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Déficit de testosterona, síndrome metabólico y diabetes mellitus

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w w w . e l s e v i e r . e s / m e d i c i n a c l i n i c a

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Déficit de testosterona, síndrome metabólico y diabetes mellitus

Mercè Fernández-Miró

a,b

, Juan J. Chillarón

b,c,d,∗

y Juan Pedro-Botet

b,c,d

aServicio de Medina Interna-Endocrinología y Nutrición, Centre d´Atenció Integral Dos de Maig, Barcelona, Espa˜na bDepartamento de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Espa˜na

cServicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital del Mar, Barcelona, Espa˜na dInstituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), Barcelona, Espa˜na

i n f o r m a c i ó n d e l a r t í c u l o

Historia del artículo: Recibido el 14 de abril de 2015 Aceptado el 9 de junio de 2015 On-line el 1 de octubre de 2015 Palabras clave: Hipogonadismo Déficit de testosterona Hipogonadismo y diabetes

r e s u m e n

El déficit de testosterona en la edad adulta se relaciona con depresión, disminución de la libido, energía, hematocrito, masa muscular y de la densidad mineral ósea. En los últimos a ˜nos, también se ha asociado con diversos componentes del síndrome metabólico, que a su vez se relacionan con un aumento de hasta 5 veces en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Así, las concentraciones bajas de testosterona se asocian con una mayor resistencia a la insulina, incremento de la masa grasa, colesterol HDL bajo, triglicéridos elevados e hipertensión arterial. Inversamente, el tratamiento sustitutivo en pacientes con déficit de testosterona y diabetes mellitus tipo 2 y/o síndrome metabólico ha demostrado reducciones en la resistencia a la insulina, colesterol total, LDL y triglicéridos, y una mejoría del control glucémico y los parámetros antropométricos.

© 2015 Elsevier Espa ˜na, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Testosterone deficiency, metabolic syndrome and diabetes mellitus

Keywords: Hypogonadism Testosterone deficiency Hypogonadism and diabetes

a b s t r a c t

Testosterone deficiency in adult age is associated with a decrease in libido, energy, hematocrit, muscle mass and bone mineral density, as well as with depression. More recently, testosterone deficiency has also been associated with various components of the metabolic syndrome, which in turn is associated with a five-fold increase in the risk of cardiovascular disease. Low testosterone levels are associated with increased insulin resistance, increase in fat mass, low HDL cholesterol, higher triglyceride levels and hypertension. Testosterone replacement therapy in patients with testosterone deficiency and type 2 dia-betes mellitus and/or metabolic syndrome has shown reductions in insulin resistance, total cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides and improvement in glycemic control and anthropometric parameters. © 2015 Elsevier Espa ˜na, S.L.U. All rights reserved.

Introducción

El hipogonadismo masculino se define como el descenso de una o 2 de las principales funciones testiculares: la espermatogénesis y la producción de testosterona. Estas alteraciones tienen como etiología una enfermedad primaria testicular (hipogonadismo pri-mario) o una enfermedad originada en el hipotálamo/hipófisis (hipogonadismo secundario o hipogonadotropo). El consenso de la International Society of Andrology, la International Society for the Study of the Aging, la European Association of Urology, la European

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico:Jchillaron@parcdesalutmar.cat(J.J. Chillarón).

Academy of Andrology y la American Society of Andrology reconoce el diagnóstico de hipogonadismo en los varones ante la presen-cia repetida de niveles de testosterona total inferiores a 8 nmol/l (2,3 ng/ml). Cuando la concentración de testosterona total está entre 8 y 12 nmol/l (2,3 y 5,21 ng/ml) resulta útil la cuantifica-ción de la testosterona libre. Así, unos niveles de testosterona libre por debajo de 225 pmol/l (65 pg/ml) se consideran diagnósticos y apoyan la indicación de tratamiento sustitutivo1. Para establecer

el diagnóstico es necesaria la presencia de síntomas de hipogona-dismo, tales como distimia, disminución de la libido, de la masa muscular y del vello.

La testosterona circula en el plasma ligada a la albúmina, a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y un porcentaje libre, por lo que su concentración total incluye estas 3 formas

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.06.020

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y está condicionada a variaciones en los niveles de albúmina y SHBG, siendo un índice poco real de la testosterona biodisponible. El método óptimo para la cuantificación de la testosterona libre es un procedimiento dificultoso y no disponible en la mayoría de los laboratorios clínicos, por lo que la forma más aceptada de estimar la testosterona libre es mediante la fórmula de Vermeulen2 que

incluye los niveles de SHBG, albúmina y testosterona total, con una excelente correlación con la determinación directa.

Hipogonadismo en población general

En la población general la prevalencia de hipogonadismo es del 5-12,3% en varones entre 30 y 79 a ˜nos, con una incidencia de 12,3 por 1.000 habitantes/a ˜no3,4. Las concentraciones de testosterona

se modifican con la edad, con un descenso de 3,5 nmol/l (1 ng/ml) entre los 20 y 80 a ˜nos5. En el estudio de la European Male Aging

Study que incluyó a 3.220 varones de 40 a 79 a ˜nos de edad, la con-centración de testosterona total disminuyó un 0,4% anual y la de testosterona libre un 1,3%6.

Hay que distinguir el hipogonadismo común del de inicio tardío causado por una supresión funcional del eje hipotálamo-hipofisario-testicular debido a comorbilidades relacionadas con la edad, especialmente la obesidad. En este sentido, el hipogonadismo de inicio tardío se ha asociado con un incremento de mortalidad por todas las causas de hasta 5 veces7.

Fisiopatología del hipogonadismo en la diabetes

Diversos estudios han hallado una relación inversa entre las concentraciones de testosterona, la resistencia a la insulina y la obesidad. Esta relación se puede explicar por varias hipótesis. En primer lugar, la testosterona se metaboliza a 17-beta-estradiol por la aromatasa localizada en los adipocitos. Debido al exceso de aro-matización existen niveles más bajos de testosterona que permiten un incremento de la actividad de la lipoproteinlipasa, resultando en un incremento de la captación de ácidos grasos y triglicéridos en los adipocitos. En consecuencia, hay un incremento en la masa grasa que se correlaciona con un incremento de la resistencia a la insu-lina y a su vez un mayor descenso de los niveles de testosterona8. La

segunda hipótesis apunta a que el 17-beta-estradiol y las adipoci-nas, la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral alfa y la leptina inhiben la respuesta del eje hipotálamo-pituitario-testicular en res-puesta a niveles disminuidos de testosterona. Esta alteración de la respuesta homeostática explica por qué algunos varones con obesi-dad presentan una situación de hipogonadismo hipogonadotropo con niveles normales o bajos de gonadotropinas en presencia de niveles bajos de testosterona. Además, la resistencia a la insulina se asocia con una reducción en la secreción de testosterona por las células de Leydig9. Por otra parte, estudios in vitro que han

evaluado el efecto directo de la testosterona en los adipocitos mues-tran que el tratamiento androgénico disminuye la adipogénesis y aumenta la lipólisis a través del incremento del número de recep-tores betaadrenérgicos10,11.

Prevalencia del hipogonadismo en la diabetes

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se ha descrito una prevalencia de hipogonadismo franco (testosterona total infe-rior a 8 nmol/l) entre el 4,4% y el 17,7% y de hipogonadismo límite (testosterona total entre 8-12 nmol/l) entre el 25% y el 32,1%12,13.

En la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) se ha referido que entorno a un 7,2% de los pacientes presentan niveles de testosterona total infe-riores a 2,8 ng/ml (< 10 nmol/l), similar al observado en la población general14. Sin embargo, hasta un 20% de los pacientes con DM1

pre-senta niveles de testosterona libre calculada inferiores a 225 pmol/l (65 pg/ml), cifras superiores a las descritas en varones sanos e

inferiores a las de pacientes con DM2. La edad es el mayor predictor de niveles bajos de testosterona libre calculada, de forma que por cada década de vida la prevalencia de esta situación se duplica15.

Hipogonadismo hipogonadotropo y síndrome metabólico

Existen una serie de factores en diversos grupos poblaciona-les que pueden favorecer el déficit androgénico, incrementando la prevalencia de hipogonadismo. Entre estos cabe destacar los ele-mentos característicos del síndrome metabólico como la obesidad, hiperglucemia, hipertensión y dislipidemia aterogénica. Un gran número de estudios epidemiológicos relaciona la testosterona con el síndrome metabólico, y todos sus componentes de manera indi-vidual se han relacionado con niveles disminuidos de testosterona. Un estudio finlandés con 1.896 varones no diabéticos constató cifras de testosterona total y libre menores en aquellos que presenta-ban síndrome metabólico. Los varones con niveles de testosterona libre en el tercil inferior mostraron un riesgo incrementado de sín-drome metabólico de 2,7 (IC95%: 2,0-3,7) y de 1,7 veces (IC95%: 1,2-2,4) tras ajustar por edad e índice de masa corporal (IMC), respectivamente16. Inversamente, se han demostrado asociaciones

negativas entre los niveles de testosterona y el riesgo de síndrome metabólico o resistencia a la insulina17.

Hipogonadismo hipogonadotropo y resistencia a la insulina

Diferentes evidencias en varones sanos han se ˜nalado una corre-lación inversa entre la testosterona total y la insulinemia, la glucemia y el IMC9,12,18,19. También se han descrito niveles

dismi-nuidos de testosterona en varones familiares de primer grado de pacientes con diabetes respecto a controles sanos, en relación con una mayor resistencia a la insulina, que a la vez supone un mayor riesgo de desarrollar diabetes20.

La correlación inversa entre la testosterona total y la insuli-nemia viene determinada por los niveles de SHBG, que también están disminuidos en pacientes con resistencia a la insulina. La insulina es un factor regulador clave de la producción hepática de SHBG. Asimismo, se ha descrito que los varones con niveles disminuidos de SHBG presentan un mayor riesgo de desarrollar síndrome metabólico21. Estudios in vitro han demostrado que la

insulina en concentraciones fisiológicas es un potente inhibidor de la producción de SHBG. Esta relación entre testosterona y resistencia a la insulina hallada en individuos sanos también se ha confirmado en aquellos con diabetes. Se ha se ˜nalado una asociación significativa del índice HOMA-IR con concentraciones bajas de testosterona total tras ajustar por edad e IMC. La sensibilidad a la insulina también se asoció con las concentraciones de testosterona libre, de forma que los individuos con DM2 y niveles más bajos de testosterona libre presentaban una mayor resistencia a la insulina después de ajustar por edad e IMC15.

Los pacientes con DM1 no están exentos de presentar síndrome metabólico o resistencia a la insulina. En Europa, diversos estudios revelan una prevalencia de síndrome metabólico en pacientes con DM1 del 30-40%22–24. Por otro lado, la relación entre la resistencia

a la insulina en pacientes con DM1 y las complicaciones crónicas de la diabetes, en especial la microangiopatía22,23,25, está

amplia-mente descrita. De manera concordante con estos resultados y los obtenidos en pacientes con DM2, se ha demostrado una asociación directa entre los niveles de testosterona, tanto libre como total, con la sensibilidad a la insulina en este grupo de pacientes14,15.

Hipogonadismo hipogonadotropo y dislipidemia

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(r = 0,12; p < 0,01)26, así como una correlación negativa con el

coles-terol total, LDL y triglicéridos27. El Massachussetts Male Aging Study,

realizado con 1.661 varones entre 40 y 70 a ˜nos, puso de manifiesto que la relación entre colesterol HDL y testosterona total y libre era más evidente en aquellos con enfermedad cardiovascular, en los que un aumento de 5 nmol/l en la testosterona total se asoció con un incremento del 6% del colesterol HDL28.

También se ha observado en estudios transversales una asocia-ción inversa entre niveles de testosterona y grosor íntima-media carotídea en varones; en el modelo de regresión logística, tras ajus-tar por factores de riesgo cardiovascular, los varones con niveles de testosterona en el quintil inferior (< 9 nmol/l) presentaron mayor riesgo de encontrarse en el quintil superior de grosor íntima-media carotídea29.

Finalmente, estudios longitudinales han hallado una relación inversa tanto de niveles de testosterona total como biodisponible con la progresión de la aterosclerosis aórtica. El estudio Rotterdam que evaluó en 1.032 varones no fumadores la presencia de ateros-clerosis aórtica mediante detección de calcio en la aorta abdominal, halló que los varones con niveles de testosterona total y biodispo-nible en el tercil superior presentaron una menor prevalencia de aterosclerosis aórtica grave (RR: 0,4 [IC95% 0,2-0,9]), y también una menor incidencia después de 6,5 a ˜nos de seguimiento30.

Hipogonadismo hipogonadotropo e hipertensión arterial

Contrariamente a lo observado con las concentraciones de tes-tosterona, la presión arterial en varones se incrementa con la edad. En este sentido, se han relacionado niveles bajos de testosterona con cifras elevadas de presión arterial sistólica y diastólica, y se han descrito niveles de testosterona bajos en individuos hiperten-sos. En el estudio Tromsø, los niveles de testosterona total y SHBG se asociaron de forma inversa con la presión arterial sistólica. Los varo-nes con presión arterial sistólica superior a 140 mm Hg o diastólica superior a 90 mm Hg presentaron niveles más bajos de testosterona total, libre y SHBG tras ajustar por el IMC. Los niveles de testoste-rona total y SHBG también se asociaron de forma inversa con la masa ventricular izquierda31.

Tratamiento sustitutivo con testosterona en pacientes con hipogonadismo y diabetes

Varios estudios han confirmado los efectos beneficiosos del tra-tamiento con testosterona en la sensibilidad a la insulina y los marcadores de obesidad. El tratamiento androgénico disminuye la adipogénesis e incrementa la lipólisis10. Se han observado cambios

antropométricos favorables tras tratamiento sustitutivo con testos-terona, como un descenso medio de hasta 15 kg de peso, descenso en 4,7 kg/m2 en el IMC, de 10 cm en el perímetro abdominal, así como pérdidas de hasta el 5,6% de masa grasa32–36(tabla 1).

Tabla 1

Cambios antropométricos tras tratamiento sustitutivo con testosterona en pacientes con hipogonadismo

Parámetro Resultado principal Referencia

Peso −11,1 kg en 5 a˜nos

−15,35 kg en 5 a˜nos

Yassin y Doros32

Saad et al.33

Índice de masa corporal −4,77 kg/m2en 5 a ˜nos Saad et al.33

Perímetro abdominal −1,63 cm en 3 meses −10 cm en 12 meses −8,5 cm en 5 a˜nos −9,4 cm en 5 a˜nos Kapoor et al.34 Heufelder et al.35 Saad et al.33 Yassin y Doros33

Índice cintura/cadera −3,96% en 3 meses −0,03 en 3 meses

Boyanov et al.36

Kapoor et al.34

Masa grasa −5,65% en 3 meses Boyanov et al.36

Tabla 2

Cambios en el metabolismo de la glucosa tras tratamiento sustitutivo con testoste-rona en pacientes con hipogonadismo

Parámetro Resultado principal Referencia

Hemoglobina glucosilada −1,8% en 3 meses −0,37% en 3 meses −0,8% en 12 meses −0,44% en 12 meses −2,48% en 5 a˜nos Boyanov et al.36 Kapoor et al.34 Heufelder et al.35 Jones et al.37 Saad et al.33

Glucemia basal −1,58 mmol/l en 3 meses

−1,2 mmol/l en 5 a˜nos

Kapoor et al.34

Saad et al.33

Insulinemia basal −40,2 pmol/l en 12 meses Heufelder et al.35

HOMA −1,73 en 3 meses −0,9 en 12 meses −16,4% en 12 meses −0,6 en 3 meses Kapoor et al.34 Heufelder et al.35 Jones et al.37 Cornoldi et al.38

En cuanto a los cambios en el metabolismo de la glucosa tras tra-tamiento sustitutivo con testosterona, se han observado descensos en la hemoglobina glucosilada, la glucemia basal, la insulinemia basal y el índice HOMA-IR33–38 (tabla 2). El primer ensayo

alea-torizado, controlado con placebo y cruzado realizado por Kapoor et al. en 24 pacientes con DM2 e hipogonadismo demostró que la administración parenteral de testosterona durante 3 meses produ-cía un descenso significativo del índice HOMA-IR en pacientes que no recibían insulina, y menores requerimientos de insulina en aque-llos pacientes que realizaban tratamiento con la misma. Asimismo, presentaron un descenso significativo de la glucemia basal, hemo-globina glucosilada e insulinemia basal34. Estos hallazgos fueron

reproducidos en otro estudio aleatorizado y controlado con placebo en 32 pacientes con DM2 e hipogonadismo tratados con testoste-rona por vía transdérmica durante 52 semanas35, y confirmados

en el estudio Testosterone Replacement In hypogonadal men with Metabolic Syndrome and/or Type 2 Diabetes, en el que participaron 220 pacientes con hipogonadismo y DM2 y/o síndrome metabó-lico según los criterios de la International Diabetes Federation. Se observó un descenso significativo del índice HOMA-IR en el grupo tratado con testosterona del 15,2% y del 16,4%, a los 6 y 12 meses, respectivamente, comparado con placebo, así como un descenso de la hemoglobina glucosilada del 0,4% a los 9 meses en los pacientes diabéticos en tratamiento hormonal37.

Sobre el perfil lipídico, el tratamiento sustitutivo con testoste-rona también ha hallado descensos en el colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos e índice colesterol total/HDL, así como elevaciones en el colesterol HDL34,35,37–39(tabla 3).

En estudios con menor tama ˜no muestral el tratamiento sustitu-tivo con testosterona ha demostrado cambios en otros marcadores de riesgo cardiovascular, como una disminución significativa del grosor íntima-media carotídea40, del número de episodios de

angina38, de la presión arterial sistólica y diastólica, y de la proteína

C reactiva39(tabla 4). Tabla 3

Cambios en el perfil lipídico tras tratamiento sustitutivo con testosterona en pacien-tes con hipogonadismo

Parámetro Resultado principal Referencia

Colesterol total −0,4 mmol/l en 3 meses −0,28 mmol/l en 12 meses −2,4 mmol/l en 5 a˜nos −0,44 mmol/l en 3 meses Kapoor et al.34 Jones et al.37 Traish et al.39 Cornoldi et al.38

Colesterol LDL −0,16 mmol/l en 12 meses

−1,4 mmol/l en 5 a˜nos

Jones et al.37

Traish et al.39

Colesterol HDL +0,2 mmol/l en 12 meses Heufelder et al.35

Triglicéridos −0,7 mmol/l en 12 meses

−0,36 mmol/l −0,9 mmol/l en 5 a˜nos

Heufelder et al.35

Cornoldi et al.38

Traish et al.39

Índice colesterol total/HDL −1,95 en 5 a˜nos Traish et al.39

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Tabla 4

Cambios en otros marcadores de riesgo cardiovascular tras tratamiento sustitutivo con testosterona en pacientes con hipogonadismo

Parámetro Resultado principal Referencia

Grosor íntima-media carotídea Disminución.−0,22 mm a los 12 meses Aversa et al.40 Número de episodios de angina

Reducción del 34% Cornoldi et al.38

Proteína C reactiva −5,26 U/l en 5 a˜nos Traish et al.39

Presión arterial sistólica −15 mm Hg en 5 a˜nos Traish et al.39

Presión arterial diastólica −13,9 mm Hg en 5 a˜nos Traish et al.39

Aspartatoaminotransferasa −22 U/l en 5 a˜nos Traish et al.39

Alaninaaminotransferasa −23,34 U/l en 5 a˜nos Traish et al.39

Conclusiones

Uno de cada 3 pacientes con DM2 y/o síndrome metabólico pre-senta hipogonadismo hipogonadotropo franco o límite. Debido al incremento del sedentarismo y obesidad, cada vez es más frecuente la presencia de pacientes afectos de DM1 con un fenotipo simi-lar al de la DM2, que en general cumplen criterios diagnósticos de síndrome metabólico. Por tanto, es posible que los pacientes con DM1 y algún componente del síndrome metabólico presenten además hipogonadismo hipogonadotropo. En este sentido, se ha descrito una prevalencia de hasta un 20% de niveles disminuidos de testosterona libre en individuos con DM1. En estos pacientes es importante establecer un diagnóstico precoz de hipogonadismo ya que el tratamiento sustitutivo con testosterona ha comportado en pacientes con DM2 y/o síndrome metabólico una mejora del perfil cardiometabólico fruto de una mayor sensibilidad a la insu-lina. En la actualidad, no existen estudios que evalúen el efecto del tratamiento sustitutivo con testosterona en individuos con DM1 e hipogonadismo hipogonadotropo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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