Eficacia y seguridad de
la terapia de reemplazo hormonal
en osteoporosis
Dra. Paulina Villaseca D.
Departamento de Endocrinología
Pon;ficia Universidad Católica de Chile
International Menopause Society
Estrógenos y hueso
o fundamentales para alcanzar masa ósea máxima
o actúan principalmente bloqueando la ac;vidad osteoclás;ca:
o
↑ síntesis osteoprotegerina:
neutraliza RANK-Losteoclastos no se pueden formar, funcionar, ni sobrevivir
Sistema RANK/RANK-‐L/OPG
Ligando de RANK
Principal mediador de
o
formación
o
función
o
supervivencia de
Age (years) In ci de nc e pe r 1 0, 00 0 w om en p er y ear 400 300 200 100 0 50−54 55−59 60−64 65−69 70−74 75−79 80−84 85+
fracturas de cadera fracturas vertebrales
As trabecular and cor/cal bone loss progresses,
vertebral and hip fracture rates increase exponen/ally
Sambrook P & Cooper C. Lancet 2006;367:2010–18. ↑ temprano de fr. vert.:
correlación con pérdida
ósea rápida de inicio en perimenopausia ↑ tardío de fr. cadera: correlación con pérdida acumulada de h. trabec. y cor;cal
Progresión de pérdida ósea aumenta
exponencialmente la tasa de fracturas
34 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Años Co nt en id o Mi ne ra l de l Hue so Me ta ca rp ia no mg /m m
desde ooforectomía
3 a post ooforectomía
6 a post ooforectomía
Lindsay, Clin Obstet Gynecol, 1987;30:847
Influencia de TH según ;empo de
Estudio WHI: fractura de cadera
Placebo
Estimado Kaplan-Meier Tiempo (año) Riesgo Acumulado de F ra ctu ra de Cadera RR = 0.66 95%Cl, 0.45–0.98 0 1 2 3 4 5 6 7 .01 .02 TH
52% de fracturas ocurre en mujeres
osteopénicas
Adapted from Siris ES, et al. Arch Intern Med. 2004;164:1108-1112.
Fracture rate
No. of women with fractures
BMD T-score 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 N u m b er o f w o m en w ith fr ac tu re s F ra ctu re r ate p er 1 ,0 00 p er so n -y ea rs BMD distribution >1.0 1.0 to 0.5 0.5 to 0.0 0.0 to –0.5 –0.5 to –1.0 –1.0 to –1.5 –1.5 to –2.0 –2.0 to –2.5 –2.5 to –3.0 –3.0 to –3.5 < –3.5
• Fracture rate increases ~2-fold in osteopenic women • Majority of fractures occur in osteopenic women
0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 40-45 45-50 50-55 55-60 60-65 65-70 70-75 75-80 80-85 85+ % P at ie nt s pe r ag e gr ou p Years of age Normal BMD Osteopenia Osteoporosis
Distribu;on of BMD-‐values in % of age groups
KLIMAX (1991 – 2010)
Presentado en 13th World Congress on Menopause 2011
(presentación autorizada)
Boschitsch E et al. Unpublished data
WHO categories n = 98.671
JAMA 2002; 288:321-‐33 JAMA 2004; 291:1701-‐12
Estudio Women’s Health Ini;a;ve (WHI)
0 0,5 1 1,5 2
ECV ACV ETE Ca mama Fx cadera Fx vertebral Mortalidad
E+P E solos
“
*
* *
*
*
* *
* *
Estudio WHI: Resultados
Riesgo absoluto de fracturas
Patología Casos Casos Nº en Variación en TH Placebo Exceso 10.000 pac/año
Cáncer de Mama 166 124 42 8
Enfermedad C.V. 164 122 42 7
A.C.V. 127 85 42 8
E.P. 70 31 39 8
Fractura de Cadera 44 62 -‐18 -‐5 Fractura Vertebral 41 60 -‐19
Otras Fracturas 579 701 -‐122
Cáncer de colon 45 67 -22 -6
JAMA 2002; 288:321-‐33 JAMA 2004; 291:1701-‐12
Estudio Women’s Health Ini;a;ve (WHI)
0 0,5 1 1,5 2
ECV ACV ETE Ca mama Fx cadera Fx vertebral Mortalidad
E+P E solos
“
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Hip fracture in PM women awer cessa;on of hormone
therapy:
results from a prospec;ve study in a large
health management organiza;on
Karim R et al. Menopause. 2011;18:1172-‐7
n=80,955
Discontinuación TH: 55% mayor riesgo de fr cadera HR 1.55,IC 1.36 – 1.84 A mayor tiempo de discontinuación mayor aumento de riesgo
p para la tendencia 0.0001
Terapia Estrógenos y riesgo de fracturas
o
Los estrógenos normalizan la resorción ósea acelerada y
reducen el riesgo de fracturas osteoporó;cas en alrededor
de 50%.
o
Mejores resultados si se inicia más precoz y es
prolongada
TH y tromboembolismo venoso
Miller J. Ann Intern Med. 2002;136:680-‐690
Framingham Heart Study, Ann Int Med 1976;85:447-‐52 0 1 2 3 4 5 6 7 40 40 - 44 45 - 49 50 - 54 premenopausal postmenopausal years
Enfermedad cardiovascular y menopausia
en cohorte de Framingham
Dosis de E
2:Impacto en PCR, Lípidos e IL-6
Dosis E2 0.25 mg 0.5 mg 1 mg PCR (delta %) - 59.1% - 15.9% + 65% HDL colesterol ↑ ↑↑ ↑↑↑ LDL colesterol ↓ ↓↓ ↓↓↓ Triglicéridos ↔ ↔ ↔ Lp(a) ↔ ↔ ↔ IL-6 ↔ ↔ ↔Estudio en mujeres sanas > 65 años tratadas por 12 semanas con 3 dosis de estradiol oral micronizado
Meta-‐analysis: effect of HRT on components of
the metabolic syndrome in PM women.
Salpeter SR y cols, Diabetes, obesity and metabolism 2006;8:538
TH:
o
↓ obesidad abdominal
o
↓ RI
o
↓ inicio de nueva diabetes
o
↓ hipercolesterolemia
o
↓ presión arterial
o
↓ moléculas de adherencia y factores procoagulantes
o
En diabé;cas: ↓ RI, ↓ glicemia ayuno
•
Orales: afectan nega/vamente PCR y proteína S
o
Re-‐análisis WHI
o
10.739: ECE o placebo
o
16.608: ECE+AMP o placebo
o
Mujeres postmenopáusicas 50-‐79 años
o
Obje;vo: evaluar efecto de TH sobre riesgo
cardiovascular según edad de inicio y ;empo desde
menopausia
o
Outcome principal: efecto TH en cardiopa{a coronaria y
AVE
Efecto de TH según edad de inicio
Rossouw JE. JAMA 2007;297:1465
Conclusiones:
o
TH↓ mortalidad global entre 50 y 59 años
o
↑ enfermedad coronaria
o
> 70 años
o
inicio > 20 años de postmenopausia
o
usuarias ECE+AMP v/s ECE solos
Rossouw JE. JAMA 2007;297:1465
o
AVE
oTH entre 50-‐59 años HR 1,13 (0,73-‐1,76)
o
↑ riesgo AVE
o
> 60 años
o
TH >10 años desde menop HR 1,77 (1,05-‐2,98)
NHS, 1980-‐1996 Never 0.3 mg 0.625 mg ≥1.25 mg 1.0 0.54 (0.28-‐1.06) 1.35 (1.08-‐1.68) 1.68 (1.18-‐2.26) 290 9 124 46 Hormone
Use Person-‐years of Follow-‐up Cases (n) Mul-variate-‐adjusted RR (95% CI)
Grodstein F, et al. Ann Intern Med. 2000;133:933-‐41.
313,661 19,964 116,150 39,026
Efecto de la dosis de EC sobre el
riesgo de AVE
Osteoporosis: estrógenos microdosis
U
ltra
L
ow-‐Dose
T
ransdermal Est
R
ogen
A
ssessment
∆ % DMO columna lumbar - cadera total
417 m, 60-‐80 a, DO normal, E2 14 ug/d transdérmico sin proges;na x 2 años, 800 mg Ca + 400 U Vit DObje;vo primario: DO
Stumpfe M, Frauenarzt 49 (2008), Nr. 2
Cáncer de mama adicional cada 1000 mujeres
Aumento peso en PM (20 kg o más) Alcohol: 2 tragos/d Sedentarismo: <4 h ej/sem Tabaquismo 10 años de TH 5 años de TH
Adaptado de SOGC: Hormones and Breast
Raloxifeno
Barre~-‐Connor et al. NEnglJMed 2006;355:125-‐37
•
RUTH: Raloxifene Use for The Heart
Mujeres 67.5 años
Enf coronaria
RR 0.95 (IC95% 0.84-‐1.07)
AVE fatal
RR 1.49 (IC95% 1.00-‐2.24)
ETE
RR 1.44 (IC95% 1.06–1.95)
Fr. Vertebrales
RR 0.65 (IC95% 0.47-‐0.89)
Cá. Mama
RR 0.56 (IC95% 0.38-‐0.83)
Beneficio de uso de RLX para disminuir riesgo mamario y de fracturas vertebrales debe pesarse contra el riesgo aumentado de ETE y AVE fatal.
Tibolona en m.
60-‐85 a (LIFT)
Cáncer de mama
HR 2.19; 95% CI, 1.14 -‐ 4.23; p=0.02
HR 0.32; 95% CI, 0.13 to 0.80; p=0.02 AVE
HR 0.75; 95% CI, 0.58 to 0.93; p=0.01
