-010, respectivamente).

Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico

El Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) realizó un estudio de fase III (E4A03) para determinar si la administración de una dosis baja de dexametasona con menor frecuencia (semanalmente), en combinación con lenalidomida (Rd) reducía significativamente la toxicidad

sin afectar negativamente la tasa de respuestas.36,37 _{445 pacientes con mieloma múltiple de}

diagnóstico reciente fueron aleatorizados bien al tratamiento con lenalidomida 25 mg QD los días 1-21, junto con la dosis estándar de dexametasona 40 mg QD los días 1-4, 9-12 y 17-20 de cada ciclo de 28 días (RD), o al tratamiento con lenalidomida y una dosis baja de dexametasona 40 mg QD los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días (Rd). En el informe final de este ensayo liderado por Rajkumar SV,36 _{la frecuencia de los AA de grado 3 o 4 fue del}

34,3% en el grupo Rd y del 52,1% en el grupo RD. Por otra parte, la incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG) de infecciones/neumonía, hiperglucemia y acontecimientos cardiacos fue inferior en el grupo Rd que en el grupo RD. La incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) / embolia pulmonar como AAG fue también inferior en el grupo Rd (9,1%) que en el grupo RD (23,8%). Por otra parte, la proporción de pacientes que fallecieron en el transcurso de los 4 meses posteriores al inicio del estudio fue inferior en el grupo Rd (1,4%) que en el grupo RD (4,5%). Por último, la tasa de supervivencia al cabo de 1 año fue significativamente más alta en el grupo Rd (96%) que en el grupo RD (87%), lo que sugiere que la actividad frente al mieloma no se vio afectada negativamente al reducir la intensidad de la dosis de dexametasona en el tratamiento Rd. En 2010, se comunicaron los resultados finales del estudio E4A03.37 _{En el segundo análisis provisional al cabo de 1 año, la}

SG fue del 96% (IC 95% = 94-99) en el grupo Rd, en comparación con el 87% (IC 95% = 82-92) en el grupo RD (p = 0,0002). Por ello, el ensayo se interrumpió y los pacientes del grupo RD pasaron a recibir el tratamiento Rd. La tasa de respuestas globales (TRG; RC y PR) tras 4 ciclos fue mayor en el grupo RD (79%) que en el grupo Rd (68%) (p = 0,008). En los primeros 4 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio, el 52% de los pacientes del grupo RD experimentó efectos tóxicos de grado ≥ 3, en comparación con el 35% de los pacientes del grupo Rd (p = 0,0001); 12 de los 222 pacientes del grupo RD y 1 de los 220 pacientes del grupo Rd fallecieron en los 4 primeros meses (p = 0,003). Las 3 toxicidades de grado ≥ 3 que se dieron con mayor frecuencia fueron TVP (26% y 12%; p = 0,0003), infecciones –incluida neumonía– (16% y 9%; p = 0,04) y fatiga (15% y 9%; p = 0,08), respectivamente.

Estos datos demuestran que el tratamiento Rd se asoció con una toxicidad significativamente menor que el tratamiento Rd y conservó una eficacia sustancial en pacientes con MM de diagnóstico reciente, y justifican el hecho de que el tratamiento Rd se continuara evaluando como tratamiento de primera línea en el mieloma múltiple.

4.2. Justificación del estudio y selección de la dosis

El estudio llevado a cabo por el grupo GEM/PETHEMA25 _{mostró por primera vez la posibilidad}

de modificar el paradigma terapéutico para los pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo, basándose en la eficacia de la administración temprana de tratamiento, en términos del tiempo transcurrido hasta la progresión a la enfermedad activa y la supervivencia global. Por lo tanto, nuestro siguiente paso es investigar si la administración precoz de un tratamiento intensivo en pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo que sean candidatos a recibir un trasplante, utilizando un enfoque terapéutico similar o incluso optimizado al utilizado en pacientes sintomáticos, puede conllevar una tasa elevada de respuestas inmunofenotípicas

mantenidas (RC y ausencia de EMR, de acuerdo con los resultados de la citometría de flujo multiparamétrica) [50% al cabo de 5 años], y que una proporción de los mismos se curen gracias a este enfoque basado en una intervención intensiva y temprana.

Para ello proponemos este ensayo de fase II, que se centrará en pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo, menores de 65 años, en el que se administrará un tratamiento de inducción, seguido de altas dosis de melfalán y trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica (HDT-ASCT), tratamiento de consolidación y mantenimiento, optimizando el tratamiento actual de referencia para pacientes jóvenes con mieloma múltiple sintomático de nuevo diagnóstico.

En relación con el tratamiento de inducción previo al HDT-ASCT, el tratamiento con tres fármacos (en la que se incluye un inhibidor del proteasoma y un fármaco inmunomodulador) se considera uno de los tratamientos de referencia, también aceptado por el grupo español de mieloma, y tenemos previsto administrar un tratamiento de inducción con 6 ciclos de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd). Contamos con los resultados preliminares de eficacia y seguridad de Landgren et al.38_{, que mostraron que el 100% de pacientes con SMM}

de alto riesgo respondieron a esta combinación. Tras el tratamiento de inducción los pacientes recibirán HDT-ASCT y, 3 meses después, los pacientes recibirán un tratamiento de consolidación, que comprenderá 2 ciclos de KRd. Tras el tratamiento de consolidación, todos los pacientes recibirán tratamiento de mantenimiento con lenalidomida (dosis de 10 mg), los días 1-21, seguido de un período de descanso de una semana (del día 22 al día 27) y la administración por vía oral de 20 mg de dexametasona, los días 1, 8, 15 y 22 durante 2 años.

4.3. Objetivos del estudio

 Evaluar la tasa de pacientes en respuesta inmunofenotípica (es decir, respuesta completa, sin enfermedad mínima residual (EMR), utilizando citometría de flujo multiparamétrica) el día +100, tras recibir HDT-ASCT.

Los objetivos secundarios son:

 Evaluar la tasa de pacientes en respuesta inmunofenotípica (es decir RC sin EMR, utilizando citometría de flujo multiparamétrica) a los 3 y 5 años tras el trasplante.  Evaluar la eficacia, en términos de respuesta: RCe, RC, MBRP y RP.

 Evaluar el tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) a enfermedad sintomática.  Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP).

 Evaluar la supervivencia global (SG).

 Evaluar el perfil de seguridad a lo largo de las diferentes fases del ensayo: inducción, altas dosis de melfalán seguido de trasplante autólogo, consolidación y mantenimiento.