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Caracterización de pacientes con dengue y evaluación

de biomarcadores de morbimortalidad en un

centro de nivel III de Cali

Characterization of patients with dengue and evaluation of

morbi-mortality biomarkers in a tertiary care center in Cali

JaiMe lOndOñO varela1, JOsé MauriciO OcaMPO cHaParrO2,

María euGenia casanOva valderraMa3, álvarO JOsé Muriel ruiz4

Investigación Científica

1 Estudiante de pregrado, Medicina y Cirugía, Universidad Libre Seccional Cali, Colombia. e-mail: jaimillo93@hotmail.com

2 Profesor Asistente, Departamento de Medicina Familiar, Universidad del Valle, Cali, Colombia. Médico Especialista en Medicina Familiar,

Universidad del Valle. Especialista en Geriatría Clínica, Universidad de Caldas. e-mail: jmocampo2000@yahoo.com

3 Directora del programa de Medicina Interna, Universidad Libre Seccional Cali, Colombia. Coordinadora del GIMI 1 Categoría C Colciencias.

Medicina Interna, Univeridad del Valle, Cali, Colombial. e-mail: mariaeugenia_casanova@yahoo.com

4 Residente de Medicina Interna, Universidad Libre Seccional Cali, Colombia. Miembro del GIMI 1 Categoría C Colciencias.

e-mail: alvaro_m16@hotmail.com

Fecha de recibo: enero 14 de 2014 Fecha de aceptación: junio 10 de 2014 Resumen

Objetivo: Describir la asociación de los biomarcadores séricos con respecto a morbimortalidad de pacientes con diagnóstico de dengue. Método: Estudio descripti-vo transversal de serie de casos, realizado en la Clínica Universitaria Rafael Uribe Uribe (CURUU), con una muestra de 200 pacientes con diagnóstico de dengue. El análisis consistió en la correlación de los biomarca-dores séricos que mostraron mayor alteración con las manifestaciones clínicas de mayor impacto. Resultados: Pruebas como la albúmina, el nivel de hematocrito, el recuento de plaquetas (trombocitos) y el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) mostraron mayor re-levancia en la correlación clínica. La deshidrogenasa láctica (LDH) en rangos normales se asoció con mejor pronóstico y pruebas como la proteina C reactiva (PCR) y fosfatasa alcalina se reportaron con baja frecuencia y carecieron de utilidad clínica. Conclusiones: El dengue posee una amplia gama de manifestaciones clínicas. De igual forma el grado de severidad es muy variado y en

general, la población pediátrica suele ser la más afec-tada. Los biomarcadores de mayor impacto fueron la hipoalbuminemia, la trombocitopenia marcada y el PPT prolongado, la coexistencia de ellos reveló mayor seve-ridad asociándose con estado de choque hipovolémico.

Palabras clave: Biomarcadores, Clínica, Dengue,

Morbilidad, Pronóstico, Severidad.

Abstract

Objetive: To describe the association of serum biomar-kers regarding morbidity and mortality of patients diagnosed with dengue. Method: Cross-sectional case series study conducted at the Clinica Universitaria Rafael Uribe Uribe, with a sample of 200 patients diagnosed with dengue. The analysis consisted of correlating Serum biomarkers that showed greater impairment with clinical manifestations of greater impact. Results: Tests such as albumin, hematocritolevel, platelet count, and partial thromboplastin time (PTT) showed greater relevance

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with clinical correlation. The Lactic Dehydrogenase (LDH) in normal range was associated with better prog-nosis and tests such as Reactive C Protein (PCR) and alkaline phosphatase were reported with low frequency and lacked of clinical impact. Conclusions: Dengue has a wide range of clinical manifestations. Similarly the degree of severity is variable and overall the pediatric population is usually the most affected. Biomarkers with greatest impact were hypoalbuminemia, severe throm-bocytopenia and prolonged PPT. The coexistence of them is associated with greater severity and is associated with a state of hypovolemic shock.

Keywords: Biomarkers, Clinical, Dengue,

Morbidity, Prognosis, Severity.

Introducción

El dengue es una enfermedad viral, de carácter

endémica y epidémica1. Es una de las

infeccio-nes más prevalentes trasmitida por la picadura de mosquitos, principalmente por el Aedes

ae-gypti; este arbovirus ha sido considerado como

el más importante a nivel mundial en cuanto a morbimortalidad y costo económico para los sistemas de salud1-3.

Constituye un problema de salud pública en Colombia. Existen factores asociados que pro-pician la enfermedad viral, entre estos encon-tramos que cerca del 90% del territorio nacional está situado por debajo de los 2200 metros sobre el nivel del mar, la circulación simultánea de los

cuatro serotipos y la creciente urbanizacion1,3.

Es una enfermedad con amplia variedad clínica

y curso clínico impredesible1-3. Pero en

térmi-nos generales es aceptada la división en tres etapas o fases por las cuales cursa el dengue: fase febril (2-7 días), fase crítica y fase de recu-peración. Una segunda clasificación derivada, establece la presencia o ausencia de signos de alarma (Tabla 1). Estos signos permiten identificar precozmente la extravasación de líquidos y la posibilidad inminente de estado

de choque1. Además, existe evidencia de que las

alteraciones bioquímicas puedan ser utilizadas

Tabla 1. Dengue con signos de alarma Dolor abdominal intenso y continuo Vómitos persistentes

Edema-serositis: detectado por clínica,

laboratorio (hipoalbuminemia) o imagen (ecografía, Rx de tórax) Sangrado de mucosas Letargia, somnolencia Hepatomegalia (>2cm) Disminución de la diuresis

Disminución repentina de la temperatura/ hipotermia

Incremento en el hematocrito con rápido descenso de plaquetas

como herramientas predictoras de severidad en dengue4.

Finalmente se ha establecido una segunda clasificación binaria de importancia: dengue y dengue grave. Los criterios de gravedad para dengue, incluyen la presencia de al menos uno de estos tres criterios: extravasación marcada de plasma, expresada en el estado de choque hipovolémico y/o dificultad respiratoria (a causa de la acumulación de líquido). En segun-do lugar, compromiso de órgano: encefalitis, miocarditis, hepatitis grave por dengue

(tran-saminasas superiores a 1000 unidades)5 y en

tercer lugar, hemorragias abundantes según criterio médico.

Pregunta de investigación. ¿Cuáles son las características de edad y laboratorio que tienen mayor impacto en morbimortalidad en pacien-tes atendidos en un centro nivel III de Cali en el período del 1 de enero al 31 julio del 2013? Planteamiento del problema. El dengue en Colombia es considerado un problema de salud pública por la transmisión intensa y tendencia a crecimiento. Las epidemias se estipulan cada 2 o 3 años, cada una con sus características y particularidades. El aumento de frecuencia de casos de gravedad han dejado paso a mayor

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planteamiento de investigaciones acerca de las características de la enfermedad y los serotipos vinculados.

En Colombia la incidencia de dengue ha sido fluctuante a través del tiempo, desde 1978 con tendencia a incrementar cada vez. El primer caso grave, fue reportado en diciembre de 1989 en Puerto Berrío, Antioquia; desde ese entonces, hay un incremento gradual pasando de 5,2 casos por 100.000 habitantes a 18,1

ca-sos por 100.000 habitantes actualmente6. Esta

situación es similar en cuanto a indicadores de mortalidad, la cual pasó de 0,07 defunciones por 100.000 habitantes en la década de 1990 a 0,19 defunciones por 100.000 habitantes en la presente década. En Colombia se registra 241 muertes en los primeros 8 meses de 2010, casi los mismos que se reportaron en el período 2001 a 20077.

Objetivos

Objetivo general. Describir la asociación de los biomarcadores séricos respecto a morbimorta-lidad de pacientes con diagnóstico de dengue en un servicio de nivel III de Cali, Colombia. Objetivos específicos

1. Describir las características etarias de los pacientes con diagnóstico de dengue que son atendidos en un centro de nivel III en Cali, Colombia.

2. Evaluar las asociaciones entre marcadores séricos de riesgo y presencia de morbilidad. 3. Evaluar las asociaciones entre marcadores

séricos de riesgo y presencia de mortalidad. Metodología

Este es un estudio descriptivo, de serie de casos, realizado en la CURUU, en el período comprendido entre el 1 de enero a julio 31 de 2013. Se recolectó una muestra de 200 pa-cientes hospitalizados al menos un día, con diagnóstico de dengue confirmado por prueba

serológica (Tabla 2). Se realizó revisión de his-torias clínicas en la base de datos de la Clínica Universitaria Rafael Uribe Uribe (CURUU), la cual no presentara riesgos en cuanto a la ética de relación médico paciente porque se guarda confidencialidad de los pacientes.

El análisis consistió en la correlación de los biomarcadores séricos que mostraron mayor alteración con las manifestaciones clínicas de mayor impacto en el curso de la enfermedad, incluyendo la muerte.

Se excluyeron pacientes con diabetes mellitus mal controlada (HgA1c mayor a 7) y/o aque-llos que cursaban con complicaciones agudas por esta enfermedad y pacientes en terapia de reemplazo renal.

Discusión

Vale la pena resaltar que el espectro de ma-nifestaciones clínicas es más amplio en la

po-blación pediátrica2,8,9 y con tendencia a mayor

severidad10,11.En el presente estudio no fue la

excepción. En la muestra estudiada de 12 pa-cientes todos con signos de alarma (6%), con edad menor a 5 años, de los cuales 1 (8,3%) de ellos de sexo femenino, de 11 meses de edad, cursó con dengue grave con compromiso multi-sistémico, falla hepática fulminante, falla renal aguda y requirió traslado a nivel IV de atención para trasplante hepático.

Los estudios que definen en términos cuan-titativos vómitos persistentes pueden variar, algunos por la presencia de mínimo 3 episo-dios en una hora o 5 episoepiso-dios en 6 horas. Para efectos prácticos de este estudio, en caso de no existir reporte cuantitativo, se catalogó emesis persistente según el criterio del médico

tratan-Tabla 2. Pacientes con dengue

Con signos de alarma 162

Sin signos de alarma 38

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te. De 162 pacientes con signos de alarma, 20 presentaron emesis persistente (12,3%) como el signo de alarma más relevante acompañado o no de dolor abdominal.

El tipo de sangrado más frecuente fue epistaxis 27 (16,7%) pacientes que presentaron al menos un episodio, gingivorragia 6 (3,7%) pacientes, algún tipo de sangrado digestivo en 4 (2,4%), sangrado vaginal diferente a menstruación en 3 (1,8%) y hematuria en 2 (1,2%).

Estado de choque hipovolémico (equivalentes inestabilidad hemodinámica, sepsis por den-gue) se reportó en 11 (6,79%) pacientes, entre los cuales la hipoalbuminemia, la trombocito-penia marcada y PPT prolongado fueron los hallazgos de laboratorio más característicos. La tendencia a la hemoconcentración (Hto >40) se presentó en 8 de ellos (63,6%). Las pruebas de función renal (nitrógeno ureico y creatinina sérica) en estos pacientes no mostraron altera-ciones.

El diagnóstico de síndrome o signos de fuga capilar fue muy frecuente. Este criterio es bastante inespecífico: manifestaciones clínicas como el dolor pleurítico, edemas, pruebas de laboratorio como la hipoalbuminemia, trombo-citopenia, tiempos de coagulación prolongados y evidencia de alguna cavidad en ecografía o radiografía lo corroboran. Por este motivo no fue analizado en profundidad.

En la mayoría de los casos únicamente se re-portó la presencia de petequias o erupciones. La tradicional prueba del torniquete, la cual

evalúa fragilidad capilar5, solo se reportó en 6

(3%) pacientes con igual número de resultados positivos y negativos 3 (50%) en el total de la muestra estudiada.

La prueba de albumina se solicitó en 72 pacien-tes, de los cuales se reportó hipoalbuminemia en 11 (15,3%). En términos generales se observó tendencia a valores limítrofes bajos en especial

en pacientes quienes cumplían con algún cri-terio de gravedad.

La creatinina mostró alteración en solo 2 (1%) pacientes, de los cuales uno de ellos cursó con signos de alarma (emesis persistente). El nitró-geno ureico (BUN) se elevó (>10) en 36 (18%) pacientes y en 6 (3%) se evidenció azoados disociados (relación BUN-creatinina >10:1). Se evidenció prolongación en al menos uno de los tiempos de coagulación (PT y PTT) en 137 casos, de los cuales en 30 (21,9%) estaban alterados ambos.

Se presentaron niveles bajos de hemoglobina (<12) en 33 (16,5%) pacientes.

Se observó hemoconcentración en 8 (4%) pa-cientes con hematocrito >48. La tendencia a hemoconcentración (hematocrito >45) se obser-vó en 57 (28,5%) pacientes, todos cursando con signos de alarma e incluso estado de choque como se comentó previamente.

La prueba LDH fue reportada en 91 pacientes, entre los cuales 8 la tenían en rangos de nor-malidad y solo 3 de estos últimos presentaban signos de alarma como dolor abdominal y epistaxis única y limitada, revelando de esta forma mejor pronóstico.

Solo 18 pacientes conservaron el nivel de pla-quetas (150–450 mil plapla-quetas) en rasgos nor-males. A pesar de esto, la trombocitopenia por sí sola no fue un marcador que denotara peor pronóstico excepto cuando era muy marcada (<50 mil plaquetas), hallazgo que se presentó en 81 pacientes, entre los cuales 8 (la totalidad de los hemoconcentrados) coexistían con he-matocrito elevado.

Se reportó la prueba de PCR en 78 pacientes, de los cuales se incrementó (>10) en 48 de ellos (61,5%) y alcanzó incremento notable (>60) en tan solo 10 (12,8%).

(5)

Se reportó elevación marcada de transaminasa glutámico-oxalacética (GOT) >1000 en 2 pacien-tes, lo que denota clínicamente hepatitis grave, pacientes a los cuales se les diagnosticó estado de choque e incluso uno de ellos se reveló coin-fección por leptospira (una joven de 16 años) que además cursó con epistaxis, metrorragia, sangrado vaginal por fuera del ciclo menstrual y poliserositis.

El compromiso o afección del miocardio (miocarditis) se sospechó ante la presencia de bradicardia reportada en 4 casos bien sea por método manual o electrocardiográfico y descartada mediante ecografía en 2 de ellos como falla del mecanismo regulatorio. Además se reportó un caso de bradicardia aislada, sin ninguna alteración concomitante con buena evolución clínica.

En algunas ocasiones y a pesar de no cumplir con los signos de alarma mencionados, se estableció de esta forma con base en criterios como edades extremas (niños y ancianos), patologías de base (hipertensión arterial, dia-betes mellitus) y el estado de embarazo. Solo 4 (2%) pacientes presentaban estas condiciones concomitantes por lo cual requirieron

hospita-lizacion5 solo uno de ellos cursó con signos de

alarma (dolor abdominal) pero sin complica-ciones durante su estancia hospitalaria.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Financiamiento

Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este artículo.

Referencias

1. Organización Panamericana de la Salud OPS/OMS. Guía de atención clínica integral del paciente con dengue. Bogotá: OPS/OMS; 2010; p. 15-22.

2. Pardo Díaz E, Alarcón J. Dengue en niños. Gastroh-nup. 2013; 15 (1) Supl 1: S32-S44.

3. Simmons CP, Farrar JJ, van Vinh Chau N. Current concepts dengue. N Engl J Med. 2012; 366: 1423-32. 4. Villar-Centeno L, Lozano-Parra A, Salgado-García

D, Herrán OF. Alteraciones bioquímicas como mar-cadores predictores de severidad en pacientes con fiebre por dengue. Biomedica. 2013; 33 (supl. 1): 63-9. 5. Instituto Nacional de Enfermedades Virales Huma-nas. Enfermedades infecciosas: dengue guía para el equipo de salud. 3a ed. 2013; p 11-5.

6. Ministerio de la Protección Social. Guía de aten-ción clínica integral del paciente con dengue. Bogotá: MinProtección Social; 2010. p. 26.

7. PAHO. Vigilancia de la epidemia por dengue en Colom-bia. Boletín N° 30, 2010.

8. Larreal Y, Valero N, Estévez J, et al. Alteraciones hepáticas en pacientes con dengue. Invest Clin. 46 (2); 2005: 169-78.

9. Hammond SN. Differences in dengue severity in infants, children and adults in a 3-year hospital-based study in Nicaragua. Am J Trop Med Hyg. 2005; 73: 1063-70.

10. Halstead SB. Dengue. Lancet. 2007; 370: 1644-52. 11. Organización Panamericana de la Salud. Algoritmo

(6)

Anexo

Valores normales de pruebas de laboratorio

Valor de referencia Hemoglobina (g/dl) 12 a 16 Hematocrito (%) 35-48 VCM (ft) 80-96 PLT (1000/mm3) 150-450 Leucocitos (x 10`3/ul) 4 a 10 Neutrofilos (%) 45 a 69 Neutrófilos (x 10`3/ul) 1.8-6.9

GOT -Transaminasa glutámico-oxalacética (UI/dl) <34

GPT - Transaminasa glutámico-pirúvica (UI/dl) 10-49

BUN 1 a 20 Creatinina(mg/dl) Hombres: 0.7-1.3 Mujeres: 0.6-1.1 Albúmina (g/dl) 3.2-4.8 Tiempo de protrombina (s) 9.8-12.7 INR 1.0-1.4

Tiempo parcial de protrombina (s) 20-34

Fosfatasa alcalina 45-129 LDH 120-246 Troponina <1 cpk Hombres: 130 Mujeres: 110 PCR <10

Prueba positiva para torniquete 20 petequias x pulg2

NS1Ag <9

Dengue IgM <9

IgG <9

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