Actualidades en Hepatitis C Dr. Vicente Madrid Marina

“Actualidades en

Hepatitis C”

Dr. Vicente Madrid Marina

Investigador en Ciencias

Médicas F.

Infección por HCV: “Hechos”



Prevalencia Global Estimada —— ≈3% (170 million

persons)

1



Riesgo de cronicidad (variable) —— 75%–85%

2



Velocidad de progression fibrosis —— Bajo

2



Riesgo de cirrosis

—— Hasta el 10% en 20 años;

y el 20% en 30 años

2



Mortalidad por Cirrosis

—— 1%–5%/año

3



Incidence de CHC en

—— 1%–4%/año

2

pacientes con cirrosis

1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47

(RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.

Fuente de

infección

Sangre

Derivados de sangre

Fluídos corporales

Vía de

transmisión

fecal-oral

fecal-oral

Infección

crónica.

Asociación con

incapacidad y muerte

+/-

+++

₊₊₊₊

+++

+/-Prevención

Vacunación

Pre/post

Exposición

Higiene de

agua y

alimentos

Tipos de Hepatitis virales

Sanguínea

Sexual, Perinatal

Vacunación

pre/post

Exposición

Detección en

Donadores

Sexo

protegido

Busqueda

de casos

Detección en

Donadores

Sexo

protegido

Vacunación

pre/post

Exposición

Detección en

Donadores

Sexo

protegido

Higiene de

agua y

alimentos

A

B

C

D

E

heces

_heces

HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C

Hígado Normal VHC Hígado graso Infección aguda

25%

Hepatitis Aguda (asintomático) Curación

1 a 5 meses

Hígado con fibrosis

70-85%

Hepatitis Crónica Cirrosis

20%

Cirrosis compensada Descompensación Cáncer de hígado

15 a 20 años

20-30 años

Fuente: http://demedicina.com. 2011 y modificado por Yanet Juárez.

Muerte

Evolución de la Hepatitis C

Hepatitis Aguda

(70-80% asintomática)

Hepatitis

Crónica

Curación

Cáncer de

Hígado

15-30%

70-85%

20%

5%

3%

Infección

(p. ej. transfusión)

1 a 5 Meses

15 a 20

años

20 a 30

años

Cirrosis

Transmisión de Hepatitis C



50 % Transfusión (común antes de 1995)



25 % Antecedente de Cirugía



5 % Drogas Intravenosas



20 % Desconocido. Posibilidades:

tatuajes, acupuntura, tener un familiar

con cirrosis.

Infección Crónica VHC y Cirrosis



Cerca de 80% de los nuevos pacientes infectados con VHC,

desarrollan infección crónica.



De 10% a 20% de las personas con infección crónica

desarrollan Cirrosis, y de 1% a 5% desarrollan cáncer de

hígado en un periodo de 20 a 30 años.



La mayoría de los pacientes que sufren de cáncer de hígado

que no tienen infección por virus hepatitis B, tienen evidencia

de infección con VHC.



La infección por VHC también exacerba la severidad de la

enfermedad subyacente cuando coexisten otras condiciones

hepáticas (obesidad, hígado graso, alcoholismo, etc).



En particular, la enfermedad hepática progresa más

rápida-mente en personas con enfermedad hepática alcohólica e

infección por HCV.

Prevalencia estimada de Hepatitis C y

número de infectados por Región, OMS

Región

OMS Población Total(Millones) PrevalenciaHepatitis C Rate % Población Infectada (Millones) Número de paises de la OMS por Región donde no hubo datos disponibles

África

602

5.3

31.9

12

América

785

_1.7

13.1

7

Mediterráneo

Oriental

466

4.6

21.3

7

Europe

858

1.03

8.9

19

Sur Este Asia

1 500

2.15

32.3

3

Pacífico

Occidental

1 600

3.9

62.2

11

Total

5 811

3.1

169.7

57

1a, 1b

2a, 2b,

3a

1a, 1b

2a, 2b, 2c,

3a

4

5a

1b

1b,

6

1b,

3a

1b,

3a

3b

4

Fang JWS et al. Clin Liver Dis. 1997;1:493-514.

Infección por HCV :

Distribución Mundial de Genotipos

1a, 1b,

2b, 3a

Genotipos y carga Viral en

Pacientes de Estados Unidos

Genotype 1 – 74%

High Viral Load – 67%

Genotype 2/3 – 22%

Low Viral Load – 33%

Genotype 4/5/6 – 4%

Majority of Patients – Genotype 1, HVL

Genotype 1 HVL

49.5%

Genotype 1 LVL

24.5%

Genotype 2/3 HVL

14.7%

Genotype 2/3 LVL

7.3%

Genotype 4/5/6 HVL

2.7%

Genotype 4/5/6 LVL

1.3%

Alter MJ et al. N Engl J Med. 1999;341;556-562. Blatt LM et al. J Viral Hepatitis. 2000;7:196-202.

ENSA, 2000

Seroprevalencia Hepatitis A, B y C por grupo

de edad en mayores de 20 años. EMSA 2000

Fuente: Encuesta Nacional de Salud 2000. SSA/INSP

0

100

95

20

15

10

5

97.9

99

99

99.3

99.4

99.4

Anti HVC

Anti HBVc

Anti HAV

S

e

r

o

p

r

e

v

a

l

e

n

c

i

a

Edad en años

2.9

6

9.2

18.4

2.5

1.5

1.4

1.5

1.2

0.7

2.3

3.8

20-29

30-39

40-49

50-59

60-69

70 y más

Mortalidad por Hepatopatía 2003

(Alcohólica Vs. No Alcohólica)

MORTALIDAD POR CIRROSIS EN

MÉXICO

Defunciones por cirrosis:

 25,000 anuales

 2, 100 por mes

 525 por semana

 75 muertes por día

n = 1,456 pacientes

39.1

%

Otras

Viral B

CBP

Viral C Alcohol

2.1%

5.8%

36.4%

5.8%

Mendez-Sánchez, N, Dehesa, M, Poo JL, et al. Rev Gastroenterol Mex

2002

;67:167-A

Total de las hepatitis virales: 42.2%

Tasas estimadas prevalencia de

Enfermedades hepáticas crónicas

2005-2050 México

Méndez-Sánchez N,

Villa AR, Chávez-Tapia NC, Ponciano-Rodriguez G, Almeda-Valdés P, González D, Uribe M.

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00

1

BCN, NAY, MOR,

YUC, JAL, DGO,

OAX,

QR,

CHIH,

SIN, TAMS.

CHIS, COAH, GRO,

COL,

SON,

TAB,

TLAX, AGS, MEX,

HGO, VER.

BCS, DF, NL, PUE,

QRO, CAMP. GTO,

MICH, SLP, ZAC.

PORCENTAJE

Prevalencia de Hepatitis C por Entidad

Federativa. México, ENSA 2000

R. Jimenez-Mendez, Felipe Uribe-Salas, Pablo Lopez Guillen, et at, Hepatitis C Virus Genotype and Basal Viral Load Distribution in Different Regions in Mexico. Pharmacoepidemiology and Drug Safety

2009

; 18(S1): 118.

Idrovo JA, Fernández JA. Which is the real genotype distribution of hepatitis C virus infection in Mexico?. Annals of Hepatology

2008

; 7(4):

October-December

: 390-391.

Distribución de genotipos del virus

de hepatitis C en México

Diagnóstico de Hepatitis C



Infección aguda sin síntomas en 70%-80%



Cuando hay síntomas son inespecíficos:



Cansancio



Malestar general



Falta de apetito



Diagnóstico con exámenes de laboratorio



Donadores “sanos”

Categoría

ALT

ELISA

RIBA

HCV-RNA

(RT-PCR)

Hepatitis C

crónica

Altas

Positivo

Positivo

Positivo

Portador

Normal

Positivo

Positivo

Positivo

Recuperación

Normal

Positivo

Positivo

Negativo

Falso-Positivo

Anti-HCV

Normal

Positivo

Negativo

Negativo

Fuente: Di Bisceglie, The Lancet, 1998.

Factores que pueden Influir

el Desarrollo de Hepatitis C

Alberti, J of Hepatology, 1999

Huesped

Sexo

Edad

Raza

Genetica

Respuesta Inmune

Virus

Carga

Genotipo

Quasispecies

Ambiente

Alcohol

HBV

HIV

Drogas

Esteatosis

Fierro

NASH

TRATAMIENTO

Interferón Alfa

• Expuesto a procesos de

destrucción

• Permanece poco tiempo

en sangre

Interferón Pegilado alfa-2b

• Tecnología de pegilación

de 1a generación

• Molécula de PEG linear,

de bajo peso molecular

INTERFERÓN-α2-PEGILADO

• Polietilen-glicol ramificado de 40 KD

• Permanece más tiempo en sangre

IFN

6m.

1989

IFN

12m.

1994

IFN

+ Rbv

1998

7%

20%

Res

pues

ta V

ir

ol

ógi

c

a

S

os

teni

da (

%

)

0

10

20

30

40

50

60

38%

Hepatitis C: Evolución del

tratamiento

Disponible en

el IMSS

Hepatitis C: Evolución del

tratamiento

IFN

6m.

1989

IFN

12m.

1994

IFN

+ Rbv

1998

PegIFN α 2b 2000

Pegasys

2000

Pegasys

+ Rbv

2002

7%

20%

39%

25%

63%

0

10

20

30

40

50

60

38%

Disponible en

el IMSS

2

a

_fase

7

14

T(n)

Punto de corte

Lag

1

a

_fase

1

0 1 2 3

2

3

4

5

6

7

dias

Carga Viral

(log IU/ml)

(Neumann et al., Science 1998;282:103-7)

Cinética HCV durante

100%

0%

1st dose

14–28 Days

HCV

RNA

Maintenance phase

Detection limit

Time Course of Virological Response to

IFN-α Therapy in Patients With CHC

?

Induction phase

Ferenci P. Viral Hep Rev. 1999;5:229-245.

Patterns of Virological Response

Sustained

responder

(cure)

Nonresponder

Baseline

Treatment

Time

Relapser

Partial

responder

HCV RNA

Undetectable

HCV

RNA

Breakthrough

Detection limit

6 months

Seguridad de Pegasys + Ribavirina

Fatiga

44

55

54

Cefalea

52

52

47

Fiebre

38

56*

43*

Mialgias

42

50*

42*

Escalofríos

23

35*

24*

Insomnio

23

39

37

Naúsea

25

33

29

Artralgias

29

25

27

Depresión

20

30*

21*

IFN α-2b

+ RBV

PEG-IFN α-2a

+ Placebo

PEG-IFN α-2a

+ RBV

* P < 0.05

Los pacientes con respuesta

virológica a la semana 12 y

apego de 80%

del tratamiento

presentan respuesta virológica

sostenida del

75 %

PEGASYS + Ribavirina Predictibilidad

Prevalencia de Genotipos Virus

de Hepatitis C en México

Genotipo 1 (Difíciles de tratar): 65%

Tratamiento con PEGASYS por 12

meses

Genotipo NO-1 (Fáciles de tratar): 35%

Estudio de vigilancia de pacientes

con VHC en Unidades Médicas

Enero de 2006 a marzo 2007 en Unidades Familiares del IMSS.

 Encuestaron

60,355

 Factores de riesgo

27,566

46%

 Transfusión sanguínea

33%

 Familiares con cirrosis hepática

34%

 Tatuajes

26%

 Trabajadores del IMSS

10%

 Uso de drogas inyectadas

1%

El 68.5% de la población total (116.3 millones) fue mayor de 15 años,

podemos plantear que alrededor de 36.8 millones de personas usuarias

de las UMF tienen algún factor de riesgo para estar infectado por el VHC

.

Estudio de Identificación de pacientes con

VHC en unidades médicas públicas

Núm.

de

UMF

Total de

muestras

realizadas

(Banco de

sueros)

Estados

Totales

65

112,215

19

Estudio transversal, se generó un

banco de sueros entre Junio del 2006

a Diciembre del 2009.

Estados Núm. de UMF Durango 1 BCN 3 Sinaloa 6 Sonora 3 Chihuahua 3 Coahuila 2 Nuevo León 1 Tamaulipas 6 Aguascalientes 1 Querétaro 4 Hidalgo 1 Puebla 1 Nayarit 3 Colima 1 Jalisco 4 Veracruz 1 Quintana Roo 1 D.F 7 Estado de México 16 Totales 65

Edades de los pacientes (18-69 años)

Anidado a un proyecto maestro: “Identificación de individuos con alta probabilidad de infección por el VHC:

elementos para la construcción de un programa de vigilancia epidemiológica de infección crónica por VHC”.

Región norte Región centro Región pacífico/sur

Seroprevalencia de anticuerpos contra HVC

Table I. Descriptive statistics and Prevalence of ELISA positive

N= 112,226 ELISA NEGATIVE 110,550 (98.51%) ELISA POSITIVE 1,681 (1.50%) p Value Age (years) 39.98 (39.90, 40.06) 43.61 ( 43.02,44.22) 0.0001 Gender (%) Female Male 74.98 25.02 68.26 31.74 0.000 Blood transfusion (%) No Yes 56.08 43.92 39.12 60.88 0.000 Drugs (%) No Yes 96.83 3.17 93.98 6.92 0.000

Risk sexual practices (%) No Yes 87.47 12.53 88.75 11.25 0.256 Family history of cirrhosis

(%) No Yes 70.47 29.53 71.70 28.30 0.319

Tattoos and piercings (%) No Yes 71.19 28.81 74.82 25.18 0.001 .

Burguete-García AI, Conde-González C, Jiménez-Méndez R, Juárez Y, Meda-Monzón E, Torres-Poveda KJ, &

Madrid-Marina V.

Hepatitis C seroprevalence & correlation between viral load & viral genotype among primary care clients. Salud Pública de México; Vol.53 supplement 1, S7-S12, 2011.

Prevalencia de tipo viral por región en

México

Table III. Prevalence of viral genotype by Mexico geographical regions

Region

1A

N=268

1B

N=147

2A

N=73

2B

N=69

3A

N=44

4 and Undefined

N=211

North

41.38

10.00

7.93

5.52

7.93

27.24

Center

32.26

12.90

0.00

19.35

0.00

35.48

Pacific and South

28.83

16.22

17.12

0.90

9.91

27.03

Distrito Federal and

Estado de México

27.64

25.75

7.86

12.47

1.90

24.39

Total

_32.96

_18.23

_8.86

_8.61

_5.12

_26.22

chi2(15)

=

864.648

Pr = 0.000

67.6

24.7 7.5

1.6

Burguete-García AI, Conde-González C, Jiménez-Méndez R, Juárez Y, Meda-Monzón E, Torres-Poveda KJ, &

Madrid-Marina V.

Hepatitis C seroprevalence & correlation between viral load & viral genotype among primary care clients. Salud Pública de México; Vol.53 supplement 1, S7-S12, 2011.

Correlación entre Genotipo viral y carga

viral en las muestras PCR-Positivas

51%**%

_5%**%

_8%**%

4%**%

**rho Spearman

Viral Load is expressed in UI/mL.

Burguete-García AI, Conde-González C, Jiménez-Méndez R, Juárez Y, Meda-Monzón E, Torres-Poveda KJ, &

Madrid-Marina V.

Hepatitis C seroprevalence & correlation between viral load & viral genotype among primary care clients. Salud Pública de México; Vol.53 supplement 1, S7-S12, 2011.

Resumen del Total de Muestras

Tamizadas*



El total de muestras procesadas son 112,226



Total de muestras seropositivas son 1663



La Prevalencia calculada fue del 1.54%



El 48.7 % de esas muestras son RNA VHC+



De 65 Unidades Médicas del IMSS

Avances Programa de Detección y

Alza la Voz Seguro Popular VHC

Hospital Ciudad ELISA ₊ ELISA

-% Positivida

d

Total Estatus PCR ₊ PCR

-HG -HGZ Tijuana Tijuana 70 1642 4.1% 1712 Cerrado HG Mexicali Mexicali 102 1803 5.4% 1905 Cerrado HGSZ Chihuahua Chihuahua 77 2744 2.7% 2821 Cerrado

HG Culiacán Culiacán 44 2913 1.5% 2957 Cerrado 13 3 HG Juárez Distrito Federal 64 2720 2.3% 2784 Cerrado

HG de México Distrito Federal 26 1540 1.7% 1566 Abierto HG O Horan Mérida 8 694 1.1% 702 Abierto HG Ant Alcande Guadalajara 29 752 3.7% 781 Abierto HG San Carlos "Tizimin" Mérida 4 288 1.4% 292 Abierto HG Valladolid Mérida Mérida 4 351 1.1% 355 Abierto

Total 428 15447 15875

PREVALENCIA

2008

Torres-Poveda KJ, Burguete-García, AI, & Madrid-Marina V. Liver Cirrhosis and hepatocellular carcinoma in

México: impact of chronic infection by hepatitis B and C viruses. Annals of Hepatology 2011; 10(4): 556-558.

Proyección del Costo de la Enfermedad

Necesidad de

Tansplante

Muerte Relacionada a

Enfermedad Hepática

Enfermedad Hepática

Descompensada

Cáncer de Hígado

Cirrosis

Tasa basal 100 200 300 400 500 600

2008

Aumento (%) a 10 años a partir de 2008

ENFERMEDAD

TRATAMIENTO EFICACIA

TIEMPO

COSTO

Hepatitis “C” crónica

(Todos los genotipos)

48 semanas

62%

$ 184,032.00

Cirrosis Descompensada

(5%)

Varios meses

$ 490,400.00*

Cáncer Hepático (3%)

Varios meses

$ 600,000.00*

Argumentos de fármaco-economía

respecto de la dominancia del tratamiento

con Interferón-pegilado en Hepatitis C

*

Quiroz ME, Flores YN, Aracena B, Granados-García V, Salmerón J, Pérez R, Cabrera G, Bastani R. Estimating

the cost of treating patients with liver cirrhosis at the Mexican Social Security Institute. Salud Pública Mex. 2010

Nov-Dec;52(6):493-501.

Burguete et al, 2011

•

Suero de sujetos sin

enfermedad. ELISA.

•

qRT-PCR carga viral y

genotipificación.

•

Se estiman más 300 millones infectados en el mundo.

•

México: Seroprevalencia es de 1.5% (n=1,681). De los

cuales el 48.3% con infección activa de hepatitis C.

•

El genotipo prevalente fue el 1, con el 54.4% .

Manns et al, 2001

•

Suero de sujetos sin

enfermedad. ELISA.

•

qRT-PCR carga viral y

genotipificación.

•

El tratamiento convencional es a base de interferon-α

pegylado y ribavirina, presentan reacciones adversas y

una respuesta virológica sostenida del 50% de los

pacientes con genotipo 1 y del 80% con otros.

Ghany et al, 2011

•

Introducción de nuevas moléculas pequeñas antivirales,

ha aumentado la eficacia del tratamiento hasta un 90%.

Neumann et al, 2007

Sarrazin et al, 2007;

Kieffer et al, 2007;

Lenz et al, 2010;

Romano et al, 2010;

Halfon et al, 2011

•

La eficacia de las moléculas antivirales, depende de

variantes genéticas del VHC genotipo 1.

•

Inhibidores de proteasas de serina 3 no-estructural

(NS3/4A) del VHC han sido aprobadas (

Simeprevir

,

Telaprevir, Boceprevir

).

•

Inhibidores de la polimerasa NS5 A y B.

Vigilancia de pacientes con Hepatitis C crónica

no respondedores a terapia convencional

Drug resisitance mechanism Hepatitis C virus NS5B

to PF-00868554 due to mutations of the 423 site

Hepatitis C virus NS5B, a RNA-dependent RNA polymerase

OBJETIVO GENERAL:

Investigar la prevalencia de las variantes genéticas o cuasiespecies del

genotipo 1 del VHC en pacientes con hepatitis C crónica en México y

proponer nuevas guías de tratamiento personalizado con base en el

genotipo y las mutaciones del virus identificadas en el paciente.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

1) Identificar la frecuencia de mutaciones del genotipo 1 (cuasi especies)

del VHC que circulan en México.

2) Identificar los genotipos del VHC en pacientes con hepatitis C crónica en

México vistos en una clínica de atención primaria y que esquemas de

tratamiento reciben.

3) Proponer nuevas guías de tratamiento personalizado con base en el

genotipo y las mutaciones del virus identificadas en el paciente.

METODOLOGÍA



Para el objetivo 1, en 440 sujetos con infección activa genotipo 1 del banco

se van evaluar las seis principales mutaciones de posición en la proteasa

NS3 del HCV (36, 54, 155, 156, 168 y 170), y quince de la polimerasa NS5B (96,

282, 316, 365, 414, 419, 423, 448, 482, 494, 495 , 496, 499, 554, 559) y cinco de

la región NS5 (28, 30, 31, 58 y 93), mediante RT-PCR y pirosecuenciación

(454-Roche) según Chang-Wook P. 2014.



Para el objetivo 2, realizaremos un estudio de vigilancia centinela piloto en

el Centro Médico la Raza, centro de concentración de pacientes con

hepatitis C crónica. Se invitarán a participar a 2000 sujetos con sospecha de

infección por VHC, se estima que 80% sean seropositivos al VHC, de estos el

50% tengan infección activa (n=800), y a su vez el 50% de estos sean

genotipo 1. Se evaluará la prevalencia de las cuasi especies del VHC en los

sujetos con infección por genotipo 1 identificadas en el objetivo uno de

este estudio con la metodología previamente descrita.



Para dar cumplimiento al objetivo 3, haremos un análisis de las frecuencias

de las distintas variantes genéticas y se hará una propuesta de tratamiento

individualizado, de acuerdo a la cuasi especie encontrada en cada

Vigilancia de pacientes con Hepatitis C crónica no

respondedores a terapia convencional para la

identificación de candidatos a terapia con

moléculas nuevas.

• Responsable:

Vicente Madrid Marina

• Co-investigadores: Torres-Poveda Kirvis, Burguete

García Ana, Martínez-Barnetche Jesús, Rocio Torres

Ibarra (IMSS), López-Gatell Hugo.

• Adscripción:

Instituto Nacional de Salud Pública

PROYECTOS DE DESARROLLO CIENTÍFICO

PARA ATENDER PROBLEMAS NACIONALES

CONCLUSIONES



La seroprevalencia de la infección por VHC crónica

en México es del 1.54% (70% G1).



La tasa de mortalidad por cirrosis hepática es de

40/100,000, aumenta con el tiempo, y se estima que

mas de 42% de los casos son virales.



Con el transcurso de los años la cirrosis hepática

tiende aumentar, así como la morbilidad con otras

patologías hepáticas.



Estimamos que 46% de la población de México tiene

al menos un factor de riesgo para VHC.



Los resultados del Proyecto de Identificación de

individuos con VHC servirán para fortalecer un

programa de vigilancia.

¡ M U C H A S G R A C I A S !

[email protected]