ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN
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JANUMET® (sitagliptina/metformina HCl) comprimidos Aprobación inicial en Estados Unidos: 2007
ADVERTENCIA: ACIDOSIS LÁCTICA
Consulte la información de prescripción completa para ver la advertencia destacada completa.
Puede producirse acidosis láctica debido a la acumulación de metformina. El riesgo aumenta con condiciones como septicemia, deshidratación, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática, deterioro renal e insuficiencia cardiaca congestiva aguda. (5.1)
Los síntomas incluyen malestar, mialgia, dificultad respiratoria, aumento de somnolencia y malestar abdominal no específico. Las anormalidades observadas de laboratorio incluyen un pH bajo, aumento observado en la prueba aniónica y lactato sanguíneo elevado. (5.1)
Si se sospecha acidosis, suspenda JANUMET y hospitalice al paciente de inmediato. (5.1)
--- CAMBIOS PRINCIPALES RECIENTES --- Posología y Administración
Dosis recomendadas (2.1) 02/2013
---INDICACIONES Y USO --- JANUMET es un producto combinado de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (dipeptidyl peptidase-4, [DPP-4]) y una biguanida, indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus de tipo 2 cuando el tratamiento con sitagliptina y metformina es adecuado. (1)
Limitaciones importantes de uso:
JANUMET no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. (1)
JANUMET no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. (1, 5.2)
--- POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN---
Personalice la dosis inicial de JANUMET según el régimen actual del paciente. (2.1)
Puede ajustar la dosis según la eficacia y la tolerabilidad, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina y 2000 mg de metformina. (2.1)
JANUMET debe administrarse dos veces al día con comidas, y con un aumento gradual de la dosis, para disminuir los efectos secundarios gastrointestinales (GI) de la metformina. (2.1)
--- FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES --- Comprimidos: 50 mg de sitagliptina/500 mg de metformina HCl y 50 mg de sitagliptina/1000 mg de metformina HCl (3)
--- CONTRAINDICACIONES ---
Disfunción renal, p. ej., creatinina sérica ≥1.5 mg/dl [hombres], ≥1.4 mg/dl [mujeres] o depuración de creatinina anormal. (4, 5.1, 5.4)
Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida cetoacidosis diabética, con o sin coma. (4, 5.1)
Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a JANUMET o a la sitagliptina (uno de los componentes de JANUMET), como por ejemplo anafilaxia o angioedema. (5.14, 6.2)
Suspenda JANUMET temporalmente en pacientes que se realizarán estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de materiales de contraste yodados. (4, 5.1, 5.11)
--- ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ---
No use JANUMET en pacientes con enfermedades hepáticas. (5.1, 5.3)
Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de insuficiencia renal aguda, que en algunos casos requirió diálisis. Antes de iniciar el tratamiento con JANUMET, y al menos una vez por año a partir de entonces, evalúe la función renal y verifíquela como lo hace habitualmente. (4, 5.1, 5.4, 5.10, 6.2)
Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de casos de pancreatitis aguda, incluida la pancreatitis necrosante o hemorrágica mortal y no mortal. Si se sospecha pancreatitis, suspenda inmediatamente JANUMET. (5.2)
Mida los parámetros hematológicos una vez por año. (5.5, 6.1)
Advierta a los pacientes sobre la ingesta excesiva de alcohol. (5.1, 5.6)
Es posible que sea necesario suspender JANUMET y administrar insulina temporalmente durante períodos de estrés e ingesta disminuida de líquidos y alimentos que pueden producirse con la fiebre, los traumatismos, las infecciones o la cirugía. (5.7, 5.8, 5.12, 5.13)
Evalúe de inmediato a los pacientes que ya hayan sido controlados durante el uso de JANUMET y que presenten anormalidades observadas de laboratorio o enfermedades clínicas a fin de detectar evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. (5.1, 5.8, 5.12, 5.13)
Cuando se utiliza en combinación con un secretagogo de insulina (p. ej. sulfonilurea) o con insulina, puede requerirse una dosis más baja de secretagogo o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. (2.1, 5.9)
Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de reacciones graves de alergia e hipersensibilidad en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET, como anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas incluido el síndrome de Stevens-Johnson. En esos casos, suspenda de inmediato JANUMET, evalúe otras posibles causas, establezca un monitoreo y tratamiento adecuados, e inicie un tratamiento alternativo para la diabetes. (5.14, 6.2)
No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de disminución del riesgo macrovascular con JANUMET u otro antidiabético. (5.15)
--- REACCIONES ADVERSAS ---
Las reacciones adversas más comunes informadas en ≥5% de los pacientes, que comenzaron simultáneamente en los grupos de sitagliptina y metformina, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, fueron diarrea, infección de las vías respiratorias superiores y dolor de cabeza. (6.1)
Las reacciones adversas informadas en ≥5% de los pacientes tratados con sitagliptina en combinación con sulfonilurea y metformina, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo en combinación con sulfonilurea y metformina, fueron hipoglucemia y dolor de cabeza. (6.1)
La hipoglucemia fue la única reacción adversa informada en ≥5% de los pacientes tratados con sitagliptina en combinación con insulina y metformina, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo en combinación con insulina y metformina. (6.1)
La rinofaringitis fue la única reacción adversa informada en ≥5% de los pacientes tratados con monoterapia con sitagliptina y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo. (6.1)
Las reacciones adversas más comunes (>5%) producidas por el inicio de la terapia con metformina son diarrea, náuseas/vómitos, flatulencias, malestar abdominal, indigestión, astenia y dolor de cabeza. (6.1)
Para informar PRESUNTAS REACCIONES ADVERSAS,
comuníquese con Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc. al 1-877-888-4231 o con la Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) al 1-800-FDA-1088, o bien visite www.fda.gov/medwatch.
--- INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS ---
Fármacos catiónicos eliminados mediante secreción tubular renal: úselos con precaución. (5.10, 7.1)
--- USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS ---
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de JANUMET en niños de menos de 18 años. (8.4)
No existen estudios adecuados ni bien controlados en los que hayan participado embarazadas. Para informar la exposición al fármaco durante el embarazo, llame al 1-800-986-8999. (8.1)
Consulte la sección 17 para obtener INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO DEL PACIENTE y la Guía del medicamento aprobada por la FDA.
2 INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE* ADVERTENCIA: ACIDOSIS LÁCTICA
1 INDICACIONES Y USO
2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendadas
3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Acidosis láctica
5.2 Pancreatitis
5.3 Deterioro de la función hepática 5.4 Evaluación de la función renal 5.5 Niveles de vitamina B 12 5.6 Ingesta de alcohol 5.7 Procedimientos quirúrgicos
5.8 Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 controlada previamente
5.9 Uso con medicamentos conocidos por causar hipoglucemia
5.10 Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la disposición de la metformina
5.11 Estudios radiológicos con administración intravascular de materiales de contraste yodados
5.12 Estados hipóxicos
5.13 Pérdida del control de la glucemia 5.14 Reacciones de hipersensibilidad 5.15 Resultados macrovasculares 6 REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
6.2 Experiencia posterior a la comercialización
7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Fármacos catiónicos 7.2 Digoxina 7.3 Gliburida 7.4 Furosemida 7.5 Nifedipina
7.6 El uso de metformina con otros fármacos 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
8.3 Madres en período de lactancia 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS
16 PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO DEL PACIENTE
17.1 Instrucciones 17.2 Análisis de laboratorio
*Las secciones o subsecciones omitidas en la información de prescripción completa no aparecen en la lista.
3 INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA
ADVERTENCIA: ACIDOSIS LÁCTICA
La acidosis láctica es una complicación rara, pero grave, que puede presentarse debido a la acumulación de metformina. El riesgo aumenta con condiciones como septicemia, deshidratación, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática, deterioro renal e insuficiencia cardiaca congestiva aguda.
La aparición es frecuentemente sutil, acompañada únicamente por síntomas no específicos como malestar, mialgia, dificultad respiratoria, aumento de somnolencia y malestar abdominal no específico.
Las anormalidades observadas de laboratorio incluyen un pH bajo, aumento observado en la prueba aniónica y lactato sanguíneo elevado.
Si se sospecha acidosis, suspenda JANUMET y hospitalice al paciente de inmediato.
[Consulte Advertencias y precauciones (5.1).]
1 INDICACIONES Y USO
JANUMET está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus de tipo 2 cuando sea apropiado el tratamiento con sitagliptina y metformina. [Consulte Estudios clínicos (14).]
Limitaciones importantes de uso
JANUMET no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética, debido a que no sería efectivo en estos casos.
JANUMET no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis al utilizar JANUMET.
[Ver Advertencias y precauciones (5.2).]
2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Dosis recomendadas
La dosis de JANUMET debe personalizarse según la tolerabilidad, la eficacia y el régimen actual del paciente, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina y 2000 mg de metformina. La terapia combinada inicial o el mantenimiento de la terapia combinada deben personalizarse y dejarse a discreción del proveedor de cuidados de la salud.
JANUMET generalmente debe administrarse dos veces al día con comidas, y con un aumento gradual de la dosis, para disminuir los efectos secundarios gastrointestinales (GI) de la metformina. No se debe partir ni dividir JANUMET antes de tragarlo.
La dosis inicial de JANUMET debe basarse en el régimen actual del paciente. JANUMET debe administrarse dos veces al día con comidas. Se encuentran disponibles las siguientes dosis:
50 mg de sitagliptina/500 mg de hidrocloruro de metformina. 50 mg de sitagliptina/1000 mg de hidrocloruro de metformina.
La dosis inicial recomendada en pacientes que no están siendo tratados con metformina es de 50 mg de sitagliptina/500 mg de hidrocloruro de metformina dos veces al día, con un aumento gradual de la dosis recomendado para disminuir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la metformina.
La dosis inicial en pacientes que ya han sido tratados con metformina es de 50 mg de sitagliptina dos veces al día (100 mg como dosis diaria total) habiendo tomado ya la dosis de metformina. Para los pacientes que toman 850 mg de metformina dos veces al día, la dosis inicial recomendada de JANUMET es de 50 mg de sitagliptina/1000 mg de hidrocloruro de metformina dos veces al día.
Pacientes tratados con un secretagogo de insulina o con insulina
Es posible que la coadministración de JANUMET con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina requiera dosis más bajas del secretagogo o la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia [Consulte Advertencias y precauciones (5.9)].
4
No se han realizado estudios que examinen de manera específica la seguridad y la eficacia de JANUMET en pacientes que hayan sido tratados previamente con otros agentes antihiperglucémicos orales, y que hayan cambiado a JANUMET. Cualquier cambio de terapia para la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y con un control adecuado, debido a que pueden producirse cambios en el control de la glucemia.
3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES
• Los comprimidos de 50 mg o 500 mg son de color rosa claro, recubiertos, tienen forma de cápsula y llevan el número “575” en bajorrelieve en una cara.
• Los comprimidos de 50 mg o 1000 mg son de color rojo, recubiertos, tienen forma de cápsula y llevan el número “577” en bajorrelieve en una cara.
4 CONTRAINDICACIONES
JANUMET (sitagliptina/metformina HCl) está contraindicado en pacientes con:
• Enfermedad renal o disfunción renal, p. ej., según lo sugerido por los niveles de creatinina sérica mayores o iguales que 1.5 mg/dl [hombres], mayores o iguales que 1.4 mg/dl [mujeres] o depuración de creatinina anormal que también puede ser resultado de afecciones como colapso cardiovascular (choque), infarto de miocardio agudo y septicemia [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].
• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida cetoacidosis diabética, con o sin coma.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a JANUMET o a la sitagliptina (uno de los componentes de JANUMET), como por ejemplo anafilaxia o angioedema. [Consulte Advertencias y precauciones (5.14); Reacciones adversas (6.2).]
Se debe suspender JANUMET temporalmente en pacientes que se realizarán estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de materiales de contraste yodados, debido a que el uso de dichos productos puede tener como resultado una alteración aguda de la función renal [consulte Advertencias y precauciones (5.11)].
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Acidosis láctica Hidrocloruro de metformina
La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede presentarse debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con JANUMET; cuando se presenta, es mortal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede producirse junto con varias afecciones fisiopatológicas, incluida la diabetes mellitus, y siempre que haya hipoxemia e hipoperfusión tisular significativas. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato sanguíneo (>5 mmol/l), disminución del pH de la sangre, trastornos electrolíticos con un aumento observado en la prueba aniónica y un aumento del cociente lactato/piruvato. Cuando la metformina está involucrada como la causa de la acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina >5 µg/ml.
La incidencia informada de acidosis láctica en los pacientes que reciben hidrocloruro de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1000 años, con aproximadamente 0.015 casos fatales/1000 paciente-años). En más de 20,000 paciente-años de exposición a la metformina en ensayos clínicos, no hubo informes de acidosis láctica. Se han informado casos principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo en el escenario de múltiples problemas concomitantes tanto médicos como quirúrgicos y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieran control farmacológico, en particular aquellos que tengan insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda y que tengan riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, corren un mayor riesgo de padecer acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y con la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, disminuirse significativamente mediante el control regular de la función renal en pacientes que toman metformina y mediante el uso de la dosis mínima eficaz de metformina. En particular, el tratamiento de los ancianos debe ir acompañado de un control cuidadoso de la función renal. El tratamiento con metformina no debe iniciarse en pacientes ≥80 años, a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no se ha disminuido, debido a que estos pacientes son más propensos a presentar acidosis láctica. Además, la metformina debe interrumpirse de inmediato en la presencia de cualquier afección relacionada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que el deterioro de la función hepática puede limitar significativamente la capacidad de eliminar el lactato, la metformina debe evitarse generalmente en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Debe advertirse a los
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pacientes sobre la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, durante el tratamiento con metformina, debido a que el alcohol potencia los efectos del hidrocloruro de metformina en el metabolismo del lactato. Además, debe suspenderse temporalmente la administración de metformina antes de cualquier estudio intravascular de contraste radiológico y de cualquier procedimiento quirúrgico [consulte Advertencias y precauciones (5.4, 5.6, 5.7, 5.11)].
La aparición de acidosis láctica es frecuentemente sutil, acompañada únicamente por síntomas no específicos como malestar, mialgia, dificultad respiratoria, aumento de somnolencia y malestar abdominal no específico. Pueden presentarse casos relacionados de hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes cuando la acidosis es más pronunciada. El paciente y su médico deben tener en cuenta la posible importancia de dichos síntomas, y se le debe indicar al paciente que notifique al médico de inmediato ante la aparición de estos síntomas [consulte Advertencias y precauciones (5.12)]. Debe suspenderse la administración de la metformina hasta que se aclare la situación. Puede ser útil controlar los niveles de electrolitos séricos, cetonas, glucemia, y si está indicado, el pH de la sangre, los niveles de lactato e incluso los niveles de metformina en sangre. Una vez que el paciente esté estabilizado en un nivel de dosis de metformina, es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio de la terapia, estén relacionados con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales puede deberse a la acidosis láctica u a otra enfermedad grave.
Los niveles del lactato en plasma venoso en ayunas mayores que el límite superior de la normalidad pero inferiores a los 5 mmol/l en pacientes que reciben metformina no indican necesariamente una inminente acidosis láctica, sino que se pueden deber a otros mecanismos, como la obesidad o la diabetes mal controlada, la actividad física intensa o problemas técnicos en el manejo de las muestras [consulte Advertencias y precauciones (5.8, 5.13)].
Debe sospecharse acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica pero sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).
La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un entorno hospitalario. En un paciente con acidosis láctica que toma metformina, se debe suspender de inmediato la administración del fármaco y se deben tomar medidas generales de apoyo. Debido a que el hidrocloruro de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min en condiciones hemodinámicas buenas), se recomienda realizar hemodiálisis de inmediato para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Generalmente, este tratamiento tiene como resultado una pronta corrección de los síntomas y la recuperación [consulte Contraindicaciones (4); Advertencias y precauciones (5.6, 5.7, 5.10, 5.11, 5.12)].
5.2 Pancreatitis
Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de casos de pancreatitis aguda, incluida la pancreatitis necrosante o hemorrágica mortal y no mortal, en pacientes que tomaron JANUMET. Después del inicio de JANUMET, los pacientes deben estar bajo minuciosa observación por posibles signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha una pancreatitis, JANUMET debe suspenderse de inmediato y debe iniciarse un control adecuado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis al utilizar JANUMET.
5.3 Deterioro de la función hepática
Debido a que el deterioro de la función hepática ha sido asociado con algunos casos de acidosis láctica, generalmente se debe evitar la administración de JANUMET en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.
5.4 Evaluación de la función renal
Se sabe que la metformina y la sitagliptina son excretadas principalmente por el riñón. El riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica mayores que el límite superior de la normalidad para su edad no deben recibir JANUMET. En los ancianos, JANUMET debe ajustarse cuidadosamente hasta establecer la dosis mínima para el efecto glucémico adecuado, debido a que la edad puede asociarse con una disminución de la función renal. [consulte Advertencias y precauciones (5.1); Uso en poblaciones específicas (8.5)]
Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca del empeoramiento de la función renal, incluida la insuficiencia renal aguda, que en algunos casos requirió diálisis. Antes de iniciar la terapia con JANUMET, y al menos una vez por año a partir de entonces, se debe evaluar la función renal y verificarla como se hace habitualmente. En los pacientes en los que se prevé el desarrollo de disfunción renal, particularmente en ancianos, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia y suspender el uso de JANUMET si se presenta evidencia de deterioro renal.
5.5 Niveles de vitamina B12
En los ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles inferiores a lo normal de los niveles anteriormente normales de vitamina B12 sérica, sin manifestaciones
clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, esta disminución, que posiblemente se deba a la interferencia en la absorción de la B12 del complejo de factor intrínseco B12, no se asocia con frecuencia a casos
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de anemia y, al parecer, puede revertirse rápidamente al suspender la metformina o el aporte complementario de vitamina B12. Se deben medir los parámetros hematológicos de los pacientes que toman JANUMET una vez por
año, e investigar y manejar adecuadamente cualquier anormalidad que se evidencie. [Consulte Reacciones adversas (6.1).]
Ciertas personas (aquellas con una ingesta o una absorción inadecuada de vitamina B12 o calcio) parecen tener
una predisposición a presentar niveles de vitamina B12 inferiores a lo normal. En estos pacientes, las mediciones
de rutina de vitamina B12 sérica en intervalos de dos a tres años pueden ser útiles.
5.6 Ingesta de alcohol
Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo del lactato. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes sobre la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, durante el tratamiento con JANUMET.
5.7 Procedimientos quirúrgicos
El uso de JANUMET debe suspenderse temporalmente para cualquier procedimiento quirúrgico (excepto en procedimientos menores no asociados con la ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no debe reiniciarse hasta que se haya reanudado la ingesta oral del paciente y que la función renal se haya evaluado como normal. 5.8 Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 controlada previamente
Los pacientes con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con JANUMET que presenten anormalidades observadas de laboratorio o una enfermedad clínica (especialmente una enfermedad imprecisa y mal definida) deben ser evaluados de inmediato para detectar evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir los niveles de electrolitos séricos, cetonas, glucemia, y si está indicado, el pH de la sangre, el piruvato y los niveles de metformina. Si se produce acidosis de algún tipo, debe interrumpirse de inmediato la administración de JANUMET e iniciar otras medidas correctivas que sean adecuadas.
5.9 Uso con medicamentos conocidos por causar hipoglucemia
Sitagliptina
Cuando la sitagliptina se utiliza en combinación con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos conocidos por causar hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia aumenta sobre la del placebo utilizado en combinación con una sulfonilurea o con insulina [Consulte Reacciones adversas (6)]. Por lo tanto, los pacientes que también están recibiendo un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilurea) o insulina quizás necesiten una disminución de la dosis del secretagogo de insulina o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia [consulte Posología y administración (2.1)]. Hidrocloruro de metformina
La hipoglucemia no se presenta en pacientes que reciben metformina sola bajo las circunstancias habituales de uso, pero podría presentarse cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado por un suplemento calórico, o durante el uso concomitante con otros agentes hipoglucemiantes (como sulfonilureas e insulina) o el etanol. Los ancianos, los pacientes debilitados o con una nutrición deficiente y los que tienen insuficiencia suprarrenal o pituitaria, o presentan una intoxicación con alcohol son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de detectar en los ancianos y en las personas que toman fármacos βbloqueantes adrenérgicos.
5.10 Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la disposición de la metformina
Los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal, tener como resultado un cambio hemodinámico significativo o interferir con la disposición de la metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan mediante secreción tubular renal [consulte Interacciones farmacológicas (7.1)], deben usarse con precaución.
5.11 Estudios radiológicos con administración intravascular de materiales de contraste yodados
Los estudios intravasculares de contraste con materiales yodados (por ejemplo, urografía intravenosa, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada [TC] con materiales de contraste intravasculares) pueden producir una alteración aguda de la función renal y se han asociado con la acidosis láctica en pacientes que reciben metformina [consulte Contraindicaciones (4)]. Por lo tanto, en los pacientes a los que se les planee realizar cualquiera de dichos estudios, debe suspenderse temporalmente la administración de JANUMET al momento de realizar el procedimiento, o antes de este, no administrarse durante las 48 horas posteriores al procedimiento y reanudarse solo después de que la función renal haya sido evaluada nuevamente con resultados normales.
5.12 Estados hipóxicos
El colapso cardiovascular (choque) por cualquier causa, la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, el infarto de miocardio agudo y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también pueden causar azoemia prerrenal. Cuando estos eventos ocurren en los pacientes que están en tratamiento con JANUMET, se debe suspender de inmediato la administración del fármaco.
7 5.13 Pérdida del control de la glucemia
Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético está expuesto a un estrés, como fiebre, traumatismo, infección o cirugía, puede producirse una pérdida temporal del control glucémico. En estos casos, es posible que sea necesario no administrar JANUMET y administrar insulina de manera temporal. El tratamiento con JANUMET se puede reiniciar después de que se haya resuelto el episodio agudo.
5.14 Reacciones de hipersensibilidad
Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET. Estas reacciones abarcaron anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reacciones se presentó entre los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con sitagliptina y se presentaron algunos informes después de la primera dosis.
Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspenda JANUMET, evalúe otras causas posibles del episodio y establezca un tratamiento alternativo para la diabetes. [Consulte Reacciones adversas (6.2).]
También se informó angioedema con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de la DPP-4 debido a que se desconoce si dichos pacientes tendrán una predisposición a padecer angioedema con JANUMET.
5.15 Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de disminución del riesgo macrovascular con JANUMET u otro antidiabético.
6 REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en diversas condiciones, las tasas de reacciones adversas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Coadministración de sitagliptina y metformina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio
El cuadro 1 resume las reacciones adversas más comunes (≥5% de los pacientes) informadas (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) en un estudio factorial controlado con placebo de 24 semanas, en el que se coadministró sitagliptina y metformina a pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio.
Cuadro 1: Sitagliptina y metformina coadministradas a pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio:
reacciones adversas informadas (independientemente de la evaluación de causalidad
del investigador) en ≥5% de los pacientes que recibieron terapia combinada (y más que en los
pacientes que recibieron placebo)*
Cantidad de pacientes (%) Placebo Sitagliptina
100 mg por día
500 mg de metformina/1000 mg de metformina dos veces al
día†
50 mg de Sitagliptina dos veces al día + 500 mg de
metformina/1000 mg de metformina dos veces al día†
N = 176 N = 179 N = 364† N = 372†
Diarrea 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5)
Infección de las vías respiratorias superiores
9 (5.1) 8 (4.5) 19 (5.2) 23 (6.2)
Dolor de cabeza 5 (2.8) 2 (1.1) 14 (3.8) 22 (5.9)
* Población con intención de tratar. †
Datos conjuntos de pacientes que recibieron dosis menores y mayores de metformina.
Terapia adyuvante de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina sola
En un ensayo controlado con placebo de 24 semanas, de 100 mg de sitagliptina administrados una vez al día, como complemento de un régimen de metformina dos veces al día, no se informaron reacciones adversas independientemente de la evaluación de causalidad del investigador en ≥5% de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo. La suspensión de la terapia debido a reacciones adversas clínicas fue similar a la del grupo de tratamiento de placebo (sitagliptina y metformina, 1.9%; placebo y metformina, 2.5%).
8 Reacciones adversas gastrointestinales
Las incidencias de experiencias adversas gastrointestinales preseleccionadas en pacientes tratados con sitagliptina y metformina fueron similares a las informadas para pacientes tratados con metformina sola. Consulte el Cuadro 2.
Cuadro 2: Reacciones adversas gastrointestinales preseleccionadas (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) informadas en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron
sitagliptina y metformina Cantidad de pacientes (%)
Estudio de sitagliptina y metformina en pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio
Estudio de sitagliptina como adyuvante en pacientes controlados
inadecuadamente con metformina sola Placebo 100 mg de sitagliptina una vez al día 500 mg de metformina/1000 mg de metformina dos veces al día* 50 mg de sitagliptina dos veces al día + 500 mg de metformina/1000 mg de metformina dos veces al
día* Placebo y Metformina ≥1500 mg de metformina por día 100 mg de sitagliptina una vez al día y
≥1500 mg de metformina por día
N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 N = 237 N = 464 Diarrea 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 6 (2.5) 11 (2.4) Náuseas 2 (1.1) 2 (1.1) 20 (5.5) 18 (4.8) 2 (0.8) 6 (1.3) Vómitos 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.2) 2 (0.8) 5 (1.1) Dolor abdominal† 4 (2.3) 6 (3.4) 14 (3.8) 11 (3.0) 9 (3.8) 10 (2.2)
* Datos conjuntos de pacientes que recibieron dosis menores y mayores de metformina. †
El malestar abdominal se incluyó en el análisis de dolor abdominal del estudio de la terapia inicial. Sitagliptina en combinación con metformina y glimepirida
En un estudio controlado con placebo de 24 semanas, de 100 mg de sitagliptina como terapia adyuvante en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina y glimepirida (sitagliptina, N=116; placebo, N=113), las reacciones adversas informadas independientemente de la evaluación de causalidad del investigador en ≥5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fueron: hipoglucemia (Cuadro 3) y dolor de cabeza (6.9%, 2.7%).
Sitagliptina en combinación metformina y rosiglitazona
En un estudio controlado con placebo, de 100 mg de sitagliptina como terapia adyuvante en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina y rosiglitazona (sitagliptina, N=181; placebo, N=97), las reacciones adversas informadas, independientemente de la evaluación de causalidad del investigador, hasta la semana 18 en ≥5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fueron: infección de las vías respiratorias superiores (sitagliptina, 5.5%; placebo, 5.2%) y rinofaringitis (6.1%, 4.1%). Hasta la semana 54 las reacciones adversas informadas independientemente de la evaluación de causalidad del investigador en ≥5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fueron: infección de las vías respiratorias superiores (sitagliptina, 15.5%; placebo, 6.2%), rinofaringitis (11.0%, 9.3%), edema periférico (8.3%, 5.2%) y dolor de cabeza (5.5%, 4.1%).
Sitagliptina en combinación con metformina e insulina
En un estudio controlado con placebo de 24 semanas, de 100 mg de sitagliptina como terapia adyuvante en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina e insulina (sitagliptina, N=229; placebo, N=233), la única reacción adversa informada independientemente de la evaluación de causalidad del investigador en ≥5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fue: hipoglucemia (Cuadro 3). Hipoglucemia
En todos (N=5) los estudios, las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia sintomática; no se requirió una medición simultánea de glucosa aunque la mayoría (77%) de los informes de hipoglucemia se acompañaron con una medición de glucemia ≤70 mg/dl. Cuando la combinación de sitagliptina y metformina se coadministró con una sulfonilurea o con insulina, el porcentaje de pacientes que informaron, al menos, una reacción adversa de hipoglucemia fue mayor que el observado con placebo y metformina coadministrados con una sulfonilurea o con insulina (Cuadro 3).
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Cuadro 3:
Incidencia y tasa de hipoglucemia* (independientemente de la evaluación de causalidad del
investigador) en estudios clínicos controlados con placebo de sitagliptina en combinación con metformina coadministrada con glimepirida o insulina
Adyuvante de glimepirida + metformina (24 semanas) 100 mg de sitagliptina + metformina + glimepirida Placebo + metformina + glimepirida N = 116 N = 113 Total (%) 19 (16.4) 1 (0.9) Tasa (episodios/paciente-años)† 0.82 0.02 Graves (%)‡ 0 (0.0) 0 (0.0) Adyuvante de insulina + metformina (24 semanas) 100 mg de sitagliptina + metformina + insulina Placebo + metformina + insulina N = 229 N = 233 Total (%) 35 (15.3) 19 (8.2) Tasa (episodios/paciente-años) † 0.98 0.61 Graves (%)‡ 1 (0.4) 1 (0.4)
* Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia sintomática; no se requirió una medición simultánea de glucosa: población con intención de tratar.
†
Según la cantidad total de episodios (es decir, un único paciente puede haber tenido episodios múltiples). ‡
Los episodios graves de hipoglucemia se definieron como los episodios que requirieron asistencia médica o exhibieron pérdida o nivel bajo de conciencia, o convulsión.
La incidencia general de las reacciones adversas informadas de hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio fue del 0.6% en pacientes que recibieron placebo, 0.6% en pacientes que recibieron sitagliptina sola, 0.8% en pacientes que recibieron metformina sola, y 1.6% en pacientes que recibieron sitagliptina en combinación con metformina. En pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina sola, la incidencia general de reacciones adversas de hipoglucemia fue del 1.3% en pacientes que recibieron sitagliptina como adyuvante y del 2.1% en pacientes que recibieron placebo como adyuvante.
En el estudio de sitagliptina y terapia combinada adyuvante con metformina y rosiglitazona, la incidencia general de hipoglucemia fue del 2.2% en pacientes que recibieron sitagliptina como adyuvante, y del 0.0% en pacientes que recibieron placebo como adyuvante hasta la semana 18. Hasta la semana 54, la incidencia general de hipoglucemia fue del 3.9% en pacientes que recibieron sitagliptina como adyuvante y del 1.0% en pacientes que recibieron placebo como adyuvante.
Con la combinación de sitagliptina y metformina, no se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales ni en el ECG (incluso en el intervalo QTc).
En un análisis en conjunto de 19 ensayos clínicos de doble ciego que incluyeron datos de 10,246 pacientes aleatorizados para recibir sitagliptina 100 mg/día (N=5429) o control correspondiente (activo o placebo) (N=4817), la incidencia de pancreatitis aguda fue de 0.1 por 100 paciente-años en cada grupo (4 pacientes con un episodio en 4708 paciente-años para sitagliptina y 4 pacientes con un episodio en 3942 paciente-años de control) [consulte Advertencias y precauciones (5.2)].
La experiencia adversa más común de la monoterapia con sitagliptina informada independientemente de la evaluación de causalidad del investigador en ≥5% de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo fue rinofaringitis.
Las reacciones adversas más comunes (>5%) producidas por el inicio de la terapia con metformina son diarrea, náuseas/vómitos, flatulencias, malestar abdominal, indigestión, astenia y dolor de cabeza. Análisis de laboratorio Sitagliptina
La incidencia de las reacciones adversas en laboratorio fue similar en los pacientes tratados con sitagliptina y metformina (7.6%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (8.7%). En la mayoría de los estudios, pero no en todos, se observó un pequeño aumento del recuento de glóbulos blancos (aproximadamente una diferencia de 200 células/microl en el recuento de glóbulos blancos en comparación con el placebo; valor inicial promedio del recuento de glóbulos blancos de aproximadamente 6600 células/microl) debido a un pequeño aumento de los neutrófilos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente importante. Hidrocloruro de metformina
En los ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles inferiores a lo normal en los niveles anteriormente normales de vitamina B12 sérica, sin manifestaciones
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la interferencia en la absorción de la B12 del complejo de factor intrínseco B12, no se asocia con frecuencia a casos
de anemia y, al parecer, puede revertirse rápidamente al suspender la metformina o el aporte complementario de vitamina B12. [Consulte Advertencias y precauciones (5.5).]
6.2 Experiencia posterior a la comercialización
Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de JANUMET o de sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET. Estas reacciones se han informado cuando JANUMET o la sitagliptina se usan solos y/o en combinación con otros agentes antihiperglucémicos. Ya que estas reacciones son informadas voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Reacciones de hipersensibilidad, entre estas anafilaxia, angioedema, sarpullido, urticaria, vasculitis cutánea y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson [consulte Advertencias y precauciones (5.14)]; infección de las vías respiratorias superiores; elevaciones de enzimas hepáticas; pancreatitis aguda, lo que incluye pancreatitis necrosante y hemorrágica mortal y no mortal [consulte Indicaciones y uso (1); Advertencias y precauciones (5.2)]; empeoramiento de la función renal, lo que incluye insuficiencia renal aguda (que algunas veces requiere diálisis) [consulte Advertencias y precauciones (5.4)]; estreñimiento; vómitos; dolor de cabeza; artralgia; mialgia; dolor en las extremidades; dolor de espalda.
7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
7.1 Fármacos catiónicos
Los fármacos catiónicos (p. ej., amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que se eliminan mediante secreción tubular renal teóricamente tienen el potencial de interactuar con la metformina mediante la competencia por los sistemas de transporte tubular renal comunes. Dicha interacción entre la metformina y la cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos normales, en estudios de interacción farmacológica entre metformina y cimetidina con dosis única y dosis múltiple, con un aumento del 60% en las concentraciones plasmáticas y en sangre completa máximas de la metformina, y un aumento del 40% en el área bajo la curva (area under the curve, AUC) plasmática y en sangre completa de la metformina. No hubo cambios en la semivida de eliminación del estudio de dosis única. La metformina no tuvo efecto en la farmacocinética de la cimetidina. Aunque dichas interacciones siguen siendo teóricas (excepto en la cimetidina), se recomienda un cuidadoso control del paciente y ajuste de la dosis de JANUMET, y/o del fármaco que interfiera, en pacientes que tomen medicamentos catiónicos que se excreten por el sistema de secreción tubular renal proximal.
7.2 Digoxina
Con la coadministración de 100 mg de sitagliptina durante 10 días, se observó un aumento leve en el área bajo la curva (area under the curve, AUC, 11%) y una concentración media máxima (Cmáx, 18%) de digoxina. No se
considera probable que estos aumentos sean clínicamente significativos. La digoxina, como fármaco catiónico, tiene el potencial para competir con la metformina por los sistemas de transporte tubular renal comunes; por lo tanto, afecta las concentraciones séricas de la digoxina, de la metformina, o de ambas. Los pacientes que reciben digoxina deben ser monitoreados de forma adecuada. No se recomienda ajustar la dosis de digoxina ni de JANUMET.
7.3 Gliburida
En un estudio de interacción de dosis única en pacientes con diabetes tipo 2, la coadministración de metformina y gliburida no tuvo como resultado ningún cambio en la farmacocinética ni en la farmacodinámica de la metformina. Se observaron disminuciones en el AUC y la Cmáx de la gliburida, pero fueron muy variables. La naturaleza de dosis
única de este estudio y la falta de correlación entre los niveles en sangre y los efectos farmacodinámicos de la gliburida hacen que la importancia clínica de esta interacción sea incierta.
7.4 Furosemida
Un estudio de interacción farmacológica entre metformina y furosemida de dosis única, en sujetos sanos, demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados con la coadministración. La furosemida aumentó la Cmáx plasmática y en sangre de la metformina en un 22% y el AUC en sangre en un
15%, sin cambios significativos en la depuración renal de la metformina. Cuando se administró con metformina, la Cmáx y el AUC de la furosemida fueron un 31% y un 12% más bajas, respectivamente, que cuando se administró
sola, y la semivida terminal disminuyó en un 32%, sin cambios significativos en la depuración renal de la furosemida. No se encuentra disponible información sobre la interacción de la metformina y la furosemida cuando se coadministran de manera crónica.
7.5 Nifedipina
Un estudio de interacción farmacológica entre metformina y nifedipina de dosis única, en voluntarios sanos normales, demostró que la coadministración de la nifedipina aumentó la Cmáx y el AUC plasmáticas de la
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(Tmáx) y la semivida no se vieron afectados. La nifedipina parece aumentar la absorción de la metformina. La
metformina tuvo efectos mínimos en la nifedipina. 7.6 El uso de metformina con otros fármacos
Ciertos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden ocasionar una pérdida del control de la glucemia. Estos fármacos incluyen a las tiacidas y a otros diuréticos, corticosteroides, fenotiacinas, productos para la tiroides, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos antagonistas del calcio e isoniazida. Cuando dichos fármacos se administran a un paciente que recibe JANUMET, el paciente debe ser observado atentamente para mantener un control adecuado de la glucemia.
En voluntarios sanos, la farmacocinética de la metformina y del propranolol, y la de la metformina y el ibuprofeno no se vieron afectadas cuando se coadministraron en estudios de interacción de dosis única.
La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, tiene menos posibilidad de interactuar con fármacos que se unen en gran proporción a las proteínas como el ácido salicílico, la sulfamida, el cloranfenicol y la probenecida, en comparación con las sulfonilureas, que se unen extensamente a las proteínas séricas.
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
Categoría B de embarazo: JANUMET
No se han realizado estudios adecuados ni bien controlados con JANUMET, ni con sus componentes individuales, en embarazadas; por lo tanto, se desconoce la seguridad de JANUMET en embarazadas. JANUMET solo debe usarse durante el embarazo si es claramente necesario.
Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc., mantiene un registro para controlar los resultados de embarazos de mujeres expuestas a JANUMET durante este período. Se recomienda a los proveedores de cuidados de la salud que informen de cualquier exposición prenatal a JANUMET llamando al Registro de embarazos al 1-800-986-8999.
No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en JANUMET para evaluar los efectos en la reproducción. Los siguientes datos se basan en hallazgos de estudios realizados con sitagliptina o metformina de manera individual.
Sitagliptina
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos. Las dosis de hasta 125 mg/kg de sitagliptina (aproximadamente 12 veces la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada) no alteraron la fertilidad ni causaron daños en el feto. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en embarazadas.
La administración de sitagliptina a ratas y conejas preñadas desde el día 6 hasta el día 20 de gestación (organogénesis) no tuvo efectos teratogénicos en dosis orales de hasta 250 mg/kg (ratas) y 125 mg/kg (conejas), o en aproximadamente 30 y 20 veces la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada (maximum recommended human dose, MRHD) de 100 mg/día según las comparaciones del AUC. Las dosis más altas aumentaron la incidencia de malformaciones en las costillas de las crías con 1000 mg/kg, o aproximadamente 100 veces la exposición humana a la MRHD
La administración de sitagliptina a ratas hembra desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de lactancia disminuyó el peso corporal de las crías hembra y macho con 1000 mg/kg. En las crías de rata, no se observó toxicidad funcional ni conductual.
La transferencia placentaria de la sitagliptina administrada a ratas preñadas fue de aproximadamente un 45% a las 2 horas y de un 80% a las 24 horas después de la dosis. La transferencia placentaria de sitagliptina
administrada a conejas preñadas fue de aproximadamente el 66% a las 2 horas, y del 30% a las 24 horas. Hidrocloruro de metformina
La metformina no tuvo efectos teratogénicos en ratas ni en conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de alrededor de 2 y 6 veces la dosis humana máxima recomendada de 2,000 mg según las comparaciones de la superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial para la metformina.
8.3 Madres en período de lactancia
No se han realizado estudios en animales lactantes con los componentes combinados de JANUMET. En los estudios realizados con los componentes individuales, tanto la sitagliptina como la metformina se excretaron en la leche de las ratas lactantes.
Se desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe actuar con precaución al administrar JANUMET a mujeres que están amamantando. 8.4 Uso pediátrico
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No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de JANUMET en pacientes pediátricos menores de 18 años. 8.5 Uso geriátrico
JANUMET
Debido a que la sitagliptina y la metformina son excretadas principalmente por el riñón, y debido a que la edad puede asociarse con una disminución de la función renal, JANUMET debe usarse con precaución a medida que la edad sea mayor. Se debe tener precaución en la selección de la dosis y esta debe basarse en un control cuidadoso y regular de la función renal. [Consulte Advertencias y precauciones (5.1, 5.4); Farmacología clínica (12.3).]
Sitagliptina
Del número total de sujetos (N=3884) en los estudios clínicos de fase II y III, 725 pacientes eran mayores de 65 años, mientras que 61 pacientes eran mayores de 75 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la eficacia entre los sujetos mayores de 65 años y los sujetos más jóvenes. Si bien esta y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y más jóvenes, no se puede descartar la posibilidad de que algunas personas de edad más avanzada presenten una mayor sensibilidad.
Hidrocloruro de metformina
Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron suficiente cantidad de pacientes ancianos para determinar si responden de manera diferente a la de los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica notificada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los pacientes jóvenes. La metformina solo debe usarse en pacientes con función renal normal. La determinación de la dosis inicial y la dosis de mantenimiento de metformina se debe realizar con precaución en pacientes con edad avanzada, debido al potencial de disminución de la función renal en esta población. Cualquier ajuste de dosis debe basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal. [Consulte Contraindicaciones (4); Advertencias y precauciones (5.4); Farmacología clínica (12.3).]
10 SOBREDOSIS
Sitagliptina
Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, se administraron dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina. Se observaron aumentos máximos en la media del QTc de 8.0 ms en un estudio con una dosis de 800 mg de sitagliptina, un efecto en la media que no se considera clínicamente importante [consulte Farmacología clínica (12.2)]. No hay experiencia con dosis superiores a 800 mg en estudios clínicos. En estudios de fase I con dosis múltiples, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con la dosis al administrarse sitagliptina en dosis de hasta 400 mg por día durante períodos de hasta 28 días.
En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, por ejemplo, quitar el material no absorbido del tubo digestivo, emplear el control clínico (lo que incluye realizar un electrocardiograma) e iniciar terapia de apoyo, según lo determine el estado clínico del paciente.
La sitagliptina es moderadamente dializable. En los estudios clínicos, aproximadamente el 13.5% de la dosis se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas de duración. Se puede considerar una hemodiálisis prolongada en la medida que sea clínicamente apropiada. Se desconoce si la sitagliptina es dializable mediante diálisis peritoneal.
Hidrocloruro de metformina
Se han producido sobredosis de hidrocloruro de metformina, lo cual incluye la ingesta de cantidades superiores a los 50 gramos. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se estableció una asociación causal con el hidrocloruro de metformina. Se informó acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]. La metformina es dializable con una depuración de hasta 170 ml/min en condiciones hemodinámicas buenas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado en los pacientes en los cuales se sospeche una sobredosis de metformina.
11 DESCRIPCIÓN
JANUMET (sitagliptina/metformina HCl) comprimidos contiene dos fármacos antihiperglucémicos orales usados en el control de la diabetes tipo 2: sitagliptina e hidrocloruro de metformina.
Sitagliptina
La sitagliptina es un inhibidor activado oralmente de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). La sitagliptina se encuentra presente en los comprimidos de JANUMET en forma de fosfato de sitagliptina monohidratado. El fosfato de sitagliptina monohidratado se describe químicamente como fosfato de
7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-13
trifluorofenil)butil]-5,6,7,8- tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]fosfato de pirazina (1:1) monohidratado con una fórmula empírica de C16 H15 F6 N5 O•H3 PO4 •H2 O y un peso molecular de 523.32. La fórmula estructural es:
El fosfato de sitagliptina monohidratado es un polvo no higroscópico cristalino, de color blanco a blancuzco. Es soluble en agua y en N,N-dimetil formamida; ligeramente soluble en metanol; muy ligeramente soluble en etanol, acetona y acetonitrilo; e insoluble en isopropanol y acetato de isopropilo.
Hidrocloruro de metformina
El hidrocloruro de metformina (hidrocloruro imidodicarbonimidico diamida N,N-dimetil) no está relacionado de manera química ni farmacológicamente con ninguna otra clase de agentes antihiperglucémicos orales. El hidrocloruro de metformina es un compuesto cristalino, de color blanco a blancuzco, con una fórmula molecular de C4 H11 N5 •HCl y un peso molecular de 165.63. El hidrocloruro de metformina es fácilmente soluble en agua y
prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. El pKa de la metformina es de 12.4. El pH de una solución
acuosa al 1% de hidrocloruro de metformina es de 6.68. La fórmula estructural es la siguiente:
JANUMET
JANUMET se encuentra disponible para la administración oral en comprimidos que contienen 64.25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado e hidrocloruro de metformina equivalentes a: 50 mg de sitagliptina como base libre y 500 mg de hidrocloruro de metformina (50 mg/500 mg de JANUMET) o 1000 mg de hidrocloruro de metformina (50 mg/1000 mg de JANUMET). Cada comprimido recubierto de JANUMET contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sodio y fumarato estearil de sodio. Además, la película que recubre el comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol polivinílico, glicol de polietileno, talco, dióxido de titanio, óxido férrico rojo y óxido férrico negro.
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción JANUMET
JANUMET combina dos agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar en control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) e hidrocloruro de metformina, un miembro de la clase de las biguanidas.
Sitagliptina
La sitagliptina es un inhibidor de la DPP-4, que se cree que ejerce su acción en pacientes con diabetes tipo 2, retrasando la inactivación de las hormonas incretinas. La sitagliptina aumenta las concentraciones de hormonas intactas activas, lo cual permite aumentar y prolongar la acción de estas hormonas. Las hormonas incretinas, incluido el péptido 1 similar al glucagón (glucagon-like peptide-1, [GLP-1]) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, [GIP]), son secretadas por el intestino durante el día, y los niveles aumentan en respuesta a la comida.
Estas hormonas son rápidamente inactivadas por la enzima DPP-4. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que interviene en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucemia son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y secreción de insulina en las células beta del páncreas, mediante vías de señalización intracelular en las que interviene el adenosín monofosfato (adenosine monophosphate, [AMP]) cíclico. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón en las células alfa del páncreas, lo que deriva en una menor producción de glucosa hepática. Al aumentar y prolongar los niveles de
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incretina activa, la sitagliptina aumenta la secreción de insulina y reduce los niveles de glucagón en la circulación con dependencia de la glucosa. La sitagliptina demuestra selectividad para la DPP-4 y no inhibe la actividad in vitro de la DPP-8 o DPP-9 en concentraciones que se aproximan a las de las dosis terapéuticas.
Hidrocloruro de metformina
La metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, mediante la disminución de la glucosa plasmática basal y posprandial. Sus mecanismos de acción farmacológicos son diferentes a los de otras clases de agentes antihiperglucémicos. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de la glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina mediante la utilización y el aumento de la absorción de glucosa periférica. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 ni en los sujetos normales (excepto en circunstancias especiales [consulte Advertencias y precauciones (5.9)]) y no ocasiona hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios, mientras que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante todo el día puede disminuir.
12.2 Farmacodinámica Sitagliptina
Generales
En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de la sitagliptina produjo la inhibición de la actividad enzimática de DPP-4 durante un período de 24 horas. Luego de una comida o de una carga de glucosa por vía oral, la inhibición de DPP-4 derivó en un aumento de 2 a 3 veces los niveles circulantes de GLP-1 y GIP activos, una disminución de las concentraciones de glucagón y una mayor capacidad de respuesta para secretar insulina frente a la glucosa, lo que generó concentraciones más altas de insulina y péptido C. El aumento de insulina con la disminución de glucagón se asoció con concentraciones más bajas de glucosa en ayunas y con una menor variación de la glucosa luego de una comida o de una carga de glucosa por vía oral.
Coadministración de sitagliptina e hidrocloruro de metformina
En un estudio de dos días de duración realizado en sujetos sanos, la administración de sitagliptina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, mientras que la administración de metformina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 total y activo en grados similares. La coadministración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo en las concentraciones de GLP-1 activo. La sitagliptina, pero no la metformina, aumentó las concentraciones de GIP activo. No está claro qué significan estos hallazgos para los cambios en el control glucémico de pacientes con diabetes tipo 2.
En estudios con sujetos sanos, la sitagliptina no redujo la glucemia ni causó hipoglucemia. Electrofisiología cardíaca
En un estudio con grupos cruzados, aleatorizado y controlado con placebo, 79 sujetos sanos recibieron una dosis única por vía oral de 100 mg de sitagliptina, 800 mg de sitagliptina (8 veces la dosis recomendada) y placebo. Con la dosis recomendada de 100 mg, no se observaron efectos en el intervalo QTc obtenido en la concentración plasmática máxima, o en cualquier otro momento durante el estudio. Después de la dosis de 800 mg, el aumento máximo del cambio promedio con placebo en el QTc con respecto al inicio se observó a las 3 horas después de la dosis y fue de 8.0 ms. Este aumento no se considera clínicamente significativo. Con la dosis de 800 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de sitagliptina fueron aproximadamente 11 veces más altas que las concentraciones máximas luego de una dosis de 100 mg.
En pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron 100 mg de sitagliptina (N=81) o 200 mg de sitagliptina (N=63) todos los días, no se observaron cambios significativos en el intervalo QTc según los datos de ECG obtenidos al momento de la concentración plasmática máxima esperada.
12.3 Farmacocinética JANUMET
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que los comprimidos combinados de 50 mg/500 mg y 50 mg/1000 mg de JANUMET (sitagliptina/metformina HCl) son bioequivalentes a la coadministración de las dosis correspondientes de sitagliptina (JANUVIA®) e hidrocloruro de metformina como comprimidos individuales.
Absorción Sitagliptina
La biodisponibilidad absoluta de sitagliptina es de aproximadamente 87%. La coadministración de sitagliptina con una comida rica en grasas no tuvo efectos en la farmacocinética de la sitagliptina.
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La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de hidrocloruro de metformina de 500 mg administrado en ayunas es de aproximadamente 50% a 60%. Los estudios en los que se usan dosis orales de comprimidos de 500 mg a 1500 mg y de 850 mg a 2550 mg de hidrocloruro de metformina, indican que existe una falta de proporcionalidad de la dosis a medida que esta aumenta, lo cual se debe a una disminución de la absorción y no a una alteración en la eliminación. Los alimentos disminuyen el alcance de la absorción de la metformina y la demoran levemente, como lo demuestran la concentración plasmática máxima (Cmáx) media aproximadamente un
40% más baja, el área debajo de la curva (AUC) de concentración plasmática versus tiempo un 25% más baja, y la prolongación de 35 minutos del tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) luego de la
administración de un único comprimido de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación la misma concentración del comprimido administrado en ayunas. Se desconoce la relevancia clínica de estas disminuciones. Distribución
Sitagliptina
El volumen medio de distribución en estado estable luego de una dosis única de 100 mg de sitagliptina por vía intravenosa en sujetos sanos es de aproximadamente 198 litros. La fracción de sitagliptina unida reversiblemente a proteínas plasmáticas es baja (38%).
Hidrocloruro de metformina
El volumen aparente de distribución (VDA) de la metformina luego de dosis orales únicas de comprimidos de hidrocloruro de metformina de 850 mg promedió 654 ± 358 l. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas, a diferencia de las sulfonilureas, que se unen a las proteínas en más de un 90%. La metformina se divide en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. En dosis clínicas y con cronogramas de dosis habituales de comprimidos de hidrocloruro de metformina, las concentraciones plasmáticas en equilibrio dinámico de metformina se alcanzan en un plazo de 24 a 48 horas y generalmente son < 1 mcg/ml. Durante los ensayos clínicos controlados de metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5 mcg/ml, incluso a dosis máximas.
Metabolismo Sitagliptina
Aproximadamente el 79% de la sitagliptina es excretada sin cambios a través de la orina, mientras que el metabolismo es una vía menor de eliminación.
Luego de una dosis de [14C]-sitagliptina por vía oral, aproximadamente el 16% de la radiactividad se excretó en forma de metabolitos de sitagliptina. Se detectaron seis metabolitos a niveles mínimos, que no se espera que contribuyan a la actividad inhibidora de la sitagliptina en la DPP-4 en plasma. Los estudios in vitro indicaron que la enzima principal responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina fue la CYP3A4, con contribución de la CYP2C8.
Hidrocloruro de metformina
Los estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales demostraron que la metformina es excretada sin cambios a través de la orina y que no es metabolizada por el hígado (no se han identificado metabolitos en seres humanos), ni se excreta por vía biliar.
Excreción Sitagliptina
Luego de administrar una dosis de [14C]-sitagliptina por vía oral a sujetos sanos, aproximadamente el 100% de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (13%) o en la orina (87%) en la semana posterior a la administración de la dosis. La t1/2 terminal aparente luego de una dosis de 100 mg de sitagliptina por vía oral fue
de aproximadamente 12.4 horas y la depuración renal fue de aproximadamente 350 ml/min.
La eliminación de sitagliptina se produce principalmente por excreción renal e implica secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato del transportador de aniones orgánicos humano 3 (human organic anion transporter-3, [hOAT-3]), que puede intervenir en la eliminación renal de la sitagliptina.
No se ha establecido la importancia clínica del hOAT-3 en el transporte de sitagliptina. La sitagliptina también es un sustrato de la glucoproteína P, que también puede mediar en la eliminación renal de la sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la glucoproteína P, no redujo la depuración renal de la sitagliptina.
Hidrocloruro de metformina
La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de la metformina. Luego de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido es eliminado por vía renal en las primeras 24 horas, con una semivida de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En sangre, la semivida de eliminación es de
