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Aplicación tópica de cafeína en gel al 1% como alternativa para favorecer el movimiento ortodóncico en rata

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Academic year: 2020

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(1)BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA FACULTAD DE ESTOMATOLOGÍA Secretaría De Investigación y Posgrado APLICACIÓN TÓPICA DE CAFEÍNA EN GEL AL 1% COMO ALTERNATIVA PARA FAVORECER EL MOVIMIENTO ORTODÓNCICO EN RATA TESIS PARA OBTENER EL GRADO DE:. MAESTRÍA EN ESTOMATOLOGÍA CON OPCIÓN TERMINAL EN ORTODONCIA PRESENTA: LÓPEZ CANO ANA LUISA MAT: 216450011. DIRECTOR DE TESIS Dra. en C. JULIA FLORES TOCHIHUITL ID:100228022 ASESOR DISCIPLINARIO M. O. ESTELA DEL CARMEN VELASCO LEÓN ID: 100225455 ASERORA METODOLÓGICA Dra. en C. CAROLINA SÁMANO VALENCIA ID: 100526470. FEBRERO DE 2018.

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(4) ÍNDICE Hoja de aprobación 1. Introducción……………………………………………………………………………1 2. Antecedentes generales……………………………………………………………..2 2.1 Movimiento Ortodóncico………………………………………………………….2 2.2 Ortodoncia Acelerada……………………………………………………………..2 2.3 Cafeína……………………………………………………………………………..4 2.3.1 Mecanismo de Acción…………………………………………………………..4 2.3.2 Farmacocinética…………………………………………………………………5 2.3.3 Efectos Farmacológicos………………………………………………………..6 2.3.4 Vía de Administración Tópica de la Cafeína………………………………….7 2.4 Modelos Animales para Estudiar el Movimiento Ortodóncico…………………7 3. Antecedentes Específicos……………..……………………………………………9 4. Planteamiento del problema………………………………………………………13 4.1 Pregunta de Investigación……………………………………………………...13 5. Justificación………………………………………………………………………….14 6. Hipótesis………………………………………………………………………………15 7. Objetivos………………………………………………………………………………15 7.1 Objetivo General…………………………………………………………………15 7.2 Objetivos Específicos……………………………………………………………15 8. Material y Métodos…………………………………………………………………..16 8.1 Diseño del estudio……………………………………………………………….16 8.2 Definición de la población de estudio………………………………………….16 8.3 Definición de la población de muestra…………………………………………16 8.4 Criterios de selección……………………………………………………………17 8.4.1 Criterios de inclusión………………………………………………………17 8.4.2 Criterios de exclusión……………………………………………………...17 8.4.3 Criterios de eliminación……………………………………………………17 8.5 Diseño y tipo de Muestreo………………………………………………………17 8.5.1 Definición y escala de variables………………………………………….17 8.6 Ubicación espacio temporal…………………………………………………….18 8.7 Organización y procedimientos…………………………………………………18 8.8 Logística…………………………………………………………………………..20 8.8.1 Recursos Humanos………………………………………………………..20 8.8.2 Recursos Financieros……………………………………………………..21.

(5) 8.9 Consideraciones Éticas………………………………………………………...21 9. Análisis de Datos……………………………………………………………………21 10. Resultados………………………………………………………………………….22 11. Discusión…………………………………………………………………………...27 12. Conclusiones………………………………………………………………………29 13. Bibliografía…………………………………………………………………………30.

(6) 1. INTRODUCCIÓN. Actualmente a través del avance de la ciencia y la tecnología, se ha logrado complementar y mejorar el tratamiento de ortodoncia, para la comodidad y el bienestar del paciente. Una de estas mejoras ha sido el favorecer el movimiento ortodóncico mediante diferentes métodos cuya ventaja es reducir el tiempo del tratamiento, evitando la incomodidad estética y promoviendo la reducción en riesgos de caries, enfermedad periodontal y reabsorción radicular.. El tratamiento ortodóncico se basa en el principio de que si se aplica una presión prolongada sobre un diente, se producirá una movilización del mismo al remodelarse el hueso que lo rodea. El hueso desaparece selectivamente donde se aplica la presión y va añadiéndose en el sitio de tensión. Esencialmente, el diente se desplaza a través del hueso.1. Métodos quirúrgicos, físicos, mecánicos y farmacológicos son, los que se han sido evaluados en la fase preclínica y clínica para favorecer la rapidez, magnitud y estabilidad de dicho proceso.. La cafeína, probablemente la sustancia farmacológicamente activa más consumida en el mundo, que podemos encontrar en bebidas comunes como el café, el té, productos de cacao, bebidas energéticas y algunos medicamentos. Ha sido uno de ellos.. Cabe mencionar que, aunque su asociación con el movimiento ortodóncico ha sido estudiada, existe investigación limitada acerca de su influencia aplicada tópicamente en la mucosa de roedores, siendo totalmente escasa a nivel alveolar. Por lo que es necesario incrementar la investigación de dicha asociación.. 1.

(7) 2. ANTECEDENTES GENERALES. 2.1 Movimiento Dental Ortodóncico Se define el movimiento dental ortodóncico como el resultado de una respuesta biológica a interferencias en el equilibrio fisiológico del complejo dentofacial por fuerzas aplicadas de manera externa.2 Puede ocurrir rápida o lentamente, dependiendo de las características físicas de la fuerza aplicada, el tamaño y respuesta biológica del ligamento periodontal.3 Estas tensiones inducidas por fuerzas alteran la vascularidad y flujo sanguíneo del ligamento periodontal, resultando en una síntesis local y liberación de varias moléculas clave, como neurotransmisores, citocinas, factores de crecimiento, factores estimulantes de colonias, y metabolitos del ácido araquidónico, produciendo múltiples respuestas celulares por varios tipos de células en y alrededor del diente, brindando un microambiente favorable para deposición y resorción tisular.4 El ligamento periodontal y el hueso alveolar responden ante este estímulo de la fuerza produciendo zonas de isquemia e inflamación, proceso que genera dolor durante el movimiento dental en los pacientes.5 2.2 Ortodoncia Acelerada El término de ortodoncia acelerada se define como los procedimientos accesorios o técnicas que permiten incrementar la velocidad y efectividad en el movimiento dental.6 Los métodos para acelerar el movimiento dental ortodóncico pueden ser clasificados en las siguientes categorías: 1. Farmacológicos 2. Métodos quirúrgicos. 3. Estimulación física/mecánica. 1. Farmacológicos: Varios fármacos se han utilizado desde hace mucho tiempo para acelerar el movimiento dental ortodóncico, y han tenido buenos resultados. 2.

(8) Estos incluyen la vitamina D, prostaglandinas, interleucinas, hormona paratiroidea, misoprostol etc. Pero todos estos fármacos han presentado efectos adversos. Por ejemplo, la vitamina D cuando se inyecta en el ligamento periodontal aumenta los niveles de enzimas LDH (Lactato deshidrogenasa) y CPK (creatina quinasa); las prostaglandinas provocan un aumento generalizado en el estado inflamatorio y provocan reabsorciones radiculares.7 2. Métodos quirúrgicos: En 1931, Bichlmayr introdujo una técnica quirúrgica para la rápida corrección de protrusión maxilar con aparatos de ortodoncia. Se realizó eliminación ósea en forma de cuña. En 1959, Kole sugirió el uso de cortes en bloques óseos para acelerar el movimiento dental, conocido como corticotomía. Este concepto prevaleció hasta 2001, cuando Wilcko mostró una desmineralizaciónremineralización transitoria que tiene lugar después de las incisiones óseas proceso que llamo como Ortodoncia Acelerada Periodontalmente.8 Fenómeno De Aceleración Regional (Rap): Es una respuesta local a un estímulo nocivo, que se describe como un proceso por el cual se forma un tejido más rápido que el proceso normal de regeneración regional. Este fenómeno permite que la formación de tejido ocurra de 2-10 veces más rápido que en el proceso fisiológico normal. Se produce por un aumento de la actividad de quimiocinas y citocinas en respuesta a la fuerza ortodóncica, jugando un papel importante en el reclutamiento de osteoclastos, células precursoras y citoquinas, a través de la prostaglandina E2 y la vía RANK/RANKL, conduciendo a la diferenciación de los osteoclastos. Los resultados de la cirugía es una desmineralización alveolar, dando como resultado una osteopenia reversible, la osteopenia permite el movimiento acelerado a través del hueso trabecular con baja densidad ósea. En pocas palabras se realiza una herida quirúrgica en el hueso, provocando el inicio de una respuesta inflamatoria, por la presencia de marcadores inflamatorios, los osteoclastos migran a la zona y causan la resorción ósea. Una vez concluidos los movimientos ortodóncicos se crea un entorno alveolar favorable para la remineralización. Más tarde, Wilcko y cols., basados en tomografías computarizadas, reportaron que existe 3.

(9) un fenómeno de desmineralización-remineralización en el hueso alveolar con aumento en la porosidad del hueso cortical y trabeculado óseo debido a una mayor actividad osteoclástica. La desventaja de este método es que dura alrededor de 4 meses, y si se requiere continuar con el movimiento ortodóncico se deberá repetir el procedimiento.9 3. Estimulación física/mecánica: Existen reportes del uso experimental de corrientes eléctricas continuas de baja intensidad. Estudios realizados en animales y humanos indican que cuando se aplica este tipo de corriente al hueso alveolar, se modifica el potencial bioeléctrico, y el diente se mueve más rápido que su control en respuesta a un resorte idéntico. Respecto a los campos electromagnéticos, los estudios han utilizado parámetros de medida poco confiables y no han determinado el punto de partida del movimiento, limitando la calidad de los resultados y por ende las conclusiones respecto a la efectividad de la terapia. De acuerdo con la vibración mecánica, se encontró que se logra un movimiento dental de 0,526 mm durante la semana utilizando el AcceleDent Tipo I durante 20 minutos diarios 6 meses consecutivos, obteniendo una gran satisfacción y colaboración de los pacientes. Sin embargo, se necesita más evidencia de su capacidad de aceleración de movimiento ortodóncico, teniendo en cuenta los últimos reportes que indican que también podría inhibir significativamente la cantidad de movimiento dental.6, 10 2.3 Cafeína La cafeína, también denominada teína, guaranina o mateína, es un constituyente natural presente en más de 60 especies de plantas. Se encuentra en la dieta diaria contenida en bebidas como el café o el té, el chocolate y algunos refrescos. Se podría considerar la sustancia estimulante de mayor consumo y la más socialmente aceptada a nivel mundial. El descubrimiento del café tuvo lugar en el siglo IX en Arabia. Se cultivó por primera vez en Etiopía. 2.3.1 Mecanismo de Acción. 4.

(10) El mecanismo de acción de la cafeína se produce cuando se une a los receptores A1 y A2 de la adenosina, actuando como antagonista competitivo. Esto produce una inhibición de la fosfodiesterasa que da lugar a un aumento de las concentraciones de AMPc (Adenosín Monofosfato Cíclico) y de GMPc (Guanosín Monofosfato Cíclico), la activación de canales de K+ y la inhibición de los canales de calcio de tipo N. Aumenta la liberación de numerosos neurotransmisores (GABA, acetilcolina, dopamina, glutamato, noradrenalina y serotonina). 2.3.2 Farmacocinética La cafeína se absorbe por el tracto intestinal de forma rápida y completa, presentando una biodisponibilidad del 100%. El tiempo en el que se alcanza la máxima concentración plasmática (Tmáx) es de 30-45 minutos en ayunas y se prolonga con la ingesta de alimentos. Tiene un volumen de distribución de 0.6-0.7 L/kg, atraviesa la barrera hematoencefálica y la placentaria, también pasa a la leche materna, saliva, bilis y semen. La determinación en saliva ha sido usada como alternativa no invasiva para la monitorización de la concentración plasmática de la cafeína y teofilina. La fracción de cafeína unida a las proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina, varía entre el 10-35%, y podría disminuir en ancianos. Las grandes diferencias interindividuales observadas en la concentración plasmática de cafeína tras la administración de una misma dosis se deben principalmente a las variaciones en el metabolismo. Estas variaciones dependen de cuatro factores: polimorfismos genéticos, inducción e inhibición metabólicas del citocromo P-450, individuales (peso y género) y la existencia de enfermedades hepáticas. La cafeína presenta una cinética de eliminación de tipo Michaelis-Menten, resultando en una farmacocinética no lineal a dosis altas por saturación enzimática. El isoenzima del citocromo P-450 (CYP) hepático, subfamilia 1A, gen 2 (CYP1A2) metaboliza por desmetilación la mayoría de cafeína (95%), transformándola en paraxantina (85%), teobromina (10%) y teofilina (5%). Posteriormente se metaboliza también por la CYP1A2 en monoxantinas, que serán sustrato de la xantinaoxidasa. La N-acetiltransferasa-2 metaboliza la paraxantina a AFMU. Intervienen de forma minoritaria otras enzimas 5.

(11) como la CYP2E1, y CYP3A3. Se han descrito hasta 25 metabolitos. Sólo entre un 12% de la dosis ingerida de cafeína se excreta sin cambios en orina. La cafeína se considera el sustrato prototipo y marcador del fenotipo metabolizador del CYP1A2 (razón paraxantina/cafeína) en plasma y saliva. En adultos la semivida de eliminación (T ½) de la cafeína es de 3-5 horas. En los recién nacidos, tanto el metabolismo como la tasa de depuración de cafeína están disminuidos y no alcanzan los niveles del adulto hasta los 6 y 3 meses respectivamente, la T ½ llega a alcanzar las 100 horas. En recién nacidos la teofilina se metaboliza en cafeína. En adultos, los fumadores presentan una T ½ menor que los no fumadores. En personas no consumidoras de café la T ½ de la cafeína se duplica, lo cual explica la mayor incidencia de intoxicación y severidad en individuos que no consumen habitualmente café. 2.3.3.1. Efectos Farmacológicos. Psicoestimulantes. La cafeína produce de forma dosis dependiente una activación generalizada del SNC, al aumentar la liberación de noradrenalina. Aumenta la alerta, reduce la sensación de cansancio y fatiga, aumenta la capacidad de mantener un esfuerzo intelectual y mantiene el estado de vigilia a pesar de la privación de sueño.11 Efectos analgésicos. La cafeína tiene efecto analgésico dosis-dependiente potenciada por los inhibidores de la serotonina y un efecto adyuvante en la analgesia. Se ha utilizado junto a analgésicos para potenciar la eficacia antiálgica y antimigrañosa.12 Efectos respiratorios. La metilxantinas estimulan el centro respiratorio y son broncodilatadoras. La cafeína mejora discretamente la función respiratoria al aumentar la contractilidad del diafragma.13 Efectos cardiovasculares. Provoca un aumento de la presión arterial y tiene efecto cronotrópico e inotrópico positivo por inhibición de los receptores adenosínicos cardiacos, resultando en un aumento de la frecuencia cardiaca. 14. 6.

(12) Efectos músculo-esqueléticos. Produce vasodilatación a nivel muscular, aumenta la respuesta contráctil al estímulo nervioso y disminuye el cansancio y la fatiga.15 Efecto diurético: Estimula las contracciones de la vesícula biliar, relaja la musculatura lisa de las vías biliares, disminuye los niveles de colesterol en la bilis y estimula la secreción ácida gástrica.16 Remodelado óseo: La cafeína interrumpe el balance de calcio en el hueso, dando como resultado una baja densidad mineral ósea la cual puede ser compensada aumentando la absorción intestinal de calcio por una regulación neurohormonal. Cuando hay una exposición a una dosis apropiada la formación de los osteoblastos se puede retrasar induciendo la baja densidad mineral ósea. Una baja densidad mineral ósea acelera el proceso de remodelado óseo.17 2.3.4 Vía de Administración Tópica de la Cafeína La vía tópica utiliza la piel y las mucosas para la administración de fármaco, esto incluye la mucosa conjuntival, oral y urogenital. La característica de esta vía es que se busca fundamentalmente generar el efecto de la cafeína a nivel de la mucosa alveolar. La diferencia en la absorción viene dada por la naturaleza del fármaco o de la constitución de los excipientes que lo acompañan.18 2.4 Modelos Animales para Estudiar el Movimiento Ortodóncico. El animal de laboratorio es una de las piezas fundamentales en las ciencias biomédicas. Son usados como modelos para investigar y comprender las causas, diagnóstico y tratamiento de enfermedades que afectan al humano y a los animales, además de sus importantes aportes en la docencia biológica y en el desarrollo, producción y control de medicamentos, alimentos y otros insumos, donde en muchos casos hasta la fecha son insustituibles. El Animal de laboratorio es cualquier especie animal que se mantiene bajo condiciones determinadas y se utiliza con fines científicos.19 La rata, después del ratón, es el animal de experimentación más utilizado en investigaciones biomédicas, especialmente en fisiología, toxicología, farmacología, 7.

(13) comportamiento, inmunología y oncología. Esto se ve apoyado por el hecho de que algunas líneas de rata de laboratorio presentan una susceptibilidad específica para ciertas enfermedades complejas como la obesidad o el cáncer. La rata Sprague-Dawley es una cepa híbrida albina con cabezas largas y angostas. Posee una alta tasa de reproducción y una baja incidencia de tumores espontáneos, tiene un peso promedio para machos de 450 a 520 g y la vida útil típica es de 2.5 a 3.5 años.20 En el caso de estomatología las ratas, específicamente la Sprague Dawley se ha utilizado para estudios periodontales. Su principal ventaja es su temperamento calmado y de fácil manejo. Su mayor tamaño permite realizar ciertos protocolos de ortodoncia que son muy difíciles de llevar a cabo en el ratón. En ortodoncia se han utilizado ratas de la cepa Sprague Dawley y Wistar, con el objetivo de evaluar cambios en tejidos periodontales y la fisiología de los movimientos ortodóncicos, así como la recidiva y la reabsorción radicular, mediante el uso de miniimplantes y ligaduras metálicas con el fin de distalizar y mesializar los órganos dentarios de las ratas. Cabe mencionar que recientemente la cepa Sprague Dawley fue utilizada para evaluar específicamente el efecto de la cafeína en el movimiento dental ortodóncico.21-22.. 8.

(14) 3. ANTECEDENTES ESPECÍFICOS. Investigaciones previas acerca de la planta medicinal Erigeron Breviscapus, cuyo principal componente es la cafeína, mostraron que la ingesta de esta planta por medio de té aceleró el movimiento dental en pacientes con ortodoncia. 23. Estudios clínicos han reportado resultados contradictorios con respecto a la cafeína como un factor de riesgo para la osteoporosis. El consumo de cafeína ha sido asociado a disminuir la densidad mineral ósea, aumentar el riesgo de fractura de cadera e influir negativamente en la retención de calcio.24. Rapuri y cols. demostraron en un estudio reciente que el consumo de cafeína en cantidades mayores a 300 mg / día (>3 tazas de café) acelera la pérdida ósea en la columna vertebral en mujeres de edad avanzada.25 En estudios con animales, la cafeína administrada vía oral demostró alterar las propiedades mecánicas del hueso de ratas jóvenes y disminuir la densidad mineral ósea. 26Usando un sistema de cultivo de osteoblastos, la cafeína tuvo un efecto directo sobre la actividad de los osteoblastos afectando su función y la formación de la matriz ósea.27. La. cafeína. estimula. directamente. el. estrés. oxidativo. intracelular,. desencadenando la apoptosis en los osteoblastos a través de la activación de las mitocondrias que dependen de la señalización de la muerte celular y la inactivación de la señal de supervivencia, provoca la pérdida de densidad ósea mineral en vivo. 28. En cantidades de 50 mg / kg, aplicada vía oral mediante una sonda gástrica a ratas Wistar adultas se observó un aumento en el potencial osteogénico de los osteoblastos, caracterizado por el aumento de actividad de la fosfatasa alcalina, la síntesis de colágeno, la mineralización de los nódulos y la expresión de genes osteogénicos incluyendo osteocalcina, fosfatasa alcalina y colágeno tipo I. Se puede inferir que los osteoblastos cultivados de la descendencia de las ratas tratadas con cafeína en una dosis de 50 mg / kg mostraron un aumento del potencial osteogénico 9.

(15) en las etapas tempranas y tardías de la diferenciación. La cafeína se une a los receptores de adenosina, y modulan varios receptores, incluyendo los receptores de glucocorticoides, insulina, estrógenos, andrógenos, vitamina D, glutamato y receptores adrenérgicos, todos los cuales se expresan en osteoblastos o células osteoprogenitoras y tienen funciones importantes durante la diferenciación de los osteoblastos.29. En fetos de ratas nacidas de madres tratadas con altas dosis de cafeína, se observaron cambios teratogénicos como paladar hendido, malformaciones de las extremidades, y sindactilia. Se ha observado, como la masa ósea y el contenido mineral óseo disminuye. Se observó la descendencia de las ratas tratadas con la cafeína en dosis de 25, 50 y 100 mg / kg, y presentaron osteopenia en los huesos largos y vértebras. En los seres humanos, el consumo de cafeína por encima de 540 mg / día durante el embarazo se asocia con disminución de peso y el crecimiento del feto.30. Shambhu D. Varma y cols. Estudiaron la posible inhibición de la formación de cataratas mediante la aplicación de cafeína tópica en ratas y Kronschläger y cols. Investigaron la farmacocinética de éste procedimiento, preparando gotas oftálmicas diluyendo cafeína en una solución acuosa al 0.9% de hidroxipropilmetilo celulosa para obtener una concentración final de 0.72, 3.34, 15.51 y 72 mM. Se realizaron tres experimentos con el objetivo de determinar cualitativamente la seguridad de la administración tópica de cafeína, la evolución temporal de la concentración y la concentración después de la aplicación de las diferentes diluciones.31-32. Kamimori y cols. Evaluaron la tasa de absorción y biodisponibilidad relativa de la cafeína de una formulación de goma de mascar y cápsulas Stay Alert® en humanos. Los grupos de tratamiento fueron: 50, 100 y 200 mg de goma, 50, 100 y 200 mg de cápsula, y un placebo. Los niveles de cafeína se analizaron mediante un método UV-HPLC validado o cromatografía Líquida, una técnica utilizada para separar los componentes de una mezcla. Los resultados sugieren que la tasa de 10.

(16) absorción del fármaco de la formulación de goma fue significativamente más rápida y puede indicar absorción a través de la mucosa bucal. Además, para los grupos de 100 y 200 mg, las formulaciones de goma y cápsula proporcionan cantidades casi similares de cafeína a la circulación sistémica. Estos hallazgos sugieren que puede haber un comienzo más temprano de los efectos farmacológicos de la cafeína en formulación de goma.33. J.Yi en 2016 publicó que la cafeína puede mejorar el movimiento dental ortodóncico al aumentar la osteoclastogénesis inducida por las células del ligamento periodontal bajo compresión. Su objetivo fue investigar los efectos de la ingesta de cafeína en el movimiento dental ortodóncico, realizado en 15 ratas macho Wistar divididas en dos grupos que asignadas al azar. Un grupo ingirió cafeína a 25 mg/kg de peso corporal por día y el otro, agua corriente. Después de 3 semanas, se evaluó el grado de movimiento del diente en que se concluyó que la ingesta diaria de cafeína, al menos en algunas dosis específicas, puede mejorar el movimiento ortodóncico a través de aumento de la osteoclastogénesis, acelerando el ciclo de la remodelación. Mediante la ingesta de cafeína más una fuerza mecánica34 En 2017 Shirazi et al. Estudiaron los efectos de la cafeína en el movimiento dental ortodóncico en ratas. Su objetivo fue determinar el efecto de diferentes dosis de cafeína en el movimiento dental ortodóncico en ratas. Se realizó con 40 ratas macho Sprague Dawley con un peso entre 250-300 g, mismas que fueron divididas aleatoriamente en cuatro grupos de diez animales cada uno. Dosis de 0 (control), 1 g/l, 2 g/l y 3 g/l de cafeína en agua del grifo durante 3 días. Utilizaron dispositivos de ortodoncia que se ligaron entre los primeros molares superiores e incisivos en el cuarto día del período de estudio. Todas las ratas se sacrificaron después de 2 semanas de tratamiento y de acuerdo con sus hallazgos, encontraron que uno de los efectos del consumo de cafeína durante el tratamiento de ortodoncia en ratas fue la disminución de la resorción de la raíz. Además, las concentraciones de 2 g/l y 3 g/l inhibieron el movimiento dental ortodóncico que parece deberse a su influencia en el número de osteoclastos.35 11.

(17) Estos estudios utilizan la vía de administración oral, para conocer el efecto de la cafeína sobre los movimientos de ortodoncia, esto nos permite proponer estudiar una vía de administración local que evite los efectos adversos propios de la administración oral, utilizando una formulación en gel que por su viscosidad se adhiera fácilmente en la mucosa alveolar.. 12.

(18) 4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. Uno de los principales inconvenientes en el tratamiento ortodóncico es el periodo prolongado de aparatología fija, el cual, implica posible desmineralización del esmalte, problemas de caries, enfermedad periodontal y los últimos hallazgos han informado que la duración total del tratamiento está altamente relacionada con la reabsorción radicular.36 Hoy en día, no existen reportes de tratamientos farmacológicos que favorezcan de forma segura el movimiento ortodóncico.. Estudios previos en modelos murinos, en los que administran cafeína vía oral para observar efectos sobre el movimiento dental, demuestran que la cafeína en concentraciones específicas aumenta la osteoclastogénesis, lo que pudiera favorecer el movimiento ortodóncico. Con fines de minimizar los efectos secundarios propios de la vía oral, es necesario investigar los efectos de la cafeína sobre el movimiento ortodóncico, cuando ésta ha sido aplicada tópicamente. Lo anterior nos permite formularnos la siguiente pregunta de investigación: ¿La aplicación tópica de cafeína en gel al 1% en la mucosa alveolar del primer molar maxilar, favorece el movimiento ortodóncico en ratas Sprague Dawley?. 13.

(19) 5. JUSTIFICACIÓN. La necesidad de introducir procedimientos menos invasivos, que reduzcan el tiempo de tratamiento y riesgos propios del empleo de aparatología fija, ha guiado a investigadores para desarrollar diferentes técnicas que solventen estos inconvenientes. Investigaciones recientes, han reportado que los efectos de cafeína administrada vía oral en concentraciones específicas repercuten en el movimiento ortodóncico.. Con el fin de disminuir los efectos adversos propios de la vía oral, y con base en estudios que utilizan cafeína aplicada tópicamente y una formulación en gel de un fármaco para evaluar la reabsorción ósea, se propone investigar la aplicación de una formulación de cafeína en gel al 1% como alternativa para favorecer el movimiento ortodóncico en rata.. Ésta investigación es parte de un proyecto general en donde a la par se están probando formulaciones distintas que permitan la liberación del fármaco de manera gradual y de esta manera contrarrestar las desventajas de una administración oral.. 14.

(20) 6. HIPÓTESIS. Hipótesis Científica: La aplicación tópica de cafeína en gel al 1% en la mucosa alveolar del primer molar maxilar favorece el movimiento ortodóncico en ratas Sprague Dawley.. Hipótesis Nula: La aplicación tópica de cafeína en gel al 1% en la mucosa alveolar del primer molar maxilar no favorece el movimiento ortodóncico en ratas Sprague Dawley.. 7. OBJETIVOS. 7.1 Objetivo General . Evidenciar que la aplicación tópica de cafeína en gel al 1% favorece el movimiento ortodóncico en ratas Sprague Dawley. 7.2 Objetivos específicos . Cuantificar el movimiento dental ortodóncico a través de la medición clínica milimétrica.. 15.

(21) 8. MATERIAL Y MÉTODOS. 8.1 Diseño del estudio a) De acuerdo a la intervención del investigador: . Cuasi-experimental. b) De acuerdo a la medición del fenómeno en el tiempo: . Prospectivo. c) De acuerdo al número de mediciones: . Longitudinal. d) De acuerdo al número de variables: . Analítico. 8.2.1 Definición de la población de estudio 12 ratas machos sanos de la cepa Sprague Dawley de 2 a 3 meses de edad con un peso entre 200-300 gramos que representan la edad adulta del humano. 8.3 Definición de la población de muestra Muestreo no probabilístico de 12 ratas machos de la cepa Sprague Dawley. El cálculo de la ‘n’ no se hizo en base a fórmulas sino considerando el apartado de la NOM-062-ZOO-1999 donde se sugiere reducir al máximo el número de animales en investigación. Basado en el principio que formularon a comienzos de la década de los 60 dos biólogos ingleses, Russel y Burch, en su libro “The Principle of Humane Experimental Technique”; Las tres erres que hacen referencia a reemplazar, reducir y refinar. GRUPOS. Tratamiento. Fuerza. No. ratas. Grupo. Aplicación de gel con Cafeína. Coil spring cerrado. 6. experimental. Una aplicación tópica cada tercer. de 6 mm con 50 gr. Sprague. día, durante 6 semanas después. de fuerza constante.. Dawley. Aplicación de gel con Excipiente,. Coil spring cerrado. 6. aplicación tópica cada tercer día,. de 6 mm con 50 gr. Sprague. durante 6 semanas después de la. de fuerza constante.. Dawley. ratas. de la colocación del resorte. Grupo control. ratas. colocación del resorte.. 16.

(22) 8.4 Criterios De Selección 8.4.1 Criterios De Inclusión . Ratas machos Sprague Dawley de 200-300 gramos de peso.. . De 2 a 3 meses. . Ratas sanas 8.4.2 Criterios De Exclusión. . Ratas con enfermedades que afecten la investigación. . Ratas que no estén entre los 200-300 gramos de peso. . Ratas hembras, debido a que presentan ciclos hormonales que pueden modificar profundamente ciertas respuestas biológicas de la cepa. 8.4.3 Criterios De Eliminación. . Ratas que disminuyan su peso por debajo del 30%.. . Ratas que hayan perdido y/o dañado el resorte.. 8.5. Diseño y tipo de muestreo 8.5.1 Definición Y Escala De Variables Variables. Definición Conceptual. Definición Operacional. Nivel de. Escala y. dependencia. categorías. Dependiente. Cuantitativa. Movimiento. Es el desplazamiento de un. Medir el movimiento expresado. Ortodóncico. órgano dental resultante de. como el desplazamiento medido. continua. una fuerza ejercida sobre el. de forma clínica (mm). (milímetros). mismo. Tratamiento. Procedimiento mediante el. Aplicación tópica de cafeína al. Farmacológico. cual. 1% en la mucosa alveolar del. nominal. primer molar superior (µL). dicotómica. se. paciente indicados. proporciona. al. medicamentos para. ser. Independiente. a)Cualitativa. (con/sin). absorbidos por vía cutánea.. 17.

(23) 8.6 Ubicación Espacio Temporal. Se realizó la colocación de la aparatología y la medición clínica inicial en los laboratorios Multidisciplinario y de Histopatología de la Facultad de Estomatología de la BUAP. Las ratas se mantuvieron en las instalaciones del Bioterio Claude Bernard de la BUAP.. 8.7 Organización Y Procedimientos. Se realizó un estudio experimental, con 12 ratas machos de la cepa Sprague Dawley, mantenidas bajo todas las especificaciones técnicas para la producción, cuidado y uso de los animales de laboratorio según la NOM 062ZOO-1999.. Se desarrolló en un ambiente controlado, dentro del Bioterio Claude Bernard, de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. El Bioterio cuenta con ciclos de luz-oscuridad de 12 horas cada uno y ventilación con extractor, a una temperatura de 18° a 26°C, una humedad de 40-70%, aire de 15 a 20 cambios por hora, con un ruido a no más de 85 decibeles, las ratas se mantuvieron en un espacio de 50 cm2 por cada 200 gramos de peso y fueron alimentadas con dieta 5010, libre acceso a comida y agua, en jaulas diferenciadas.. Las ratas fueron seleccionadas con una edad de 2 a 3 meses, con un peso entre 200-300 gramos, se anestesiaron con la mezcla de ketamina/ xilasina (0.20 mg/kg de peso). Los alumnos participantes en el proyecto se capacitaron en el curso de manejo de animales y previamente fueron entrenados y estandarizados usando ratas de prueba para realizar el procedimiento quirúrgico y de aplicación tópica del gel.. 18.

(24) Con la ayuda de un dispositivo previamente supervisado y valorado por el médico veterinario, que mantiene la apertura bucal de la rata, se procedió a retraer los tejidos para colocar el resorte NiTi de 6 mm de la marca GAC, un extremo fue adherido al primer molar superior y el otro extremo al incisivo superior, por medio de resina Enlight ORMCO, se siguió el protocolo de adhesión, con previa desmineralización del esmalte con ácido Etching Solution ORMCO durante 15 segundos y posteriormente la colocación de adhesivo Ortho Solo ORMCO por medio de un microbrush, finalmente la resina fue fotocurada en el primer molar superior; el otro extremo fue ligado a ambos incisivos del maxilar superior por medio ligadura metálica calibre .08 mm Fig. 1 (a) y (b) , reforzado con resina alrededor de los incisivos, de esta manera se activó el resorte 4 mm ejerciendo una fuerza constante de 50 gramos (Fig. 2) Este procedimiento se llevó a cabo en las ratas anestesiadas con una mezcla de ketamina/xilasina vía intraperitoneal.. (a). (b). Fig. 1 (a) y (b) Activación del resorte mediante el uso de ligadura metálica colocada en ambos incisivos superiores. Fig. 2 Fotografía final de la colocación del resorte de 6mm. Se realizó la primera medición clínica con un vernier previamente calibrado. Una vez recuperada de la anestesia se observó el comportamiento de la rata para evaluar su estado de dolor ya que las fuerzas aplicadas generan compresión de las. 19.

(25) fibras periodontales, que provocan daño tisular y un aumento en la repuesta dolorosa. Se les dosificó paracetamol (200 mg/Kg de peso) como analgésico ya que este medicamento no interfiere con la cafeína ni con el movimiento del órgano dentario evaluado. Los grupos de ratas fueron trasladados al bioterio para su alojamiento y posterior aplicación del fármaco estudiado. Para la aplicación farmacológica del grupo experimental, en la mucosa alveolar del primer molar superior derecho, se aplicó de manera tópica una formulación de cafeína en gel al 1% (elaborada de acuerdo a la formulación propuesta por Thirumal y Pramod) 37 una cantidad aproximada de 20 ul cada dos días(Fig. 3). Para el grupo control, se hizo la misma aplicación tópica cada dos días con excipiente en gel sustituyendo a la cafeína.. Fig. 3 Aplicación del fármaco 20µl aproximadamente mediante el uso de un microbrush.. Se monitoreó a los dos grupos para evaluar cambios físicos que hayan podido presentar así como el control de peso y de comportamiento como la falta de apetito y dolor, además de los logros y retrocesos obtenidos. Los animales fueron sacrificados al finalizar el período de manejo farmacológico (6 semanas) mediante inyección letal de ketamina/xilasina, posteriormente fueron depositados en bolsas de plástico amarillas para su recolección de RPBI. 8.8 Logística 8.8.1 Recursos Humanos. 20.

(26) Tesista: Alumna de la maestría en estomatología con opción terminal en ortodoncia Ana Luisa López Cano Director de Tesis: Julia Flores Tochihuitl Asesora Disciplinaria: Estela del Carmen Velasco León Asesores Metodológicos: Carolina Sámano Valencia y Rosendo Gerardo Carrasco Gutiérrez 8.8.2 Recursos Financieros Fueron financiados por la directora de tesis, el Dr. Víctor Hernández Vidal y la tesista de maestría. 8.9 Consideraciones Éticas Esta investigación se realizó conforme a las consideraciones éticas mantenidas bajo todas las especificaciones técnicas para la producción, cuidado y uso de los animales de laboratorio según la NOM 062-ZOO-1999. Los fármacos que se utilizaron no representan riesgo para el personal. El manejo de RPBI del proyecto se realizó conforme a la norma NOM-087-ECOL-SSA1-200. El manejo de los animales de laboratorio de este proyecto fué supervisado por el médico veterinario: Dr. Francisco Collazo director del Bioterio Claude Bernard de nuestra institución.. 9. ANÁLISIS DE ESTADÍSTICO. Los datos fueron vaciados en el procesador de datos EXCEL 2013. Posteriormente fueron procesados en los paquetes estadísticos SPSS versión 22 y Statgraphics Centurion. Se utilizó estadística descriptiva: Para variables numéricas, se utilizaran medidas de tendencia central, de dispersión, de posición y de forma. Para variables cualitativas se utilizaron porcentajes y gráficas correspondientes. Para determinar diferencias entre los grupos se utilizaron las pruebas t de Student para grupos independientes y t de Student pareada, ambas, con su respectiva significancia estadística del valor p≤0.05.. 21.

(27) 10. RESULTADOS. En la tabla 1 se observa el comparativo descriptivo de la mesialización clínica antes/después del grupo control en donde se puede apreciar una disminución del valor inicial 13.18±0.66 mm versus valor final 10.25±1.18 mm en donde se observó una. diferencia. de. 2.93. mm. la. cual. fue. estadísticamente. significativa. (p=0.000196055).. Mesialización Clínica Control Inicio. Control Final Diferencia. Recuento. 6. 6. 6. Promedio. 13.18. 10.25. 2.93. Desviación Estándar. 0.66. 1.18. 0.74. Coeficiente de Variación. 0.05. 0.12. 0.25. Mínimo. 12.30. 8.00. 2.30. Máximo. 13.90. 11.20. 4.30. Rango. 1.60. 3.20. 2.00. Sesgo Estandarizado. -0.72. -1.74. 1.51. Curtosis Estandarizada. -0.83. 1.72. 1.34. t = 9.71. Valor-P = 0.000196055. Tabla 1. Comparación de la estadística descriptiva de la Mesialización del Grupo Control.. 22.

(28) En la tabla 2 se observa el comparativo descriptivo de la mesialización clínica antes/después del grupo cafeína en donde se puede apreciar una disminución del valor inicial 13.37±0.59 mm versus valor final 10.75±1.49 mm en donde se observó una diferencia de 2.63 mm la cual fue estadísticamente significativa (p=0.00947306).. Mesialización Clínica Control Inicio. Control Final Diferencia. Recuento. 6. 6. 6. Promedio. 13.37. 10.73. 2.63. Desviación Estándar. 0.59. 1.49. 1.58. Coeficiente de Variación. 0.04. 0.14. 0.60. Mínimo. 12.30. 9.30. 0.50. Máximo. 13.90. 12.90. 4.60. Rango. 1.60. 3.60. 4.10. Sesgo Estandarizado. -1.36. 0.86. -0.30. Curtosis Estandarizada. 1.22. -0.72. -0.69. t = 4.08. Valor-P = 0.00947306. Tabla 2. Comparación de la estadística descriptiva de la Mesialización del Grupo Cafeína.. 23.

(29) En la tabla 3 y gráfico 1 se observa la estadística descriptiva de ambos grupos de estudio. Se observó que el grupo control presentó un valor promedio mayor 2.93±0.74 que el grupo experimental 2.63±1.58 no obstante la diferencia entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa p=0.12155. Se utilizó la prueba t de student para grupos independientes.. Mesialización Clínica Grupo. Grupo. Control. Experimental. Recuento. 6. 6. Promedio. 2.93. 2.63. Desviación Estándar. 0.74. 1.58. Variación. 0.25. 0.60. Mínimo. 2.30. 0.50. Máximo. 4.30. 4.60. Rango. 2.00. 4.10. Sesgo Estandarizado. 1.51. -0.30. Curtosis Estandarizada. 1.34. -0.69. Coeficiente de. t= 0.2194. p= 0.12155. Tabla 3. Comparación de la estadística descriptiva de la Mesialización del Grupo Control VERSUS Grupo Cafeína. 24.

(30) Mesialización 16 14. Milímetros. 12 10 8 6 4. 2 0. CONTROL. CAFEÍNA. INICIO. 13.2. 13.4. FINAL. 10.3. 10.7. Gráfico 1. Comparación de la Mesialización del Grupo Control VERSUS Grupo Cafeína p= 0.12155. 25.

(31) En el gráfico 2 podemos observar que ambos grupos presentan valores de peso con tendencia ascendente continua, no obstante, el grupo cafeína presenta valores mayores aunque no representa un diferencia estadísticamente significativa (p>0.05).. PESO 350. GRAMOS. 300. 250. 200. 150. Sem 1. Sem 2. Sem 3. Sem 4. Sem 5. Sem 6. Control. 202.3. 234. 255.2. 272.7. 290. 309.8. Cafeína. 216.2. 247.2. 258.3. 287.7. 326.8. 310.6. Gráfico 2. Evaluación semana de peso de grupo cafeína VERSUS control. (a). (b) Fig.5 Toma radiográfica final Grupo Control (a) y Grupo Cafeína (b). 26.

(32) 11. DISCUSIÓN. El café es una de las bebidas psicoactivas más consumidas en todo el mundo. Presenta una amplia variedad de acciones farmacológicas y respuestas celulares en el metabolismo óseo38. En el presente estudio evaluamos el uso de la cafeína para evaluar su posible efecto favorecedor sobre el movimiento ortodóncico, esto mediante la aplicación de un gel de cafeína al 1% durante 6 semanas aplicado cada dos días una cantidad en un grupo experimental de 6 ratas, a las cuales se les colocó un resorte en el primer molar superior derecho sujetado a los incisivos, generando una fuerza de 50 g, comparado contra un grupo control. Para el grupo control, se realizó la misma aplicación tópica con excipiente en gel. Al final de estas 6 semanas se sacrificaron las ratas y se realizó una evaluación clínica, acompañada de una medición radiográfica final. Los mecanismos bioquímicos que subyacen a la función de la cafeína pueden ser utilizados para explicar dichos resultados. Se ha demostrado que esta sustancia bloquea los receptores de adenosina, inhibe las fosfodiesterasas y contrarresta los efectos. de. las. prostaglandinas,. además. de. demostrar. características. antiinflamatorias. La adenosina, una purina extracelular, ejerce sus efectos a través de receptores de superficie celular, que están ampliamente distribuidos en varios tejidos, incluido el hueso. La función exacta de la adenosina en los tejidos óseos no está clara, pero se ha sugerido que influye en el metabolismo óseo y el rendimiento así como la diferenciación de los osteoclastos a través de diferentes procesos. Como antagonista del receptor de adenosina, la cafeína puede inhibir la formación y la función de los osteoclastos y, en consecuencia, disminuir la resorción ósea. 39 YangHwei T. sugiere que la cafeína tiene un potencial efecto perjudicial sobre la viabilidad de los osteoblastos, lo que puede aumentar la tasa de apoptosis de osteoblastos.40 Pin-Zhen Lu y cols. Reportaron que la cafeína desencadena la apoptosis en los osteoblastos a través de la activación de la señalización de muerte celular 27.

(33) dependiente de mitocondrias e inactivación de la señal de supervivencia, y causa pérdida de la densidad mineral ósea in vivo.28 Siendo la cafeína un inhibidor de las fosfodiesterasas, que se sabe también elevan los niveles de AMP cíclico intracelular, y que el aumento de este segundo mensajero en los osteoblastos puede agravar su función osteogénica. Kinoshita y cols. realizaron un estudio en el que fue utilizado un inhibidor de fosfodiesterasas, mismo que, sugirió un posible papel para este grupo de fármacos en la supresión de la resorción ósea. También observaron una disminución no significativa en el número de osteoclastos y sugirieron que las fosfodiesterasas pueden afectar la función de estas células.41 Siendo éste el caso, si se afecta la función de éstas células o de los osteoblastos, precursores de los osteoclastos, no se llevará a cabo el proceso de remodelación ósea necesaria para que se manifieste el movimiento ortodóncico. Lo que pudiera explicar los resultados obtenidos en esta investigación, los cuales no arrojaron una diferencia estadísticamente significativa en el movimiento ortodóncico entre el grupo experimental y el grupo control, cabe mencionar que, para corroborar los cambios fisiológicos que ocurrieron, será necesario en estudios posteriores realizar pruebas histológicas y de biología celular, así como pruebas del gel para verificar que esté liberando la cafeína, que corroboren dichos resultados. Los efectos de la cafeína en el metabolismo óseo continúan siendo controversiales, lo que podría atribuirse al tipo de modelo animal utilizado, las vías de administración, la dosificación y la duración del tratamiento. Por lo que sugerimos seguir probando diferentes formulaciones y concentraciones35 para brindar mayor evidencia en relación a los efectos de la cafeína administrada tópicamente.. 28.

(34) 12. CONCLUSIONES. La aplicación tópica de cafeína en gel al 1% en ratas Sprague Dawley no mostró diferencia. estadísticamente. significativa. sobre. el. movimiento. ortodóncico. (mesialización) en comparación con las ratas control, por lo que en este caso se acepta la hipótesis nula.. La cafeína es una sustancia socialmente aceptada, cuyos efectos sobre el metabolismo óseo deben continuar investigándose en el campo de la estomatología, específicamente sus efectos en ortodoncia para fines terapeúticos.. 29.

(35) 13. BIBLIOGRAFÍA 1. William R. Proffit. Ortodoncia Contemporánea. 4 ed. Barcelona: Elsevier; 2008. 2. Mao JJ, Wang X, Kopher RA. Biomechanics of craniofacial sutures-orthopedic implications. Angle Orthodontics. 2003; 73(2): 128-35. 3. Krishnan V, Davidovitch Z. Cellular, molecular, and tissue-level reactions to orthodontic force. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2006; 129(4): 469-32. 4. Davidovitch Z. Tooth movement. Crit Rev Oral Biol Med. 1991; 2(4): 411-50. 5. Holmberg, P. et al. Uso de paracetamol en el control del dolor en ortodoncia. Int. J. Odontostomat.2012; 6(1):39-44. 6. Aristizábal-P JF. Ortodoncia acelerada y ortodoncia de transito expreso (OTE), un concepto contemporáneo de alta eficiencia. Rev CES Odont. 2014; 27(1): 56-73 7. Bartzela, T., Türp, J. C., Motschall, E., Maltha, J. C. Medication effects on the rate of orthodontic tooth movement: a systematic literatura review. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2009;135(1):16-26 8. Wilcko, W. M., Wilcko, M. T., Bouquot, J. E., Ferguson, D. J. Rapid orthodontics with alveolar reshaping: two case reports of decrowding. International Journal of Periodontics and Restorative Dentistry. 2001;21(1):9-20. 9. Frost, H. M. The regional acceleratory phenomenon: a review. Henry Ford Hospital Medical Journal. 1983; 31(1):3. 10. Davidovitch Z, Finkelson MD, Steigman S, Shanfeld J, Montgomery P, Korostoff E. Electric currents, bone remodeling and orthodontic tooth movement. I. The effect of electric currents on periodontal cyclic nucleotides. Am J Orthod 1980;77:14-32. 11. Alvardo-Lozano R, Álvarez-García Y, Tafalla-Barral D. Cafeína: Un nutriente, un fármaco o una droga de abuso. Adicciones. 2007; 19(3): 225-238. 12. Laska EM, Sunshine A, Mueller F, Elvers WB, Siegel C, Rubin A. Caffeine as an analgesic adjuvant. JAMA 1984;13:251. 13. Bara AI, Barley EA. Caffeine for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001112. 14. Lars Frost and Peter Vestergaard. Caffeine and risk of atrial fibrillation or flutter: the Danish Diet, Cancer, and Health Study. Am J Clin Nutrition 2005;81:578-82 15. Hurlé MA. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores. Farmacologia Humana 4ª edición. Flórez J, Armijo JÁ, Mediavilla A, editores. Barcelona: Masson; 2003. 729-43. 16. Tianying Wu, Walter C. Willett, Susan E. Hankinson, Edward Giovannucci. Caffeinated Coffee, Decaffeinated Coffee, and Caffeine in Relation to Plasma C-Peptide Levels, a Marker of Insulin Secretion, in U.S. Women. Diabetes Care 2005;28:1390-6 17. Hill PA. Bone remodelling. Br J Orthod 1998;25:101-7. 18. Buxton-Lain L. Dinámica de la absorción, distribución, acción y eliminación de los fármacos. 11 ed. México. The McGraw-Hill; 2006. 19. Hernández Silvia. El modelo animal en las investigaciones biomédicas. Biomedicina. 2006, 2 (3) - 252-256. 20. Baker hj., Russell lindsey j, Weisbroth sh. The laboratory rat, vol I. New york, Academic Press, inc., 1979.. 30.

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Fig. 2 Fotografía final de la colocación del resorte de 6mm
Fig. 3 Aplicación del fármaco 20µl aproximadamente mediante el uso de un microbrush.
Tabla 1. Comparación de la estadística descriptiva de la Mesialización del Grupo Control
Tabla 2. Comparación de la estadística descriptiva de la Mesialización del Grupo Cafeína
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