Tractament de l hepatitis crònica C: noves perspectives. Acadèmia de Ciències Mèdiques i de la Salut de Catalunya i Balears 20 de març de 2013

Tractament de l’hepatitis crònica C:

noves perspectives

Miquel Torres Salinas

Miquel Torres Salinas

Servei de Medicina Interna. Fundació Hospital de l’Esperit Sant

Servei de Medicina Interna. Fundació Hospital de l’Esperit Sant

Professor Agregat Medicina UB

Professor Agregat Medicina UB

Acadèmia de Ciències Mèdiques i de la Salut de Catalunya i Balears

Característiques del virus de l’hepatitis C

•

Familia Flaviridae

•

Virus d’àcid ribonucleic

(ARN) d’un sol filament

(9.400 nucleòtids), amb

•

Virió esfèric amb un diàmetre de 50 nm i vida mitjana

aproximada de 2,7 dies

(9.400 nucleòtids), amb

una coberta protectora

de proteïnes (càpside)

Hepatitis C. Factors de risc*

Acceptats

• Transfusió sang o derivats

abans de 1992

1

• Exposició parenteral:

Baix risc

• Transmissió vertical (3-5%)

1

• Tatuatges, Piercing

1

• Hemodiàlisi (10%)

1

– ADVP

1

– Ingrés hospitalari

1

• Baix nivell soci-econòmic

• Exposició ocupacional

1

(treballadors sanitaris,1)

• Cocaïna intra-nasal

1

• Promiscuïtat sexual

2

1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 2. Alter MJ. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):62S-65S.

Virus hepatitis C

Incidència

_{Portadors VHC}

~170 milions

2000

1990

1980

1970

1960

2010

2020

2030

2040

Virus Hepatitis C

170 milions infectats al món

(1,2)

Prevalença a Europa d’un 3%

(2)

A Espanya d’un 2,5 %

(3)

_(≈800.000

persones)

WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000

1.Mühlberger et al, BMC Public Health 2009;22:9-34 2.Buti et al J. Hepatol 2005; 639-645 3. Guia per a la prevenció i el control de l’hepatitis C (2ª edició) Generalitat Catalunya 4. Vivian and Saab, Clinical Gastroenterol and Hepatol 2011:923-930

És la primera causa de cirrosi descompensada, carcinoma

hepatocel—lular, trasplantament hepàtic i mort per causa

hepàtica

(4)

Història natural infecció pel VHC

V

e

lo

ci

ta

t

d

e

p

ro

g

re

ssi

ó

Hepatitis

Cirrosi

Risc de

LENTA

> 30 anys

Sexe femení, edat jove a la infecció

V

e

lo

ci

ta

t

d

e

p

ro

g

re

ssi

ó

Fetge

normal

Infecció

aguda

Hepatitis

crònica

50-80%

Cirrosi

5-20%

Risc de

càncer: 1-4%

per any

RÀPIDA

< 20 anys

RVS* global

41

₃₉

54

63

30

40

50

60

70

*anàlisi segons ITT

Eficàcia del tractament

6

13

0

10

20

30

IFN

24 sem

1998

1

IFN

48 sem

1998

1

IFN

+ RBV

1998

1,2

PEG-IFN

2000

3,4

PEG-IFN

+ RBV

2002

5,6

1. McHutchison JG et al, N Engl J Med 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al, Lancet 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al, N Engl J Med 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al, Hepatology 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al, Lancet 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ, Ann Inter Med 2004;140:346-81.

PegIFN alfa-2b

1,5 µg/kg/s +

RBV

(800-1.400 mg/día) durant 48

setmanes

[1]

PegIFN alfa-2a

180 µg/s +

RBV

(1.000-1.200 mg/día) durant 48

setmanes

[2]

76

82

100

80

100

80

Tractament estàndard al 2011



GT1 (més freqüent en Europa) i menor resposta a pegIFN/RBV

1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.

46

76

56

Global

GT1

GT2/3

298

140

453

42

80

60

40

20

0

54

Global

GT1

GT2/3

R

V

S

(

%

)

348

147

511

80

60

40

20

0

n =

n =

Dianes potencials pels Antivirals Directes

NS3/4A protease inhibitors

Telaprevir

NS5A inhibitors BMS-790052 NS5B polymerase inhibitors Nucleoside Mericitabine (R7128)

NH

₂

C

E1

E2

p7

NS2

NS3

NS4A

NS4B

NS5A

NS5B

COOH

Signal peptidase

NS2-NS3 protease

NS3-NS4A protease

SPP

Boceprevir

BI 201335 TMC435 Danoprevir (R7227/ITMN-191) GS 9256 BMS 650032 ACH 1625 ABT 450 MK-5172 ABT 267 Mericitabine (R7128) IDX-184 PSI-7977 Non-nucleoside ABT-333 ANA598 GS 9190 BI 207127 Filibuvir (PF-868554) ABT-072 VX-222

Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com

Tractament de l’hepatitis crònica C

Tractament de l’hepatitis crònica C

Agents Antivirals d’acció directa

Agents Antivirals d’acció directa

•

DAA (Inhibidors de les proteases NS3/4A..)

•

Via oral

Via oral

•

Conjuntament amb la teràpia estàndard IFN +

ribavirina

Telaprevir

Telaprevir

• Incivo ®, Janssen-Cilag

• 750 mg (2 càpsules cada 8 hores) durant 12

• 750 mg (2 càpsules cada 8 hores) durant 12

setmanes.

Boceprevir

Boceprevir

• Victrelis ®, MSD.

• 800 mg (4 càpsules) cada 8 hores durant 24-48

• 800 mg (4 càpsules) cada 8 hores durant 24-48

setmanes.

• Inducció amb INF + RBV las 4 setmanes prèvies

• Estudis SPRINT-2 i RESPOND-2

Classificació de la resposta prèvia

Recividant després d

_{’un tractament}

Naïve

No responedor amb resposta parcial

No responedor absolut (null responder)

No responedor però s

_{’ignora el tipus}

Detection limit

Relapse

Treatment

0 12 24 48 72

H

C

V

R

N

A

l

e

ve

l

Weeks

2 log₁₀ drop

N

o

n

-re

s

p

o

n

s

e

Partial response

Null response

Telaprevir i Boceprevir. RVS segons

el tipus de pacient

60

80

100

R

V

S

(

%

)

68-75[3,4] 53-62[3-4] 75-83[1,2] 52-59[1,2]

1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

0

20

40

R

V

S

(

%

)

Recidiva Naïve caucàsic Null responder Naïve negre Resposta parcial Cirròtic null responder 29-38[1,6] 14[5]

ADVANCE i ILLUMINATE (telaprevir): RVS segons grau de

fibrosi

Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16 Sherman KE, et al. N Engl J Med

Avaluació

del pacient

1. Determinació del genotipus i càrrega viral

2. Estimació del grau de fibrosi

3. Determinació del polimorfisme del gen IL28B

• Biòpsia

Elastografia de transició utilitzant

Fibroscan

R

El valor de la rigidesa hepàtica expressat en Kpas. L’ona mecànica

propagada dintre del fetge representa un volum de parènquima 100 cops

superior al de la biòpsia

Determinació del polimorfisme del gen IL28B

Societat Catalana de Digestologia

Document de posicionament sobre el tractament de

l’hepatitis C, Genotipus 1

Miquel Bruguera, Rafael Esteban, Xavier Forns, Ramón Planas,

Juan Carlos Quer, Ricard Solà i Mercé Vergara

Algoritme de tractament per a pacients naïve genotip 1

Recursos dels centres on es tractin pacients amb triple teràpia

• Accés als resultats de la determinació quantitativa del RNA VHC

en un temps no superior a 1 setmana.

• Accés a resultats del test IL28B (ja sigui al propi centre o en un

altre)

altre)

• Disponibilitat de consultar a un dermatòleg per atendre les

consultes relacionades amb efectes adversos (TVP)

• Assequibilitat per fer consultes urgents a un psiquiatra

_{ equip}

Circuit hospitalari recomanable

- Valoració interaccions farmacològiques

- Coordinació Servei Farmàcia

- Visita Dermatològica (Telaprevir)

- Visita Dermatològica (Telaprevir)

- Coordinació Servei laboratori (ARN VCH)

- Accés preferent a visites per

Tractament triple: inconvenients

1. Increment dels efectes adversos

• Rash (telaprevir)

• Anèmia

• Leucopènia

Tractament triple: inconvenients

1. Increment dels efectes adversos

• Rash (telaprevir)

• Anèmia

• Leucopènia

• Disgèusia (boceprevir)

2. Maneig més complexe

• Esquemes terapèutics diversos

• Regles de parada noves

• Més visites

• Aparició resistències

• Interaccions IP amb altres drogues

TVR TVR Peg-RBV Peg-RBV BOC BOC BOC Peg-RBV Peg-RBV Peg-RBV

Seguretat i tolerabilitat

Esdeveniments adversos associats al tractament de l’hepatitis C

 Esdeveniments adversos freqüents amb Peg-IFN/RBV:

 alteracions psiquiàtriques i del Sistema Nerviós Central (depressió, ansietat i insomni)  alteracions hematològiques (anèmia i neutropènia)

• L’addició d’un Agent Antiviral Directe, pot potenciar algunes de les reaccions adverses

típiques de l’estàndard de tractament actual amb Peg-IFN/RBV, essent la reacció cutània,

l’anèmia i la neutropènia, les reaccions adverses de major interès

1_{Fichas Técnicas de Telaprevir y Boceprevir;} 2_{CHMP Assessment Report EMA/CHMP/475470/2011 &}

Incidència de Reaccion Cutànies

(Estudis fase II i III)

55 33 0 20 40 60 80 100

Brazo Telaprevir Brazo Control

37 14 5 0 20 40 60 80 100

>90% eren

lleus/moderats

In

ci

d

è

n

ci

a

d

’e

xa

n

te

m

a

(%

)

In

ci

d

è

n

ci

a

d

’e

xa

n

te

m

a

(%

)

0

Lleus Moderats Greus

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeeting Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf; Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

(N=1346) (N=764)

Reported within a special search category

Característiques de la reacció cutània:

 Típicament pruriginosa i eczematosa, afectant <30% de la superfície corporal  Progressió infreqünt (< del 10% dels casos)

Inici:

 Aproximadament el 50% de les reaccions cutànias van començar durant les primeres 4 setmanes  Les reaccions cutàneas poden ocórrer en qualsevol moment durant el tractament amb Telaprevir

In

ci

d

è

n

ci

a

d

’e

xa

n

te

m

a

Durant la fase amb Telaprevir,

per períodes de 4 setmanes

Durant totes les fases, per

períodes de 12 setmanes

100 90 80 70 60 50 100 90 80 70 60 50 P a ti e n ts ( % ) P a ti e n ts ( % )

Incidència de Reaccions Cutànias

(Estudis fase II i III)

40 30 20 10 0 40 30 20 10 0 P a ti e n ts ( % ) P a ti e n ts ( % ) 1–4 5–8 9–12 T12/PR (750mg q8h) 1–4 5–8 9–12 Placebo/PR48 1–12 13–24 25–36 T12/PR (750mg q8h) 37–48 Placebo/PR48 1–12 13–24 25–36 37–48

Cacoub et al. J Hepatol 2011; in press, accepted manuscript. DOI 10.1016/j.jhep.2011.08.006

*Reported within a special search category

La major incidència de reaccions cutànias tenen lloc durant les 4 primeras

setmanes de tractament

Maneig de la Reacció Cutània Grau 1 i 2

Grau 1

Grau 2

La interrupció de Telaprevir generalment NO és

necessària

La interrupció de Telaprevir generalment NO és

necessària.

Si la interrupció és necessària, per ex, perquè la reacció

cutània segueixi progressant, es recomana suspendre

primer el Telaprevir.

Tractament de pacients amb

Reacció Cutània LLEU o MODERADA

 El SEGUIMENT DE LA PROGRESSIÓ es fonamental  Usar CORTICOIDES per via tòpica

 Es poden utilitzar ANTIHISTAMÍNICS SISTÈMICS  Limitar l’exposició al sol/calor

 Suggerir banys d’avena, usar ropa ample…

REACCIÓ CUTÀNIA

primer el Telaprevir.

Sinó s’observa milloria de la reacció cutània en els 7 díes

posteriors a suspendre Telaprevir, considerar suspendre la

Ribavirina

Telaprevir French cohort ATU Protocol Available at http://www.afssaps.fr

*Concomitant use of systemic dexamethasone with telaprevir may result in loss of therapeutic effect of telaprevir. This combination should be used with caution or alternatives should be considered

Reacció Cutània LLeu (Grau 1)

Mild rash is defined as localized skin eruption and/or a skin eruption with limited distribution (up to several isolated sites on the body)

Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006. Grade 1

Reacció Cutánia Moderada (Grau 2)

Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006. Grade 2

dermatitis,

Moderate rash is defined as Diffuse skin eruption involving up to approximately 50% of body surface area, with or without superficial skin peeling, pruritus, or mucous membrane involvement with no ulceration

Maneig de la Reacció Cutània Grau 3 i 4 (SCAR)

Qué és reacció cutània Grau 3 (Severa

)

?

Una reacció cutània que afecta al >50% BSA ó presenta algunes de les

següents característiques:

 Reacció cutània amb vesícules

 Ulceració superficial de membranes mucoses  Desprendiment epidèrmic

 Lesions localitzades típiques/atípiques  Eritema, púrpura palpable

 Eritema, púrpura palpable

TELAPREVIR no s’ha de tornar a administrar un cop s’ha suspès

Grau 3

No SJS/TEN/ EM/DRESS/ AGEP SCARs SJS/TEN/ EM/DRESS/ AGEP

Suspendre Telaprevir de forma immediata

Si la reacció cutània no millora als 7 días de suspendre

Telaprevir (o abans, si la reacción cutànea empitjora), s’ha

d’interrompre la ribavirina

Suspendre permanent tots els fàrmacs (Telaprevir,

Ribavirina, Peginterferó)

AGEP: acute generalized exanthematous pustulosis; DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms; EM: erythema multiforme; TEN: toxic epidermal necrolysis; SCAR: severe cutaneous adverse reaction; SJS: Stevens Johnson syndrome

Data on file:

TVR/DoF/January2011/EMEA01

REACCIÓ

CUTÀNIA

DRESS (Grau 3)

Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006. Grade 3 DRESS,

Anèmia

- Més intensa que en el tractament

convencional doble (IFN i Ribavirina)

- Força prevalent

- A vegades d’instauració brusca

- A vegades d’instauració brusca

- Possibilitat reduir ribavirina

- Possibilitat d’administrar EPO

- Possibilitat de transfusió

Altres efectes

secundaris

• Disgèusia (Boceprevir)

– Optimitzar higiene bucal

– Ús d’antibacteriants en glopeig

– Caramels mentolats

• Disconfort anorectal (Telaprevir)

– Ús de pomades tòpiques amb corticoides i anestèsics

– Antihistamínics via oral

Visites al Servei

d’urgències

- Les menys visites possibles

- Intentar remetre el pacient a consulta

externa (digestòlegs)

- No es pot reduir dosis del IP

- No es pot reduir dosis del IP

- No es pot discontinuar i només s’ha de

retirar definitivament en casos d’efectes

adversos greus

Regles de parada durant el tractament amb

Telaprevir i Boceprevir

Si >1.000 UI/mL en setmana 4 o

12:

Es paren tots els tractaments

TELAPREVIR

0

48

Setmanes

28

4

8

₁₂

24

36

Si ≥100

UI/mL

en

setmana12

Si ARN VHC

detectable

en setmana

24

Es paren tots els tractaments

BOCEPREVIR

Criteris de teràpia guiada per resposta en tractament

amb Telaprevir i Boceprevir

TVR + PR

PR

PR

ARN VHC indetectable (<LID) en:

Naïve i recidiva sense cirrosi

Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

0

48

Semanas

₄

₈

₁₂

₂₄

₂₈

₃₆

BOC + PR

BOC + PR

PR +/- BOC

PR

Extensió dependent de la resposta durant el tractament, grau de fibrosi i/o tractament previ

Naïve i recidiva sense cirrosi

Augment de la RVS

al

:

Què aporten els nous inhibidors de

la proteasa del VHC?

- 66-75% en naïves

- 75-86% en recidivants

- 52-57% en responedors

parcials

- 33% en responedors nuls

60 70 80 90 100

IFN

_AAD

Podrem curar l’hepatitis C sense IFN?

0 10 20 30 40 50 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025

IFN

RBV

AAD

RBV?

AAD

IFN

RBV

Tractament de l’hepatitis crònica C

60

80

100

R

V

S

(

%

)

50-60

Interferó/ Ribavirina PegIFN PegIFN/Ribavirina (6-12 mesos)[6,7]

70-75

IP + PegIFN/RBV (6-12 mesos)[8-10]

1991

2001

0

20

40

60

8-12

R

V

S

(

%

)

15-20

38-43

25-30

1995

1998

Interferó estàndard (6 mesos)[1] Interferó estàndard (12-18 mesos)[2,3] Ribavirina (6-12 mesos)[3,4]PegIFN monoteràpia (6-12 mesos)[5,6]

2011

1. Carithers RL Jr et al. Hepatology 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S et al. N Engl J Med 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T et al. Lancet 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG et al. N Engl J Med 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL et al. Hepatology2001;34: 395-403. 6. Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347:975-982. 7. Manns MP et al. Lancet 2001;358:958-965. 8. Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364: 1195-1206. 9. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE et al. N Engl J Med 2011;365:1014-1024.

Receptor binding

and endocytosis

Fusion

and

uncoating

Transport

and release

ER lumen

El coneixement del cicle replicatiu del VHC ha

permès identificar noves dianes terapèutiques

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

(+) RNA

Translation and

polyprotein

processing

RNA replication

Virion

assembly

Membranous web ER lumen LD LD ER lumen LD

NS3/4

protease

inhibitors

NS5B polymerase

inhibitors

*Role in HCV lifecycle not well defined

Millors opcions futures

TERÀPIA ANTIVIRAL FÀRMAC PACIENTS DURADA TRACTAMENT RVS

TRIPLE

PegIFN / RBV + AAD Sofosbuvir (NS5B) G-1 naïve 12 setmanes 90-92%

QUADRUPLE

PegIFN / RBV + 2AADs

Daclatasvir (NS5A) +

Asunaprevir (IP NS3) G-1 no responedors 24 setmanes 88%

Danoprevir (IP 2aG) + Mericitabina (IP)

G-1 no responedors 24 setmanes

61%

TERÀPIA SENSE IFN

Daclatasvir +

Asunaprevir G-1 no responedors 24 setmanes 36-90%

Sofosbuvir + RBV G-1 naïve i no responedors 8 - 12 setmanes 60-100% Sofosbuvir + GS 5885(inhibidor NS5A) + RBV G-1 naïve i no responedors 12 setmanes 100% 3 AADs ABT-450/r (IP) ABT-267 (NS5A) ABT-333 (INN) ± RBV G-1 naïve i no responedors 12 setmanes 93-99% (+RBV)

Tractament hepatitis crònica C

Estratègies futures

- Combinació AADs (perfil resposta favorable)

- Alternativa*: PegIFN / RBV + combinació AADs

- Alternativa*: PegIFN / RBV + combinació AADs

Moltes gràcies !

Moltes gràcies !

Receptor binding

and endocytosis

Fusion

and

uncoating

Transport

and release

ER lumen

El coneixement del cicle replicatiu del VHC ha

permès identificar noves dianes terapèutiques

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

(+) RNA

Translation and

polyprotein

processing

RNA replication

Virion

assembly

Membranous web ER lumen LD LD ER lumen LD

NS3/4

protease

inhibitors

NS5B polymerase

inhibitors

*Role in HCV lifecycle not well defined