Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) Indicaciones y seguridad

(1)

Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP)

Indicaciones y seguridad

Dr. Joan Monés Xiol

Gastroenterólogo

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Profesor Titular de Medicina.

(2)

Células productoras de gastrina

Células parietales

Células productoras de gastrina Célula productora de gastrina Célula productora de gastrina

IBP

(3)

El receptor de gastrina de la Célula Parietal (CP) es del subtipo de colecistoquinina (CCK-B). La activación de la Célula Parietal se hace a través de la CCK.

Célula Parietal (CP) Receptor gastrina (CCK-B)

IBP

(4)

Células parietales

IBP en plasma

IBP via oral

• Se administra en forma de cápsulas que pasan intactas por

estómago y se absorbe su contenido en yeyuno proximal

Absorción

Metabolitos

Hígado

• IBP niveles en plasma 1- 2 horas

IBP

(5)

IBP

Célula parietal

• Canaliculos ácidos

• IBP pasa membrana celular (base lipofilica debil)

• IBP se une a ATPasa

de forma irreversible

(sulfonamida activa por ambiente ácido)

• Bloqueantes H2

(6)

Indicaciones principales

A) Enfermedad por Reflujo

GastroEsofágico ( (ERGE)

con y sin esofagitis

- Tratamiento en fase aguda

- Tratamiento de mantenimiento

B) Gastroprotección

ante AINE y AAS

C) Tratamiento erradicador de

Helicobacter Pylori

IBP

(7)

Indicaciones. ERGE sin esofagitis

IBP

(8)

Esofagitis Grado IV

Esofagitis Grado III Esófago de Barrett

Esofagitis Grado I Esofagitis Grado II

Indicaciones. ERGE con ESOFAGITIS

IBP

(9)

ERGE:

Tratamiento

Feldman et al. Am J Gastroenterology 1993;88(8):1212-1217

0 20 40 60 80 100 Ranitidina 300 mg Nº = 33 Lansoprazol 30 mg Nº = 62 * p < 0,001

*

2 semanas 4 semanas 6 semanas 8 semanas

%

c

u

ra

c

i

%

c

u

ra

c

i

ó

n

IBP

(10)

Tratamiento

de la esofagitis

Pantoprazol vs Omeprazol vs

Lansoprazol

Mulder et al. Eur J. Gastroent Hepatol 2002;14:649-56 0 20 40 60 80 100 p = p = NS, UnNS, Un mesmes

%

c

u

ra

c

i

%

c

u

ra

c

i

ó

n

N = 461. Esofagitis grados I N = 461. Esofagitis grados I -- IVIV p =

p = NS, DosNS, Dos mesesmeses

Omeprazol 20 mg / día Lansoprazol 30 mg / día Pantoprazol 40 mg / día

IBP

(11)

Grados de esofagitis antes del tratamiento A B C D 0 20 40 60 80 100

% de pacientes con distintos grados de esofagitis curada a los 2 meses

Castell et al 2002 n = 5.240 Esomeprazol 40 mg /día Lansoprazol, 30 mg / día

Esofagitis. Tratamiento

Lansoprazol vs

Esomeprazol

%

c

u

ra

c

i

%

c

u

ra

c

i

ó

n

IBP

(12)

•

• 27 pacientes con esofagitis por reflujo27 pacientes con esofagitis por reflujo

•

• CuracióCuración con Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP)n con Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP)

Manometr

í

a y pH.metr

í

a

antes y despu

és curaci

é

s curació

ó

n esofagitis

Basal

Basal 43% 43% 10% 10% 46% 13% 46% 13% 6666 77

Curaci

Curacióónn 45% 11% 45% 11% 44% 12% 44% 12% 6767 77 Pacientes

Pacientes Ondas Ondas

Propuls Propuls . . Ondas Ondas Simult Simultáánn Ondas. Ondas. No No transtrans % pH < 4% pH < 4 N Nºº Reflujos Reflujos N Nºº Reflujos Reflujos > 5 > 5 minmin

Manometría

pH-metría

Timmer R. et al. GUT 1994;35:1519-1522

IBP

(13)

0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6

% de pacientes que permanecen en remisión sintomática

25%

10%

Meses después de la curación de la ERGE y sin tratamiento

Sin esofagitis Con esofagitis

Carlsson et al 1998

Pacientes ERGE en remisión con y sin esofagitis

IBP

(14)

Tratamiento mantenimiento. Pantoprazol vs Ranitidina

Metz et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:155-64

0 20 40 60 80 100

%

a

s

in

to

m

á

ti

c

o

s

y

n

o

re

c

id

iv

a

d

e

s

o

fa

g

it

is

N = 371 Esofagitis curada Tratamiento mantenimiento Ranitidina 300 mg / día Pantoprazol 10 mg / día Pantoprazol 20 mg / día Pantoprazol 40 mg / día

12 meses

IBP

(15)

Papasavas et al. Surg Endosc 2003;35:1200-1205

Tratamiento quirúrgico en la ERGE.

Nissen por laparoscopia. Necesidad de IBP

297

2,5 años 2,5 años Intervención Nissen basal Postop.

1,7

58 (19%)

28 (9%) 30 (10%)

7,2

3,7

8,4

0,7

1,0

pirosis Disfagia Regurgitación

Síntomas típicos

Otros síntomas

Total

Síntomas _{Necesidad IBP}

“score”

IBP

(16)

Indicaciones principales

A) Enfermedad por Reflujo

GastroEsofágico ( (ERGE)

con y sin esofagitis

B) Gastroprotección

ante AINE y AAS

C) Tratamiento erradicador de

Helicobacter Pylori

IBP

Parc de la Ciutadella (Barcelona 1905-1915)

(17)

DISPEPSIA Y AINE

IBP

Población general. Tratamiento con AINE. Clínica y endoscopia

30% 70%

Síntomas Dispepsia Asintomáticos

Endoscopia normal Petequias - erosiones Lesiones ulcerosas

1- 3% complicaciones (hemorragia - perforación)

(18)

Efectos de las

prostaglandinas

Grosor de la

capa de moco

Secreción de

bicarbonato

Flujo sanguíneo

en la mucosa

Efectos

de

las

prostaglandinas

Grosor

de la

capa

de

moco

Secreci

ó

n

de

bicarbonato

Flujo sangu

í

neo

en la

mucosa

Capa de moco Capa

Capa de de mocomoco

Epitelio gástrico Epitelio g

Epitelio gáástricostrico

Fosa gástrica Fosa g

Fosa gáástricastrica

HCO₃ -HCO HCO₃₃ -HCO₃ -HCO HCO₃₃

-- HCOHCOHCO_-_-_- 3 3 3

HCO₃ -HCO HCO₃₃ -HCI HCI HCI HCI HCI HCI pH 7 pH 7 pH 7 pH 1 pH 1--22

Mecanismos de protección gástrica: normal

Ácido y pepsina:

Á

Ácidocido y y pepsina:pepsina: pH de la luzpH de la pH de la luz del estómago: 1–2luz del estdel estóómagomago: 1: 1––22

H+ H+ H+ H+

Indicaciones. Gastroprotecci

ó

n frente AINE y AAS

IBP

(19)

Mecanismos

de

protecci

ó

n g

á

strica

,

si

se

toman

AINE

Ácido y pepsina: Á

Ácidocido y y pepsina:pepsina: pH de la luzpH de la pH de la luz del estómago: 1–2luz del estdel estóómagomago: 1: 1––22

Capa de moco Capa

Capa de de mocomoco

Epitelio gástrico Epitelio g

Epitelio gáástricostrico

Fosa gástrica Fosa g

Fosa gáástricastrica

HCO₃ -HCO HCO₃₃ -HCO₃ -HCO HCO₃₃ -HCO₃ -HCO HCO₃₃ -HCI HCI HCI HCI HCI HCI pH 7 pH 7 pH 7 pH 1 pH 1--22 H+ H+ H+ H+ pH

Indicaciones. Gastroprotecci

ó

n frente AINE y AAS

AINE inhiben las

prostaglandinas

Grosor de la

capa de moco

Secreción de

bicarbonato

Flujo sanguíneo

en la mucosa

AINE

inhiben las

prostaglandinas

Grosor

de la

capa

de

moco

Secreci

ó

n

de

bicarbonato

Flujo sangu

í

neo

en la

mucosa

IBP

(20)

Gastrointestinal

Recidiva

Recidiva hemorrhemorráágicagica 4,9 % 6,4 %4,9 % 6,4 % Dispepsia Dispepsia 16,0 % 9,8 %16,0 % 9,8 % Cardiovascular Cardiovascular Angina de pecho Angina de pecho 0,7 % 1,4 %0,7 % 1,4 % infarto

infarto miocardiomiocardio 0,7 % 0,0 %0,7 % 0,0 % Renal

Renal

Hipertensi

Hipertensióón n 13,9 % 18,9 %13,9 % 18,9 % Edema perif

Edema perifééricorico 4,9 % 5,6 %4,9 % 5,6 %

Chan et al. N Engl J Med 2002;347:2.104-2.110

Celecoxib (400 mg / día) (n = 144) Celecoxib Celecoxib (400 mg / d (400 mg / díía) a) (n = 144) (n = 144) Diclofenato (150 mg) + omeprazol (20 mg / día (n = 143) Diclofenato Diclofenato (150 mg) +(150 mg) + omeprazol omeprazol (20 mg / d(20 mg / dííaa (n = 143) (n = 143) Efectos Adversos Efectos Adversos Efectos Adversos

Efectos adversos. Celecoxib vs AINE + omeprazol

IBP

(21)

Indicaciones principales

A) Enfermedad por Reflujo

GastroEsofágico ( (ERGE)

con y sin esofagitis

B) Gastroprotección

ante AINE y AAS

C) Tratamiento erradicador de

Helicobacter Pylori

IBP

Av. Tibidabo 1905-1910 La rambla 1900-1910

(22)

Indicaciones convincentes de la erradicación

Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, Hunt R, Rokkas T, Vakil N, Kuipers EJ. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: The Maastricht III consensus report. GUT 2007;56:772-81.

1. Úlcera gástrica o duodenal (activa o no) H. Pylori +

2. Linfoma gástrico MALT H. Pylori + (estadíos precoces)

3. Gastrectomía por cáncer gástrico y H. Pylori en estómago residual

4. Familiares primer grado H. Pylori + de pacientes con cáncer gástrico

5. Duodenitis erosiva

6. Gastritis atrófica H. Pylori +

7. Anemia ferropénica de causa inexplicable

8. Púrpura trombocitopénica idiopática

IBP

(23)

Es

Esóófago, estfago, estóómago y bulbo duodenalmago y bulbo duodenal endoscendoscóópicamentepicamente normales. normales.

Indicaciones menos convincentes de la erradicación

IBP

(24)

1.

1. Dispepsia funcional, Dispepsia funcional, H. PyloriH. Pylori ++ 2.

2. Pacientes con ERGEPacientes con ERGE queque necesiten tratamiento de necesiten tratamiento de mantenimiento con IBP,

mantenimiento con IBP, H. PyloriH. Pylori ++ 3.

3. Pacientes en tratamiento crPacientes en tratamiento cróónico con AAS o AINE,nico con AAS o AINE, H. PyloriH. Pylori ++ 4.

4. PrevenciPrevencióón de cn de cááncer gncer gáástrico en poblaciones con alta strico en poblaciones con alta incidencia,

incidencia, H. PyloriH. Pylori ++

-- Helicobacter pylori infection. Suerbaum and Michetti. N E J M 2002;347:1175-86 - Conferencia española de consenso sobre diagnóstico y tratamiento de la infección

por Helicobacter pylori. Monés J et al. Rev Esp Enferm Dig. 2005;97(5):348-74

Indicaciones menos convincentes de la erradicación

IBP

(25)

II Conferencia espa

ñ

ola consenso.

H. Pylori

Tratamiento

de la infecci

ó

n por

Helicobacter pylori

¿Que tratamientos erradicadores son de primera

elección en España?

- IBP (dosis habitual) / 12 horas + amoxicilina 1 gr. / 12 horas + Claritromicina 500 mg. / 12 horas

- RCB (ranitidina citrato de bismuto) 400 mg. /12 horas con los mismos antibióticos y a las mismas dosis

Grado de recomendación: A , nivel de evidencia: 1a .

- Caso de alergia a la penicilina, la amoxicilina se sustituye por metronidazol 500 mg. / 12 horas.

IBP

Monés J. Consenso español sobre Helicobacter pylori

(26)

¿Son todos los IBP igual de eficaces en las terapias triples?

- Todos los IBP son equivalentes junto con dos antibióticos para erradicar la infección por H. Pylori

Grado de recomendación: A , nivel de evidencia: 1a . ¿El tratamiento previo con un IBP disminuye la eficacia

posterior de las terapias triples?

- No disminuye la eficacia

Grado de recomendación: A , nivel de evidencia: 1a .

II Conferencia espa

ñ

ola consenso.

H. Pylori

Tratamiento

de la infecci

ó

n por

Helicobacter pylori

IBP

Monés J. Consenso español sobre Helicobacter pylori

(27)

Bardou M et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21(6):677-86

• Pacientes con úlcera sangrante (Forrest I a - II b)

• 18 estudios con 1.855 pacientes, tres grupos de tratamiento vs placebo Disminución de recidiva, cirugía y mortalidad con tratamiento

IBP, IV. (Infusión 6 mg / h)

IBP, oral, doble dosis

IBP, oral, dosis standard

Recidiva Cirugía Mortalidad

-14,6% - 8,1% -11,8% - 5,4% NS - 2,7% NS -2,8% -2,1% Úlcera sangrante Tratamiento vs placebo

Indicaciones principales

IBP

Ú

(28)

Efectos adversos de los IBP

A.-

A corto plazo (menos de 12 semanas)

A.1.-

Cefalea

A.2.-

Diarrea

A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.-

A largo plazo (m

á

s de 12 semanas)

B.1.- Cáncer gástrico?. Cáncer de colon?.

B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal

B.3.- Neumonías

B.4.- Malabsorción de Vitamina B

12

B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP

(29)

C. 1º.- Niños a cualquier edad

C. 2º.- Embarazadas

C. 3º.- Ancianos

C. 4.- Pacientes en tratamiento anticoagulante

IBP

(30)

Efectos adversos de los IBP

A.-

A corto plazo (menos de 12 semanas)

A.1.- Cefalea

A.2.- Diarrea

A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.-

A largo plazo (m

á

s de 12 semanas)

B.1.- Cáncer gástrico?

B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal

B.3.- Neumonías

B.4.- Malabsorción de Vitamina B

12

B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP

(31)

Classen et al. Drug Saf 2002;25;287-295

Efectos secundarios. Cefaleas

• Los ensayos clínicos con IBP cefaleas: frecuencia media del

4%

• Estudio observacional (Holanda) de 10.000 pacientes que tomaban IBP

• Cefaleas 250 / 10.000

(2,5%)

• Migrañas 85/250 (33%)

•

Tensionales 165/250 (

66%)

• Factores favorecedores • Sexo femenino

• Antecedentes de toma analgésicos • Se asocia con

• Diarrea • Nausea • Astenia

• Al retirar el IBP, desaparición de las cefaleas

80%

IBP

(32)

Efectos adversos de los IBP

A.-

A corto plazo (menos de 12 semanas)

A.1.- Cefalea

A.2.- Diarrea

A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.-

A largo plazo (m

á

s de 12 semanas)

B.1.- Cáncer gástrico?

B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal

B.3.- Neumonías

B.4.- Malabsorción de Vitamina B

12

B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP

(33)

Cunninghan et al. J Hosp Infect 2003;54:243-245

Efectos adversos. Diarrea por Clostridium Difficile

• Clostridium difficile es la etiologia más frecuente de

diarrea en pacientes ingresados por otros motivos

• El tratamiento con IBP se ha asociado a mayor

frecuencia de gastroenteritis infecciosas

• 170 pacientes ingresados y con colitis por Clostridium difficile

IBP Antibióticos Trat. oncología OR

Si No No No No No No 2,5 Si Si Si Si 2,8 4,2 Si Si Si No 20,0 43,2 No _Si Si 17,3 Si Si No 5,4

IBP

(34)

Cadle et al. Am J Healts Syst Pharm 2007;64:2359-2363

Efectos adversos. Diarrea por Clostridium Difficile

• 140 pacientes ingresados que desarrollaron colitis por

Clostridium Difficile

• 97 (69%) estaban tratados con IBP y 43 (31%) no

IBP

nº 140

IBP 97

No IBP 43

curados No respuesta Recidiva

37 (38%) 20 (21%) 40 (41%)

27 (63%) 9 (21%) 7 (16%)

Conclusión: El tratamiento con IBP incrementa el riesgo de recidiva en la colitis por Clostridium Difficile

(35)

Efectos adversos de los IBP

A.-

A corto plazo (menos de 12 semanas)

A.1.- Cefalea

A.2.- Diarrea

A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.-

A largo plazo (m

á

s de 12 semanas)

B.1.- Cáncer gástrico?

B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal

B.3.- Neumonías

B.4.- Malabsorción de Vitamina B

12

B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP

(36)

Dol or abdo min al 0 2 4 6 8 10 cefa leas Dia rrea Nau sea Flat ulen cia Sin usiti s Infe ccio nes resp irat oria s Esomeprazol 40 mg / día n = 238 placebo n = 240 Esomeprazol 20 mg / día n = 232

% de pacientes con efectos secundarios en tratamientos cortos de IBP

Efectos adversos de los IBP a corto plazo

p = NS

IBP

(37)

Efectos adversos de los IBP

A.-

A corto plazo (menos de 12 semanas)

A.1.- Cefalea

A.2.- Diarrea

A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.-

A largo plazo (m

á

s de 12 semanas)

B.1.- Cáncer gástrico?. Cáncer de colon?.

B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal

B.3.- Neumonías

B.4.- Malabsorción de Vitamina B

12

B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP

(38)

1.

1. Asociaci

Asociaci

ó

n entre

H.

H. Pylori

Pylori

y ERGE

2.

2. Mecanismo por lo que

Mecanismo por lo que

H.

H. Pylori

Pylori

, puede contribuir en

la

etiopatog

é

nia

de la ERGE

3.

3. Observaciones cl

Observaciones cl

í

nicas de reflujo despu

é

s de

erradicaci

ó

n

4.

4. Impacto de la erradicaci

Impacto de la erradicaci

ó

n en la eficacia de los

f

á

rmacos

antisecretores

5.

5. ¿

¿

El tratamiento de mantenimiento con IBP en la

ERGE incrementa el riesgo de atrofia

de la mucosa

g

á

strica

en pacientes

H.

H. Pylori

Pylori

positivos?

ERGE. Tratamiento mantenimiento H. P. + . Cáncer gástrico

IBP

(39)

H. Pylori

y c

á

ncer g

á

strico. Estudios epidemiol

ó

gicos

•

• MetaanáMetaanálisis de 19 estudioslisis de 19 estudios (caso control 14, cohortes 5)(caso control 14, cohortes 5) Total

Total

“

“ODDS RATIOODDS RATIO”” TotalTotal “

“ODDS RATIOODDS RATIO”” ( 20 ( 20 -- 29 a29 añños )os )

“

“ODDS RATIOODDS RATIO”” ( > 70 a( > 70 añños )os )

•

• MetaanáMetaanálisis 42 estudios epidemiollisis 42 estudios epidemiolóógicos (caso control 34, cohortes 8)gicos (caso control 34, cohortes 8) “

“ODDS RATIOODDS RATIO”” TotalTotal

Pacientes c

Pacientes cááncer gncer gástricoástrico 2.4912.491

Controles Controles 2.9592.959 1.92 (IC 95% 1.92 (IC 95% ““ 1,31,3--2,7)2,7) 9.29 (IC 95% 9.29 (IC 95% ““ 3,43,4--34) 34) 1.05 (IC 95% 1.05 (IC 95% ““ 0,70,7--1,5) 1,5) 2.04 (IC 95% 2.04 (IC 95% ““ 1,71,7--2,4) 2,4) Huang

Huang et al. et al. GastroenterologyGastroenterology1998;114:11691998;114:1169--7474

Eslick

Eslick et al. et al. Am

Am J J GastroenterolyGastroenteroly 1999;94:23731999;94:2373--99 _{posibilidad de cáncer gástrico}H P se asocia con doble

¿

IBP mantenimiento incrementa riesgo atrofia g

á

strica en

HP

+ ?

IBP

(40)

% patients cured of H. pylori

infection and patients with persistent infection who

remained free of gastric cancer in peptic ulcer.

Gastric cancer developed in 8 of 944 patients cured of H. pylori

infection and in 4 of 176 with persistent infection. The risk of developing gastric cancer in patients cured of infection

(1.21% at 5 yr) was lower than that in patients who had

persistent infection (3.8%; p = 0.04;).

The Effect of Eradicating Helicobacter Pylori on the Development of Gastric Cancer in Patients with Peptic Ulcer Disease. Take S. et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1037-42

Erradicaci

ó

n

ú

lcera p

é

ptica y prevenci

ó

n c

á

ncer g

á

strico

IBP

¿

(41)

Chun-Yu Wong et al. JAMA 2004;291:187-194

Incidencia de cáncer gástrico en China durante 8 años es del 1%

1.630 _{Seguimiento 8 años y endoscopia}

Cáncer a los 8 años 7 (0,8%) 11 (1,4%)

817 813

Erradicación Placebo erradicación

2.424 Controles. Endoscopia. No lesiones

793 pacientes excluidos. HP

-Erradicaci

Erradicaci

ó

n en controles. Prevenci

ó

n c

á

ncer g

á

strico

Erradicación H P, disminución no significativa de cáncer gástrico

IBP

(42)

Antisecretores y riesgo de c

Antisecretores y riesgo de cááncer gncer gáástrico y esofstrico y esofágicoágico

En 4. 340. 207 personas, años de seguimiento (1994 – 2001) en U. K.

• Se detectaron:

- Cáncer de esófago 287 - Cáncer gástrico de cardias 195 - Cáncer gástrico no-cardial 327

• Los pacientes con cáncer se compararon con 10.000 controles

• Más frecuente cáncer de esófago y gástrico no-cardial en

personas en tratamiento con antisecretores (meses y tres años)

- Cáncer de esófago Odds ratio 2.99 - Cáncer gástrico no-cardial Odds ratio 2.00 - Cáncer gástrico cardial Odds ratio 1,00

Garcia Rodriguez LA, Lagergren J, Lindbland M. GUT 2006;55:1538-44

IBP

¿

(43)

Antisecretores y riesgo de cááncer gncer gáástrico y esofstrico y esofáágicogico

• ¿Es realmente un efecto de los fármacos antisecretores (IBP) o de las características de la enfermedad de base?

• ERGE es un factor de riesgo para el cáncer esofágico

- Si IBP recetados por ERGE OR cáncer de esófago 5.42

- Si IBP recetados por otras causas OR cáncer de esófago 1.74 p = NS

Por tanto, IBP muy eficaces en ERGE, pero no reducen riesgo de cáncer

- Si IBP, por úlcera péptica OR cáncer gástrico 4,66

- Si IBP, por otras causas (ERGE) OR cáncer gástrico 1,18 p < 0,05

Una diferencia entre estos dos grupos es la prevalencia de H. pylori, muy superior en los pacientes con úlcera.

Garcia Rodriguez LA, Lagergren J, Lindbland M. GUT 2006;55:1538-44

IBP

¿

(44)

Antisecretores y riesgo de cááncer gncer gáástrico y esofstrico y esofágicoágico

• CONCLUSIONS:

• Long term pharmacological gastric acid suppression is a marker of increased risk of oesophageal and gastric adenocarcinoma. However, these associations are most likely explained by the underlying

treatment indication being a risk factor for the cancer rather than an independent harmful effect of these agents per se.

Garcia Rodriguez LA, Lagergren J, Lindbland M. GUT 2006;55:1538-44 Gastric acid suppression and risk of oesophageal and gastric

adenocarcinoma: a nested case control study in the UK.

IBP

¿

(45)

Imagen

IBP

(46)

Kuipers et al. N Engl J Med 1996;334:1018-32318-24

p < 0.0001

Gastritis atrófica Hiperplasia ECL

105 ERGE Omeprazol 5 AÑOS Basal Después HP -HP + Basal Después 0 (0%) 18 (31%) 0 (0%) 2 (4%) 0 (0%) 18 (31%) 4 (13%) 4 (8,7%) p = NS 59 59 46 46 72 ERGE Nissen o Toupet 5 años Basal Después HP -HP + Basal Después 0 (0%) 1 (3%) 0 (0%) 0 (0%) 4 (13%) 5 (16%) 3 (7%) 3 (7%) 31 31 41 41 p = NS

Conclusión. Pacientes en tratamiento mantenimiento con IBP, H. Pylori + se debería erradicar para prevenir el incremento de la atrofia e hiperplasia ECL.

IBP

(47)

Lundell et al. Gastroenterology 1997;112:A28

Gastritis atrófica Después 3 años

309 ERGE HP -HP + 1 3 0 6 Basal no controlados 29 85 62 105 Omeprazol HP -HP + 1 3 0 6 70 75 154 NISSEN p = NS p = NS

Conclusión. Tratamiento mantenimiento con IBP, no favorece el desarrollo de atrofia gástrica en pacientes H. Pylori +

IBP

(48)

Kuipers et al. GUT 2004;53:12-20

29 (24%) 90 (88%)

120

120 111111

231

ERGE. Un año tratamiento mantenimiento con IBP

Pacientes H pylori +

Gastritis

Gastritis atróatróficafica severasevera _{60 (50%)}_{60 (50%)} 50 (55%)_{50 (55%)}

Erradicaci Erradicacióón n + + Omeprazol Omeprazol 20 mg / d 20 mg / díía /a / 2 a 2 aññosos Omeprazol 20 mg/día/2 años

Atrofia cuerpo gástrico Inflamación mucosa ERGE Incremento Incremento inalterable inalterable = control = control Disminuci Disminucióónn mejor mejorííaa = control = control H. Pylori - -Pacientes H pylori +

IBP

(49)

Células enterocromafines

IBP

(50)

Monés J et. al. Rev Esp Enf Dig 2005;97:348-374

Consenso español sobre H. pylori

No se considera indicación de erradicación

•

• El tratamiento de mantenimiento con IBP en ERGE, esEl tratamiento de mantenimiento con IBP en ERGE, es inofensivo como

inofensivo como cancercanceríígenogeno al menos durante al menos durante 1010 aañños, os, tantotanto en

en pacientes infectados como no infectados por pacientes infectados como no infectados por H. H. PyloriPylori

Pacientes > 65 años (No pruebas H. Pylori) (Excepción. Úlcera péptica concomitante)

Pacientes < 65 años (Pruebas H. Pylori) Si + , tratamiento erradicador

Conclusiones

EDITORIAL. Labens. Am J Gastroenterol 1999;94;867-9

IBP

(51)

Lundell

Lundell et al. et al. Aliment

Aliment PharmacolPharmacol TherTher 2006;23:6392006;23:639--4747

Gastritis atr

Gastritis atróófica en tratamiento mantenimiento IBPfica en tratamiento mantenimiento IBP en ERGEen ERGE

p = 0.01 p = 0.01

Tratamiento mantenimiento con Tratamiento mantenimiento con

IBP favorece el desarrollo de atrofia IBP favorece el desarrollo de atrofia g

gáástrica en pacientes strica en pacientes H PH P + +

IBP

Gastritis

Gastritis atratróficaófica DespuéDespués 7 as 7 aññosos

215 ERGE 215 ERGE 1 1 33 1 1 Basal Basal 13 13 83 83 117 Omeprazol HP HP - -HP HP ++ HP HP - -HP HP ++ 11 1 1 1 1 1 1 12 12 60 60 98 NISSEN p = NSp = NS 1 1

(52)

Tratamiento de mantenimiento con IBP en ERGE

Hritz I et al. World J Gastroenterol 2005;11:4721-6

Moayyedi P et al. Can J Gastroenterol 2005;19:425-7

• Un metanalisis de 4 estudios randomizados en niños con ERGE en tratamiento con IBP, Helicobacter pylori +

• En los niños que se erradicó la infección, mejoró la gastritis crónica • Conclusión: Se recomienda erradicación en niños con ERGE en

tratamiento con IBP e infectados por H pylori

• Biopsias de antro en 28 pacientes con ERGE, antes y después de 6 meses omeprazol 20 mg / día o esomeprazol 40 mg / día

• Todos los pacientes eran Helicobacter pylori

-• No se produjo incremento en la proliferación celular, ni en la expresión del receptor del factor de crecimiento (EGFR).

• No modificaciones en la apoptosis ni en la expresión del p53.

IBP

(53)

Tratamiento de mantenimiento con IBP. Conclusiones

Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006 Sep;99(3):187-94. Proton pump inhibitors and Helicobacter pylori gastritis: friends or foes? Kuipers EJ.

• In H. pylori-positive patients, profound acid suppressive therapy induces a corpus-predominant pangastritis, which is associated with accelerated

corpus gland loss and development of atrophic gastritis.

• Both corpus-predominant and atrophic gastritis have been associated with an increased risk of development of gastric cancer.

• H. pylori eradication leads to resolution of gastritis and may induce partial

regression of pre-existent gland loss.

• H. pylori eradication does not aggravate GER

• The fact that many GERD patients will only require short - term therapy suggests to first start the proton pump inhibitor, and only “test and treat” when maintenance therapy needs to be prescribed.

IBP

(54)

Tratamiento de mantenimiento con IBP. Conclusiones

• En la conferencia de consenso española del año 2005, no se consideraba indicada la erradicación por la falta de evidencias hasta el momento de la revisión (primeros meses del 2005), con un grado de recomendación A y un nivel de evidencia 1b.

• Los estudios revisados con posterioridad permiten un cambio de actitud y aunque todavía no se puede incluir entre las indicaciones plenamente

convincentes, NUESTRA OPINIÓN ES:

• Aconsejar la erradicación en pacientes con ERGE, infectados por

Helicobacter pylori y que se presuma la necesidad de un tratamiento de mantenimiento con IBP de larga duración.

Monés J. Consenso español sobre Helicobacter pylori Rev Esp Enferm Dig 2005.

IBP

(55)

Roberson DJ et. al. Gastroenteroloy 2007;133:755-760.

IBP

Tratamiento de mantenimiento con

IBP y c

á

ncer de colo

-

rectal

• Hipergastrinemia incrementa proliferación mucosa colo-rectal • Se ha asociado a aumento riesgo cáncer colo - rectal

• IBP producen hipergastrinemia.

¿Podrían incrementar riesgo de cáncer colo-rectal?

• 5.589 pacientes cáncer colo-rectal vs 55.890 controles (Dinamarca) • Comparando tratados con IBP con no tratados o uso esporádico

La “Odd Ratio” media fue de 1.1.

(56)

Efectos adversos de los IBP

A.-

A corto plazo (menos de 12 semanas)

A.1.- Cefalea

A.2.- Diarrea

A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.-

A largo plazo (m

á

s de 12 semanas)

B.1.- Cáncer gástrico?. Cáncer de colon

B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal

B.3.- Neumonías

B.4.- Malabsorción de Vitamina B

12

B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP

(57)

Efectos adversos. Pantoprazol en gastrinoma

Efectos adversos 40 mg/12 h nº = 25 120 mg/12 h nº = 2 80 mg/12 h nº = 8 Total nº = 35 Diarrea Nausea Dolor abdominal Dolor de espalda Cefaleas 16 (46%) 5 (20%) 5 (20%) 8 (32%) 3 (37%) 4 (50%) 5 (62%) 5 (62%) 2 (25%) 1 (50%) 1 (50%) 2 (100%) 1 (50%) 1 (50%) 12 (34%) 12 (48%) 7 (28%) 12 (34%) 11 (31%) 11 (31%)

Solo en un paciente con nausea se tuvo que retirar el fármaco

Metz et al. Am J Gastroenterol 2003;98:301-307

IBP

(58)

Thjodleifsson et al. Aliment Pharmacol Therap 2003;17: 343-351

Tratamiento mantenimiento esofagitis

Recidiva. Efectos adversos. Diarrea

243

Esofagitis curada con IBP

Tratamiento mantenimiento 5 años

Rabeprazol 10 mg nº = 82 Rabeprazol 20 mg nº = 78 Omeprazol 20 mg nº = 83 Recidiva Efectos adversos Diarrea

6 (7,3%)

9 (11,5%)

11 (13,2%)

3 (3,8%)

5 (6,4%)

4 (4,8%)

p = NS _{p = NS}

9 (11,5%)

8 (9,8%)

p = NS p = NS

11 (13,3%)

IBP

(59)

Tratamiento mantenimiento. Efectos adversos.

Infecciones entéricas

Leonard J et al. Am J Gastroenterol 2007;102 :2047-2056

Conclusión: El tratamiento de mantenimiento con antisecretores, (sobre todo IBP) produce un discreto incremento de riesgo de infecciones entéricas

• Reducción ClH , (IBP o Bl H2) Colonización bacteriana

• Revisión 1966 a Diciembre 2005 Incidencia

• Revisión de 11 estudios con 2.948 Clostridium

11.280 Infecciones entéricas

IBP

• OR clostridium 1,96

• OR infecciones entéricas IBP 3,33 • OR infecciones entéricas anti H2 2,03

(60)

Tratamiento mantenimiento. Efectos adversos.

Infecciones entéricas

Garcia Rodriguez LA et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;12 :1418-1423

IBP

• Revisión de 6.414 Infecciones entéricas vs 50.000 controles

Conclusión: El tratamiento de mantenimiento con IBP pero no con Anti H2, se asocia con un incremento en el riesgo de

infecciones entéricas

• OR, uso habitual de IBP 2,9

• OR, uso habitual de Ant H2 1,1

• OR, uso de IBP dosis dobles 5,0

(61)

Efectos adversos de los IBP

A.-

A corto plazo (menos de 12 semanas)

A.1.- Cefalea

A.2.- Diarrea

A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.-

A largo plazo (m

á

s de 12 semanas)

B.1.- Cáncer gástrico?. Cáncer de colon?.

B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal

B.3.- Neumonías

B.4.- Malabsorción de Vitamina B12

B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP

(62)

Tratamiento mantenimiento. Efectos adversos. Neumonias

Laheij RJ et al. JAMA 2004;292:2012-13

• Datos Junio 1995 a Diciembre 2002 Incidencia neumonías • Población controlada 364.683 sujetos

• Desarrollaron neumonías 5.551 pacientes

Población sin antisecretores 0,6 por 100 personas / año • Incidencia

Población con antisecretores 2,4 por 100 personas / año

Tratamiento con IBP 1,89 (inter. Conf. 1,36-2,63)

• Riesgo Relativo

Tratamiento con Bl H2 1,63 (inter. Conf. 1,07-2,48)

Conclusión: El tratamiento de mantenimiento con antisecretores,

produce un discreto incremento de riesgo de neumonías adquiridas en la comunidad

IBP

(63)

Laheij RJ et al. JAMA 2004;292:2012-13

• Conclusiones del estudio paracen muy sólidas porque:

1º) La hipótesis inicial es razonable

2º) Gran número de controles y de pacientes 3º) Metodología correcta

Sin embargo, algunas preguntas, porque?:

1º) Un efecto tan llamativo y frecuente 2,5 / 100 tratados / año ha pasado desapercibido durante años.

2º) Se produce también con Anti. H2 con menor efecto antisecretor

3º) A medida que pasa el tiempo el riesgo con IBP es menor.

Es probable que: Los antisecretores se usen en pacientes en peor estado, que toman más fármacos y con mayores factores de riesgo intrínseco de neumonia

Tratamiento mantenimiento. Efectos adversos. Neumonias

IBP

(64)

Canani RB et al. Pediatrics 2006;117:817-820

• Prolongada hipoclorhídia en niños se ha sugerido mayor

posibilidad infecciones gastrointestinales, también de neumonias.

• Estudio caso-control: 91 niños entre 4 meses a 3 años con ERGE y

tratamiento con antisecretores Anti H 2 o IBP vs 96 controles.

Tratamiento mantenimiento. Efectos adversos. Neumonias

IBP

Conclusión: Los niños tratados con antisecretores de mantenimiento tienen más riesgo de Gastro Enteritis (GE) y

neumonías.

Deberían considerarse medidas preventivas

Resultados: Controles (95) Trat. Antisecretor (91)

GE. 4 meses previos 17 18

GE. Periodo seguimiento 19 43 p < 0,5 Neumonía. 4 meses previos 1 3

(65)

Efectos adversos de los IBP

A.-

A corto plazo (menos de 12 semanas)

A.1.- Cefalea

A.2.- Diarrea

A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.-

A largo plazo (m

á

s de 12 semanas)

B.1.-

Cáncer

gástrico?. Cáncer de colon?.

B.2.- Cefalea,

diarrea,

nausea, malestar abdominal

B.3.- Neumonías

B.4.- Malabsorción de Vitamina B

12

B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP

(66)

Tratamiento mantenimiento. Vitamina B

12

• Las necesidades diarias de Vitamina B12 2 mg / día

• Ingestión media en alimentación normal 10 mg / día • Alimentos más ricos en Vitamina B12 Carne, huevo

• Las reservas de Vitamina B12 en el organismo son muy altas

• El ácido y pepsina rompen la unión de las proteinas y la Vitamina B12 en los alimentos

• La Vitamina B12 se une a ciertas proteinas salivares y la liberan

los enzimas pancreáticos

• La Vitamina B12 se une al factor intrínseco (células parietales)

• La Vitamina B12 se absorbe en ileón terminal

Howden et al. J Clin Gastroenterol 2000;30:29-33

IBP

(67)

Tratamiento mantenimiento. Vitamina B

12

El tratamiento a largo plazo con IBP puede condicionar malabsorción de la Vitamina B12 por:

1.- La disminución del ácido dificulta la acción de la pepsina para romper la unión proteinas de los alimentos y vit. B12

2.- El sobrecrecimiento bacteriano por la inhibición del ClH

incrementa el consumo intestinal de vitamina B12

Sin embargo, clinícamente el deficit es poco significativo por:

1.- Abundantes depósitos de Vitamina B12 (hígado, bazo, etc)

2.- Ni el pH gástrico alto ni el sobrecrecimiento bacteriano

interfieren la absorción de la Vitamina B12 contenida en

multitud de preparados vitamínicos de uso frecuente

Ritcher et al. Cleveland Clin J Medicine 2000;67:696-698

IBP

(68)

Efectos adversos de los IBP

A.-

A corto plazo (menos de 12 semanas)

A.1.- Cefalea

A.2.- Diarrea

A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.-

A largo plazo (m

á

s de 12 semanas)

B.1.- Cáncer gástrico?. Cáncer de colon?.

B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal

B.3.- Neumonías

B.4.- Malabsorción de Vitamina B

12

B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP

(69)

Tratamiento mantenimiento. Fractura cuello de femur

Yang YX et al. JAMA 2006;296:2.947-2953

1.- El tratamiento de mantenimiento con IBP de más de un año interfiere la absorción de calcio por la hipoclorhidría

2.- En UK estudio caso-control durante 5 años en sujetos de más de 50 años, incidencia de fractura de cuello de femur entre

tratados y no tratados con IBP

3.- 13.556 fracturas de cuello de femur vs 135.386 controlesç

IBP

• OR global 1,44

• OR un año de tratamiento 1,22

• OR 4 años de tratamiento 1,59

• OR altas dosis y largo tiempo 2,65

Conclusión. IBP en tratamiento de mantenimiento, particularmente a altas dosis, se asocian con incremento en el riesgo de fractura de cuello de femur

(70)

C. 1º.- Niños a cualquier edad

C. 2º.- Embarazadas

C. 3º.- Ancianos

C. 4.- Pacientes en tratamiento anticoagulante

IBP

(71)

Tratamiento mantenimiento en niños

IBP

Tolia V, Boyer K. Dig Dis Scien 2008;53:385-393

• 113 niños con una media de edad de 4,5 años, en tratamiento con IBP con una media de 3 años

• Efectos adversos 14 (12%) niños, más frecuentes diarrea y estreñimiento, que no obligaron a suspender el tratamiento.

Conclusión. IBP en tratamiento de mantenimiento en niños, es eficaz, seguro y bien tolerado.

• 166 niños con una media de edad de 8 años en tratamiento con IBP con una media de 3 años (rango entre 1 - 11 años)

• 4 niños tuvieron 6 efectos adversos (nausea, diarrea, agitación, “rash cutaneo” e irritabilidad), que obligaron a retirar los IBP

(72)

C. 1º.- Niños a cualquier edad

C. 2º.- Embarazadas

C. 3º.- Ancianos

C. 4.- Pacientes en tratamiento anticoagulante

IBP

(73)

Embarazo y lactancia

FDA.- Seguridad de fármacos antisecretores en embarazo y lactancia

Clasificación:

A.- Ningún riesgo fetal

B.- No riesgo fetal en experimentación animal, no en humanos pero con pocos estudios

C.- Alguna evidencia de riesgo fetal en experimientación animal D.- Alguna evidencia de riesgo fetal en humanos

X.- Contraindicación por evidencias suficientes de riesgo fetal en humanos

Fármaco Embarazo Lactancia Ranitidina, Famotidina B B B B B B C Omeprazol Esomeprazol Rabeprazol Pantoprazol Lansoprazol Nizatidina Si No No No No No No

Richter et al. Am J Med 2003;115:179-187

IBP

(74)

Diav-citrin O et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21: 269-275

Tratamiento durante la gestación por pirosis

1.202

omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Controles

Número

295

62

53

792

Malformaciones congénitas %

3.6%

3.9%

2.1%

3.8%

Nº, primer trimestre

233

55

47

792

p = NS p = NS p = NS

IBP

(75)

C. 1º.- Niños a cualquier edad

C. 2º.- Embarazadas

C. 3º.- Ancianos

C. 4.- Pacientes en tratamiento anticoagulante

IBP

(76)

Tratamiento mantenimiento con IBP > 65 años. Vitamina B12

Den Elzen WP et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;

1.- La deficiencia de Vitamina B12, prevalencia entre el 1-5% en

pacientes > 65 años

2.- La hipovitaminosis B12, puede dar alteraciones neurológicas y psiquicas no siempre reversibles

3.- Niveles bajos de Vitamina B12 en suero por anemia perniciosa,

pero más frecuente por: dieta inadecuada, malabsorción proteica, hipoclorhidria, insuficiencia pancreática e ileitis

• 125 pacientes IBP 3 años vs 125 controles. Niveles Vitamina B12

• Vitamina B12 < 150 pmol / l : 3% vs 2%. P = NS

Consecuencia:

Pacientes > 65 años tratamiento con IBP al menos 3 años, no provocan descensos en absorción Vitamina B12. No se recomienda,

su valoración analítica.

IBP

(77)

C. 1º.- Niños a cualquier edad

C. 2º.- Embarazadas

C. 3º.- Ancianos

C. 4.- Pacientes en tratamiento anticoagulante

IBP

(78)

Interacción con antagonistas de la vitamina K

Efectos adversos (FDA)

Labenz, Peersen, Rösch & Koelz. Aliment. Pharmacol. Ther 2003: 17: 1015-19

IBP

0.08

0.03

0.02

Frecuencia por millón de envases

6

5

20

IBP como sospechoso principal o única co-medicación

0.11

9

79.6

PANTOPRAZOL (Febrero 2000)

0.11

21

195.4

LANSOPRAZOL (Junio 1995)

0.09

81

950.1

OMEPRAZOL (Octubre 1989) Frecuencia por millón de envases IBP como sospechoso principal o secundario Envases vendidos en el mundo (millones)

IBP

fecha comercialización en USA