Protocol. This trial protocol has been provided by the authors to give readers additional information about their work.

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Protocol

This trial protocol has been provided by the authors to give readers additional information about their work.

Protocol for: Garcia HH, Gonzalez AE, Tsang VCW, et al. Elimination of Taenia solium transmission in northern Peru. N Engl J Med 2016;374:2335-44. DOI: 10.1056/NEJMoa1515520

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NEJM 15-‐15520.R2 Elimination of Taenia solium Transmission in Northern Peru. Supplementary Information

This supplement contains the following items:

1. Original protocol, final protocol, summary of changes.

2. Original statistical analysis plan, final statistical analysis plan, summary of changes

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“Eliminación de la Cisticercosis en el Perú”

Modelos de Control y Erradicación – Año 01

1. INTRODUCCIÓN

El binomio Teniosis/cisticercosis es un problema de Salud Pública en Latinoamérica, Asia, África y en países desarrollados con alta tasa de inmigrantes de zonas endémicas ^{1 2}. En nuestro país esta parasitosis es altamente endémica. Se ha reportado que la seropositividad para cisticercosis en humanos en zonas de alta prevalencia varía entre 6% a 24% y que el número de casos de NCC sintomática en el Perú llegaría a ser alrededor de 40,000. En Latinoamérica considerando que 75 millones de personas viven en zonas endémicas se calcula que existen 400,000 personas con NCC sintomática ³.

La Organización Mundial de la Salud ha declarado la Neurocisticercosis “la mas importante enfermedad neurológica en humanos ocasionada por parásitos”.

Desafortunadamente la prevalencia y impacto de la enfermedad han sido largamente enmascaradas por el hecho de no ser aun una enfermedad internacionalmente reportable. El Grupo de Trabajo de Cisticercosis en Perú con financiamiento de la Fundación Bill y Melinda Gates, pretende implementar en el departamento de Tumbes, un programa de investigación de siete años de duración para encontrar un modelo de control y erradicación de esta zoonosis⁴.

La metodología estará basada en métodos precisos para el diagnóstico clínico y de campo desarrollados por nuestro grupo de investigación, una agresiva administración de una droga veterinaria cisticida cuya aplicación ha sido recientemente descubierta, Oxfendazole ^5,6, esta intervención estará orientada a la eliminación y control de la cisticercosis porcina, tratamiento en masa de la teniosis humana con Niclosamida ⁷, aplicación de una potencial vacuna porcina actualmente en desarrollo, implementación de un efectivo sistema de vigilancia y control y educación poblacional en temas de higiene y saneamiento. En caso de encontrarse un modelo de radicación y control, este podría ser adecuado para ayudar a controlar esta enfermedad en otras partes del mundo en las cuales esta enfermedad es endémica ⁴.

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Version: 04 Page 2 25 de Octubre del 2004 Este proyecto durara siete años, durante el primer año se probarán seis modelos de control y erradicación el primer modelo estará basado en dos rondas de tratamiento masivo de la teniosis humana y de la cisticercosis porcina, el segundo modelo estará basado en cuatro rondas de tratamiento masivo de la teniosis humana y de la cisticercosis porcina y además se hará una vigilancia activa para la detección de portadores (humanos y cerdos) migrantes a la zona de estudio, el tercer modelo estará basado en la detección activa y tratamiento de casos de teniosis humana y cisticercosis porcina, el cuarto modelo estará basado en la educación de la comunidad mediante el método de participación de aprendizaje y acción, el quinto modelo esta basado en el recambio de la población porcina y el sexto en el tratamiento estratégico individual de la población porcina al tercer mes.

Durante el segundo año del estudio se implementará dos modelos de control y erradicación basados en los resultados del primer año de estudio. En el tercer año se elegirá el más eficaz de estos dos modelos, el cual será implementado durante tres años en una población de 100,000 personas.

2. OBJETIVOS

2.1 Objetivo General

El objetivo general de este proyecto es el desarrollo y la evaluación de una nueva estrategia de control basada en herramientas que incluyen: la identificación de teniosis y cisticercosis en humanos, tratamiento de en masa y tratamiento dirigido de la teniosis con Niclosamida o Prazicuantel para humanos, el tratamiento en masa de la cisticercosis porcina con Oxfendazol, evaluación del eficacia del control con incidencia y prevalencia de cisticercosis humana y porcina.

2.2 Objetivos Específicos:

1. Demostración de la de la interrupción de la transmisión de de la T.solium en un área de aproximadamente 100,000 habitantes, en la costa norte del Perú (Tumbes).

2. Evaluar el impacto de la intervención mediante la determinación de incidencia y prevalencia de eventos convulsivos epilépticos en el área de estudio y a través de un monitoreo periódico de la incidencia y prevalencia de la seropositividad de cisticercosis porcina.

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3. Optimización de nuevas herramientas de diagnóstico y control, incluyendo pruebas en tiras reactivas y el desarrollo de una vacuna porcina.

4. Evaluación sistemática de la eficacia y del costo beneficio de las intervenciones disponibles. La evaluación incluirá la determinación del impacto económico en la crianza de cerdos así como el costo de la enfermedad en humanos.

5. Propuesta de una estrategia de acción para la erradicación capaz de ser extrapolado a diferentes países con alta endemicidad de teniosis/cisticercosis.

3. MODELOS DE INTERVENCIÓN - AÑO I

3.1 Intervención propuesta

El primer año se probarán seis modelos de control de la enfermedad. Cada modelo será realizado en tres pueblos en la zona de estudio, cada pueblo cuenta con aproximadamente 800 personas y alrededor de 300 cerdos. Estos pueblos serán elegidos en el los primeros meses de estudio.

En cada pueblo se conversará con los líderes locales para explicarles el propósito del proyecto. Se incluirá a toda la población mayor de dos años de los pueblos seleccionados. Se considerará como poblador del área de estudio a toda persona que pernocte por lo menos dos noches en una vivienda de dicha área. También se incluirá toda la población porcina de los pueblos elegidos. A modo de compensación por colaborar con el estudio todos los cerdos del área de estudio serán vacunados contra el cólera porcino al inicio del proyecto.

La eficacia de la intervención en los pueblos estudiados será medida con la seroprevalencia y seroincidencia de cisticercosis porcina usando la prueba de Western Blot para la detección de anticuerpos contra la cisticercosis, con este fin los cerdos de cada comunidad serán muestreados cada tres meses. Las muestras serán codificadas y analizadas al momento del muestreo. Además en cada muestreo se consignarán los hallazgos del examen de lengua para detección de nódulos que sugieran la presencia de cisticercosis. ⁸

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Version: 04 Page 4 25 de Octubre del 2004

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3.2 Criterios de inclusión y exclusión

Criterio de inclusión:

- Poblador de la zona de estudio (que pernocte al menos dos noches en la comunidad)

- Poblador mayor de dos años.

Criterio de exclusión:

- Pobladores que rehúsen participar del estudio.

3.3 Recopilación de datos epidemiológicos

Inicialmente, en los doce pueblos seleccionados se hará un mapeo usando GPS/GIS y un censo de tipo socio-económico, los datos a recopilarse en la encuesta son:

• Ubicación geográfica.

• Características de la de vivienda (tipo de vivienda, número de habitaciones, luz, agua desagüe, número de habitantes).

• Miembros de la familia (Edad, sexo, tiempo de residencia en la zona)

• Crianza de cerdos y otros animales domésticos.

• Características de los cerdos criados: sexo, edad, procedencia, tiempo de estadía en el criadero.

• Ubicación geográfica de los criaderos.

• Condiciones de crianza: granja, corral, campo.

• Tipo de alimentación (desperdicios, granos, alimentos procesados, etc).

• Agua utilizada para la crianza del cerdo: potable, no potable, acequia.

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Version: 04 Page 6 25 de Octubre del 2004 MODELO 01 Intervención Mínima:

En esta intervención se harán dos tratamientos masivos tanto de cerdos como de humanos, con un intervalo de tres meses en el caso de cerdos y de cuatro meses en el caso de humanos. El tratamiento en cerdos será hecho con Oxfendazol y está orientado a la eliminación de cisticercosis porcina. El tratamiento masivo en humanos se hará un mes después del tratamiento en cerdos. Este tratamiento en humanos será hecho con Niclosamida y esta orientado a la eliminación de la teniosis. A todos los participantes se les solicitará una muestra de heces post-tratamiento para confirmar la eficacia de la intervención. A los pacientes en los que se encuentre evidencia de teniosis (eliminación de proglótidos, huevos de tenia sp o resultados de Coproantígeno positivo) se les solicitará muestras muestras de heces los días 7º y 15º pos-intervención para confirmar el éxito del tratamiento.

Mes Intervención Población

Noviembre 0 Muestreo – Sangre Cerdos

Noviembre 0 Tratamiento Masivo (Oxfendazol) Cerdos Diciembre 1 Tratamiento Masivo (Niclosamida)

Muestra de heces postratamiento

Humanos

Febrero 3 Muestreo – Sangre Cerdos

Febrero 3 Tratamiento Masivo (Oxfendazol) Cerdos

Abril 5 Tratamiento Masivo (Niclosamida)

Muestra de heces postratamiento Humanos

Mayo 6 Muestreo – Sangre Cerdos

Agosto 9 Muestreo – Sangre Cerdos

Nov 12 Muestreo – Sangre Cerdos

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MODELO 02 Intervención Máxima:

En esta intervención se harán tres tratamientos masivos con Niclosamida en humanos y tres tratamientos masivos con oxfendazol en cerdos. Como en el modelo 01 el intervalo de de tiempo será de tres meses en el caso de cerdos y de cuatro meses en el caso de humanos. El tratamiento en cerdos será hecho con Oxfendazol y está orientado a la eliminación de cisticercosis porcina y un mes después se realizará el tratamiento masivo en humanos (Niclosamida) orientado a la eliminación de la teniosis, a todos los participantes se les solicitará una muestra de heces post-tratamiento para confirmar la eficacia de la intervención. A los pacientes en los que se encuentre evidencia de teniasis (proglótidos, huevos de tenia sp. o resultados de Coproantígeno positivo) después del tratamiento con Niclosamida se les solicitarán muestras de heces los días 7º y 15º pos- intervención para confirmar el éxito del tratamiento.

Noviembre 0 Tratamiento Masivo (Oxfendazol) Cerdos Diciembre 1 Tratamiento Masivo (Niclosamida) +

Humanos

Febrero 3 Tratamiento Masivo (Oxfendazol) Cerdos Abril 5 Tratamiento Masivo (Niclosamida) +

Mayo 6 Tratamiento Masivo (Oxfendazol) Cerdos Agosto 9 Tratamiento Masivo (Niclosamida) +

Humanos

Agosto 9 Tratamiento Masivo (Oxfendazol) Cerdos

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Version: 04 Page 8 25 de Octubre del 2004 MODELO 03 Intervención Dirigida:

Este modelo está basado en la detección activa de casos de teniosis y cisticercosis humana y la detección activa de casos de cisticercosis porcina. Para la vigilancia activa en humanos durante el año de estudio se le solicitará a cada participante muestras de heces, sangre (gotas del dedo) y orina. Esta vigilancia se hará en dos rondas, en el mes 1 y en el mes 5 del estudio.

Se tomarán 3 ml de sangre por venipuncion del brazo y se buscarán anticuerpos contra teniosis y cisticercosis mediante la técnica de Western Blot (WB). La muestra de orina también será examinada con la técnica de Western Blot para detectar anticuerpos contra la teniosis. La muestra de heces se examinará con la técnica de concentración para la detección de huevos de Tenias sp y con la técnica del Coproantígeno, para la detección de antígenos de Tenia solium.

Los casos de WB positivo para cisticercosis con síntomas neurológicos serán derivados para el manejo medico correspondiente, el estudio cubrirá los costos de los exámenes y el tratamiento relacionados a la Neurocisticercosis (Tomografia cerebral, Resonancia Magnetica, EEG, etc). Los casos de teniosis serán tratados como está médicamente indicado. El tratamiento dirigido en cerdos se hará mediante el uso de Oxfendazol para los cerdos con resultado positivos a la prueba de Western Blot para cisticercosis en las muestras séricas tomadas cada tres meses y la identificación de nódulos en el examen de lengua.

Noviembre 0 Muestreo– Sangre Cerdos

Noviembre 0 Tratamiento Cisticercosis (Oxfendazol) Cerdos (+) Diciembre 1 Muestreo Sangre/Orina/Heces Humanos Diciembre 1 Tratamiento Teniosis/cisticercosis Humanos (+)

Febrero 3 Tratamiento Cisticercosis (Oxfendazol) Cerdos (+)

Abril 5 Muestreo Sangre/Orina/Heces Humanos

Abril 5 Tratamiento Teniosis/cisticercosis Humanos (+)

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MODELO 04:

Este modelo esta basado en la educación de la comunidad, durante el año de estudio se implementará el método de participación de aprendizaje y acción. Se elaborara un diseño de intervención educativa basado en los conocimientos y actitudes de la comunidad en relación al binomio teniosis-cisticercosis.

Diciembre 1 Intervención Educativa Humanos

Noviembre 12 Tratamiento Cisticercosis (WB+) Cerdos

En esta intervención, las muestras séricas de los cerdos serán analizadas en ciego. Las muestras serán identificadas al final del estudio, en el mes 12, y se procederá a dar tratamiento a los casos positivos.

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Version: 04 Page 10 25 de Octubre del 2004 MODELO 05 Recambio de la población porcina:

Esta intervención está orientada a evaluar el efecto del tratamiento masivo en humanos y el recambio de la población porcina. Así, durante el primer y el quinto mes se dará una ronda de tratamiento masivo en humanos con niclosamida para eliminar las posibles teniosis, a todos los participantes se les solicitará una muestra de heces post- tratamiento para confirmar la eficacia de la intervención. Adicionalmente se les tomará una muestra de sangre para evaluar la relación entre la infección humana y porcina.

Durante el primer mes se comprarán todos los cerdos de estas villas. Se estima una población de alrededor de 300 cerdos por villa. Posteriormente todos los cerdos que sean comprados para restituir la población porcina serán tratados con Oxfendazol.

Diciembre 1 Dia 0 Dia 15, Compra de todos los cerdos (Saca)

Diciembre 1 Muestreo Sangre Humanos

Diciembre 1 Tratamiento Masivo (Niclosamida) + Muestra de heces postratamiento

Humanos 1 12 Vigilancia activa: tratamiento con Oxfendazol a

todos los cerdos que ingresen en la zona de estudio.

Abril 5 Tratamiento Masivo (Niclosamida) + Muestra de heces postratamiento

Humanos

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MODELO 06 Intervención Continua:

Este modelo evalúa la efectividad del tratamiento estratégico en cerdos. Estudios preeliminares soportan la hipótesis que la infección se da casi en su totalidad en los tres primeros meses de vida del cerdo. Considerando además que la comercialización de los cerdos se da entre el tercer y el sexto mes, se prevé que una estrategia que considere el tratamiento individual de cada cerdo al tercer mes de edad puede ser exitosa. En este modelo durante el mes 1 y el mes 5 se dará una ronda de tratamiento masivo en humanos con niclosamida con el objetivo de eliminar los posibles casos de teniosis, a todos los participantes se les solicitará una muestra de heces post-tratamiento para confirmar la eficacia de la intervención. También se dará un tratamiento masivo con oxfendazol durante el mes 0 para eliminar los posibles casos de cisticercosis porcina.

Posteriormente se hará una intervención estratégica de cisticercosis porcina, para lo cual se tratará con oxfendazol a todos los cerdos que cumplan los tres meses de vida y a aquellos que ingresen a la zona de estudio que ingresen a la zona de estudio.

Noviembre 0 Tratamiento Masivo (Oxfendazol) Cerdos

Diciembre 1 Tratamiento Masivo (Niclosamida) +

1 12 Tratamiento con Oxfendazol a los 3 meses de edad

Cerdos 1 12 Vigilancia activa: tratamiento con Oxfendazol a

todos los cerdos que ingresen en la zona de estudio.

Cerdos

Abril 5 Tratamiento Masivo (Niclosamida) + Muestra de heces postratamiento

Humanos

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Version: 04 Page 12 25 de Octubre del 2004 Resumen de las intervenciones:

3.4 Definición de Casos:

Cisticercosis Porcina: Western Blot (+) en sangre para cisticercosis.

Teniosis Humana: Western Blot (+) en sangre para teniosis.

Western Blot (+) en orina para teniosis.

Coproantigeno (+)

Coproparasitológico (+) para la detección de huevos de Tenia sp.

Cisticercosis Humana: Según Consenso ⁹

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3.5 Descripción de la Pruebas:

Examen Coproparasitológico Microscópico.

Este método consiste en la búsqueda de huevos de tenia sp. en las muestras de heces mediante el uso de un microscopio, la sensibilidad de este método se incremente hasta en 2.5 veces cuando muestra fecal se somete a un proceso de concentración (métodos de Kato, Faust,Janer, Ritchie). La sensibilidad de estos métodos varia entre el 30% y 65% ¹⁰ ¹¹ ¹². El diagnóstico de la teniosis por T. solium realizado por este método tiene dos inconvenientes importantes, la pobre sensibilidad y la similitud entre los huevos de la T. solium y la T.

saginata. En raras ocasiones donde el proglótido grávido es encontrado es posible identificar diferencias morfológicas entre estos dos parásitos ¹³. A esto se suma que la eliminación de huevos y proglótidos maduros son intermitente, haciendo más difícil aun el diagnóstico con el uso exclusivo de esta prueba solamente.

Detección de Antígenos de Tenia en Heces mediante la prueba de ELISA. Coproantígeno.

Esta prueba desarrollada por James C. Allan ¹⁴, es actualmente el mejor método diagnóstico para la detección de portadores de T. solium. La prueba esta basada en la detección de antígenos fecales por el método de ELISA usando anticuerpos purificados de suero de conejos hiperinmunes. Este método ha sido desarrollado en dos formatos, en tiras reactivas (dipstick) y microplacas¹⁵. El formato de en tiras reactivas desarrollado por Allan y colaboradores demostró ser menos sensible que las microplacas pero mas sensible que el examen coproparasitológico microscópico. Un modelo animal usando perros infectados con Taenia pisciformis mostraron que los antígenos son detectados antes de huevos y la detección es independiente de del numero de huevos en las heces ¹⁶. Estudios de laboratorio usando pruebas basadas en anticuerpos contra T. solium y T. saginata demostraron que esta prueba de ELISA presenta reacción cruzada, detectando casos de T. solium y T. saginata por igual, no se encontró reacción cruzada con otros parásitos intestinales.

Esta prueba tiene una sensibilidad de aproximadamente 95% y un especificidad cercana al 99%, convirtiéndose en una herramienta epidemiológica importante en la detección de teniosis ¹⁷. En un estudio epidemiológico realizado en Guatemala se encontró que el coproantígeno fue 2.6 veces mas sensible que el examen coproparasitológico microscópico ¹⁸. La prueba del coproantigeno demuestra que la sensibilidad de la microscopia es baja y pierde por lo menos el 60% de los casos.

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Version: 04 Page 14 25 de Octubre del 2004 EITB Western Blot para Cisticercosis

El EITB-WB es un método que identifica, con anticuerpos específicos, siete antígenos séricos glicoproteicos purificados de Tenia solium, las bandas diagnósticas son GP50, GP42- 39, GP24, GP21, GP18, GP14, y GP13 (el número denota el peso del antígeno en kDa). Se considera positivo el hallazgo de por lo menos una banda. La literatura reporta un 95% de sensibilidad y un 100% de especificidad para esta prueba. ¹⁹²⁰

EITB Western Blot para Teniosis

Wilkins y colaboradores desarrollaron en 1999 esta prueba serológica para identificar a los portadores de tenias mediante el la identificación de anticuerpos por el método de Western Blot ²¹. Esta fue desarrollada usando Ag-E/S de tenias adultas. Esta tenias obtenidas de hamsters fueron cultivadas en suero y los Ag-E/S fueron colectados de los cultivos del dia 5 al dia 12. Para identificar las proteínas especificas de teniosis se uso la prueba de Western Blot con suero de pacientes portadores de tenia solium y con sueros de pacientes con NCC. Las proteínas inmunogenicas identificadas fueron de 32.7 kDa, 37.8kDa y de 42.1kDa. Estas proteínas reaccionaron con anticuerpos presentes en el suero de los portadores de tenia solium mas no así con el suero de pacientes con cisticercosis, la sensibilidad de esta prueba fue estimada en 95%. Suero de pacientes con otras parasitosis no presentaron reacción cruzada con las bandas antigénicas lo que demuestra una especificidad cercana al 100%. Los isotipos de las inmuglobulina que responden frente a las proteínas antigenicas fueron IgG1 y IgA. Estos datos sugieren que esta prueba puede ser usada para detectar personas con infección reciente o actual de teniosis.

3.6 Descripción de procedimientos:

Manejo de muestras séricas de cerdos:

La muestra será tomada por técnicos veterinarios del estudio los cuales serán capacitados previamente en las instalaciones de la Escuela de Veterinaria de la Universidad San Marcos bajo supervisión directa del doctor Armando González. Se obtendrán 10cc de sangre arterial obtenida de la yugular, esta muestra será centrifugada para obtener aproximadamente 5cc de suero los cuales se almacenará en viales plásticos. Estas muestras serán refrigeradas a 4º C -10º C., para ser enviadas semanalmente a Lima donde serán procesadas con la técnica del Western Blot.

Manejo de muestras séricas de Humanos:

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Se obtendrán 3 ml. por venipunción del brazo de los participantes. Las muestras de sangres serán recogidas en papel filtro, los cuales serán enviados a la Unidad de Cisticercosis (Lima) para ser procesadas por la técnica de Western Blot para la detección de anticuerpos contra teniosis y cisticercosis. Se solicitará a los participantes su consentimiento para almacenar sus muestras sericas sobrantes en forma anónima para futuros estudios.

Protocolo de manejo de la Niclosamida para el tratamiento masivo:

Previamente a su inclusión en el estudio, cada participante y su padre o apoderado si es menor de edad, serán informados acerca de este procedimiento y se le pedirá su consentimiento informado. A las pacientes en edad gestacional (12ª-49ª ) en las que exista la posibilidad de estar gestando se les tomará una prueba de embarazo en orina. En caso de estar gestando no serán tratadas con Niclosamida. A los participantes elegidos para el tratamiento masivo se les administrará Niclosamida de la siguiente manera:

Niclosamida: Los participantes recibirán una dosis simple.

- Niños entre 11 y 34 kg: 1gr.

- Niños sobre los 34 kg: 1.5 gr - Adultos: 2gr.

Solo los pacientes con diagnóstico de teniosis serán tratados con el uso de Nulitely

Protocolo de manejo de la Niclosamida para el tratamiento de casos de Teniosis:

El tratamiento antiparasitario de los casos de teniosis se realizará en la centro de salud bajo supervisión médica. Además la Niclosamida, los pacientes serán purgados con Nulitely®. Durante el tratamiento se hará una búsqueda macroscópica de proglótidos y del escolex en las heces eliminadas el día del tratamiento. A los participantes con diagnostico de teniosis que reciban tratamiento antiparasitario se les solicitará una muestra de heces los días 15° y 30° día después del tratamiento para realizarles la prueba coproparasitologica por concentración y la prueba de coproantígeno para confirmar el éxito del tratamiento.

Dos horas antes y dos horas después de recibir la Niclosamida los pacientes serán purgados con:

- Adultos y adolescentes: Dos litros , un vaso lleno cada 10 minutos.

- Niños: 25 a 40 mL/Kg por hora divido en dosis cada diez minutos por ocho dosis.

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Version: 04 Page 16 25 de Octubre del 2004 4. TAMAÑO MUESTRAL Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO.

El tamaño muestral de 3000 cerdos por modelo permitirá comparar la incidencia de cisticercosis en los aproximadamente 1500 Western Blot negativos en cada una de las cuatro evaluaciones de seguimiento durante el primer año. Este tamaño muestral permitirá confirmar reducciones de la incidencia con 80% de potencia en cada una de las cuatro evaluaciones de seguimiento separadamente. Las reducciones esperadas de la incidencia van de 20% a 15% en la primera evaluación de seguimiento en el mes 3 hasta de 5 a 2.5% en la cuarta evaluación de seguimiento al mes 12. Como se compararán los 4 modelos entre si, el nivel de significancia se establecerá en 1% en vez del 5% de error tipo I tradicionalmente aceptable a fin hacer un ajuste por múltiples comparaciones. Se utilizará análisis de regresión múltiple con un enlace logarítmico a fin de comparar las tasas de incidencia en los cuatro seguimientos a la vez, ajustando simultáneamente por la edad de los cerdos, la comunidad de procedencia, y las características de la crianza de los animales y el saneamiento en el área circundante.

5. ASPECTOS ÉTICOS

La población involucrada en este estudio estará sometida a riesgos mínimos. El tratamiento masivo ha demostrado ser seguro y efectivo en el control parasitario⁷²², en las rondas de tratamiento masivo los participantes recibirán una dosis única de Niclosamida por vía oral. Los participantes con diagnóstico de teniosis serán purgados con polietilenglicol (Nulitely) para asegurar la eliminación completa de la tenia y para disminuir el riesgo de auto-infección.

La Niclosamida es una droga de acción intraluminal y con una muy pobre absorción sistémica, esto protege de posibles efectos adversos relacionados a la muerte del parásito en el Sistema Nervioso Central en caso que el participante tenga cisticercosis cerebral no diagnosticada. Los efectos adversos relacionados al uso de Niclosamida son dolor o cólicos abdominales, diarrea o pérdida del apetito, nauseas y vómitos, los cuales se presentan con muy poca frecuencia. En menor frecuencia aun se observa debilidad, mareos, irritación anal, rash cutáneo y sabor desagradable.

Los efectos adversos debido al líquido purgante son molestias gastrointestinales como nauseas, vómitos, flatulencia, sensación de llenura y dolor abdominal, irritación anal y

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rash cutáneo. Estos efectos adversos se presentan raramente y son transitorios, sin embargo el rash cutáneo podría estar indicando una reacción alérgica. El tratamiento será hecho bajo supervisión médica a cargo del medico del estudio.

A pesar que la Niclosamida no ha demostrado ser teratogénica en modelos animales, no ha sido adecuadamente probada en mujeres gestantes y no se recomienda su uso en el primer trimestre de gestación; por esto, en este estudio las mujeres en gestación no participaran del tratamiento masivo. Los casos de teniosis en pacientes gestantes serán tratados con Niclosamida y sin purga después del primer trimestre de gestación. A toda participante en edad gestacional en la exista la posibilidad de embarazo, se le realizará un descarte de embarazo en orina. En el protocolo de tratamiento masivo tampoco se incluirán niños menores de dos años porque la Niclosamida no ha sido adecuadamente probada en este grupo etáreo.

La toma de muestra de sangre se hará mediante la recolección de 3mm de sangre por venipunción, adicionalmente se solicitará su autorización para el uso de estas muestras séricas en forma anónima en futuros estudios de investigación. Esto puede generar una leve molestia y la posibilidad de un hematoma o una infección si no se tienen las mediadas de bioseguridad adecuadas. La toma de muestra de heces y de orina no representa riesgo alguno para los participantes.

Los participantes serán informados de todos los resultados que se obtengan, y se mantendrá la confidencialidad de la información. Solo tendrán acceso a los datos los participantes y los investigadores. En la publicación de los resultados no se incluirá la identificación de los pacientes. Los procedimientos de este estudio no representarán gasto alguno para los pacientes. No se dará compensación económica adicional a los participantes.

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19. Tsang VC, Brand JA, Boyer AE. An enzyme-linked immunoelectrotransfer blot assay and glycoprotein antigens for diagnosing human cysticercosis (Taenia solium). J Infect Dis 1989;159(1):50-9.

(21)

20. Tsang VC, Pilcher JA, Zhou W, Boyer AE, Kamango-Sollo EI, Rhoads ML, et al. Efficacy of the immunoblot assay for cysticercosis in pigs and modulated expression of distinct IgM/IgG activities to Taenia solium antigens in experimental infections. Vet Immunol Immunopathol 1991;29(1-2):69-78.

21. Wilkins PP, Allan JC, Verastegui M, Acosta M, Eason AG, Garcia HH, et al. Development of a serologic assay to detect Taenia solium taeniasis. Am J Trop Med Hyg 1999;60(2):199-204.

22. Sarti E, Schantz PM, Avila G, Ambrosio J, Medina-Santillan R, Flisser A. Mass treatment against human taeniasis for the control of cysticercosis: a population-based intervention study. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000;94(1):85-9.

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Eliminación de la Cisticercosis en el Perú Versión 9.1 ___________________________________________________________________________ 11 de Junio del 2013

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i

“Eliminación de la Cisticercosis en el Perú”

A demonstration project to

E

LIMINATE

C

YSTICERCOSIS IN

P

ERU

and thus develop a model by which the disease may be eradicated in other parts of the world

Entidad Financiadora

THE BILL & MELINDA GATES FOUNDATION

Investigador Principal: Héctor H. García

Instituto Nacional de Salud: Resolución Jefatural 006-2005-J-OPD/INS Universidad Peruana Cayetano Heredia: CIE 03101

Versión 9.1 11 de Junio del 2013

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1 Introduccion ... 4 2 Objetivos ... 9 2.1 Objetivo General ... 9 2.2 Objetivos específicos ... 9 3 Modelos de intervencion ... 11 3.1 Intervención – Año 01 ... 11 3.1.1 Introducción ... 11 3.1.2 MODELO 01 Intervención Mínima: ... 11 3.1.3 MODELO 02 Intervención Máxima: ... 12 3.1.4 MODELO 03 Intervención Dirigida o Focalizada ... 13 3.1.5 MODELO 04: Intervención Educativa ... 14 3.1.6 MODELO 05 Recambio de la población porcina o Saca ... 15 3.1.7 MODELO 06 Intervención Continua o Estratégica: ... 16 3.2 Intervención – Año 02 ... 18 3.2.1 Introducción ... 18 3.2.2 MODELO 01: Intervención Máxima ... 19 3.2.3 MODELO 02 Intervención Máxima & Vacunación Porcina: ... 20 3.2.4 MODELO 03 Intervención Dirigida ... 20 3.2.5 MODELO 04: Intervención Dirigida & Vacunación Porcina: ... 21 3.3 Intervención – Año de Escalamiento ... 22 3.3.1 Introducción ... 22 3.3.2 Intervención en la población humana ... 22 3.3.3 Intervención en la población porcina: ... 23 3.4 Año de Escalamiento 02 (mantenimiento y expansión) ... 23

3.4.2 Intervención de mantenimiento en la Región Tumbesina

(100, 000 habitantes) ... 24 Intervención en Humanos ... 24 3.4.3 Intervención de Expansión en la provincia de Talara (135.000

habitantes) ... 27 3.5 Criterios de Inclusión y Exclusión ... 28 3.5.1 Criterios de Inclusión ... 28 3.5.2 Criterios de Exclusión ... 28 3.6 Recopilación de Datos Epidemiológicos ... 28 3.7 Evaluación de la Prevalencia de Epilepsia ... 29 3.7.1 En zona endémica. ... 29 3.7.2 Evaluación de la cisticercosis y epilepsia en inmigrantes de zona

endémica. ... 30 3.8 Definición de Caso ... 31 3.8.1 Cisticercosis Porcina: ... 31 3.8.2 Teniosis Humana: ... 31 3.8.3 Cisticercosis Humana: ... 31 3.9 Descripción de las Pruebas ... 31 3.9.1 Examen Coproparasitológico Microscópico. ... 31 3.9.2 Detección de Antígenos de Tenia en Heces mediante la prueba de

ELISA. Coproantígeno. ... 32 3.9.3 EITB Western Blot para Cisticercosis ... 32

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iii

3.9.4 EITB Western Blot para Teniosis ... 33 3.9.5 Detección de Antígenos de Cisticercosis en suero mediante la

prueba de ELISA. ... 33 3.10 Descripción de los Procedimientos ... 34 3.10.1 Manejo de muestras séricas de cerdos: ... 34 3.10.2 Manejo de muestras séricas de Humanos: ... 34 3.10.3 Tratamiento masivo con Niclosamida: ... 34 3.10.4 Tratamiento de los de casos de Teniosis con Niclosamida: ... 35 3.10.5 Encuesta Neurológica. ... 35 4 Tamaño muestral y analisis ... 36 4.1 Año 01 ... 36 4.2 Año 02 ... 36 4.3 Año de escalamiento 01 ... 36 4.4 Año de Escalamiento 02 (mantenimiento y expansión) ... 37 5 Aspectos eticos ... 38

5.1 Consideraciones éticas adicionales para la intervención del Año del

Escalamiento ... 40 6 Listado de suministros ... 41 7 Bibliografia ... 42 8. Anexo

Eliminación de la Cisticercosis en el Perú, Modelos de Control y Erradicación Año 01 / Modelo 04: Componente Educativo

“Protocolo de investigación formativa de la Universidad de Johns Hopkins, para el desarrollo del componente educación comunitaria, dentro del estudio mayor de la Universidad Peruana Cayetano Heredia “Proyecto de demostración para la eliminación de cisticercosis en el Perú.” Versión 9 de Marzo del 2007

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Eliminación de la Cisticercosis en el Perú Versión 9.0 11 de Junio del 2013.

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1 SITES CLINICOS QUE PARTICIPAN DEL ESTUDIO

1ª. SITIO CENTRAL DEL ESTUDIO: UNIDAD CLINICA/CENTRO DE SALUD GLOBAL TUMBES, UNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIA,

Av. Panamericana norte km 1275, Puerto el Cura, Tumbes, Perú.

Persona a contactar: Héctor H. García, MD, PhD,

Teléfono Int + 511 328-7360 Fax Int + 511 328-4038 e-mail: [email protected]

La Universidad Peruana Cayetano Heredia es una institución líder en estudios de investigación en el área biomédica. Posee una infraestructura completa para investigación que incluye edificios para laboratorios, sistemas administrativos y un Comité de Ética Institucional registrado e inscrito en el NIH (FWA Federal Wide Assurance activo). Actualmente maneja múltiples proyectos de investigación del NIH, USAID, The Wellcome Trust, The Gates Foundation y otras agencias internacionales. El centro de Salud Global en Tumbes fue creado para servir como centro de operaciones para el Programa de Eliminación de la Cisticercosis y tiene facilidades para las actividades administrativas, oficinas y laboratorios, cuenta dentro de sus instalaciones con un área imaginológica y un equipo Tomográfico Helicoidal Siemens Somaton emotion (Germany) de 2 cortes.

2ª. Centro de Salud Talara II (Ministerio de Salud, Dirección Sub-regional de Salud

“Luciano Castillo Coloma”, Talara, Piura, Perú.

Área de Medicina General, Av. “A” S/N calle principal, distrito Pariñas, Talara-Piura Personas a contactar: Dr. Hugo Enrique Albán Gallo-Co investigador

Teléfono: 073-382561, Celular: 969496200, e-mail: [email protected].

Dra. Narcisa Reto Otero (médico neurólogo)-Investigador principal Celular: 972851912, e-mail: [email protected]

3ª. Centro de Salud Querecotillo (Ministerio de Salud, Dirección Sub-regional de Salud

“Luciano Castillo Coloma”, Sullana, Piura, Perú.

Área de Medicina General, Calle Grau S/N- Querecotillo.

Personas a contactar: Dr. Guillermo Carlos Távara Polo.

Celular: 968010678, e-mail: [email protected], [email protected].

Dra. Raquel Herrer Ticse (médico internista)-Investigador Principal.

Celular: 973 891 329,e-mail: [email protected]

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5 MANEJO DEL ESTUDIO

Héctor H. García, MD, PhD.

Centro de salud Global – Tumbes y Departamento de Microbiología Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Av. Honorio Delgado 430, Urb. Ingeniería, SMP, Lima 31, Lima, Perú.

Teléfono Int + (511) 328-7360 Fax Int + (511) 328-8589 e-mail: [email protected]

Cualquier pregunta concerniente a este protocolo debe realizarse al siguiente teléfono Int + (511) 328-7360 (Lima, Perú), o vía e-mail a [email protected]

EQUIPO DE INVESTIGACIÓN

Investigadores Principales Héctor H. García, MD, PhD

Centro de Salud Global – Tumbes y Departamento de Microbiología Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Teléfono Int + (511) 328-7360 Fax Int + (511) 328-8589 e-mail: [email protected] Armando Gonzales DVM, PhD

Faculta de veterinaria Av. Circunvalación s/n

Universidad Nacional Mayor de San Marcos e-mail : [email protected]

Fernando Llanos Zavalaga, MD, MpH.

Facultad de Salud Pública - Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Av. Honorio Delgado 430, Urb.Ingeniería, SMP, Lima 31, Lima, Perú.

e-mail: [email protected] Robert H. Gilman, MD, DTMH

Departamento de Salud Internacional, Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health.

Room W5515, 615 N. Wolfe Street, Baltimore, MD 21205.

Teléfono (410) 614-3639 Fax (410) 614-6060 e-mail: [email protected] Colaboradores:

Javier A. Bustos, MD (Oficial de Éticas / Monitor Médico)

Centro de Salud Global – Tumbes, Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Teléfono/Fax Int + (511) 328-8589 e-mail: [email protected]

Silvia Rodríguez, MSc.

Departamento de Microbiología, Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Teléfono/Fax Int + (511) 328-8589 e-mail: [email protected]

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Andrés G. Lescano MSc, MHS (Estadístico/ Data Manager)

Jefe del Departamento de Parasitología y Director del Programa de Entrenamiento en Salud Pública US Naval Medical Research Center Detachment (NMRCD), Peru. Av. Honorio Delgado 430, Urb.

Teléfono Int + (511) 614-4144 Fax Int + (511) 614-4175 email: [email protected] Viterbo Ayvar DVM.

Director de Campo. Centro de salud Global- Facilidades Tumbes.

Universidad Peruana Cayetano Heredia, Av. Panamericana Norte Km. 1275 Puerto El Cura. Tumbes.

Perú.

Teléfono : +(51) 72 522216 Fax: Int + (51) 72 522216 e-mail: [email protected] Luz M. Moyano, MD. MSc (Médico Monitor)

Centro de Salud Global – Tumbes Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Av. Panamericana Norte s/n, Tumbes, Perú

Teléfono/Fax Int + (511) 328-8589 email: [email protected] Investigadores- Colaboradores

Narcisa Reto Otero, MD, (Neurólogo) Encargada del site de Talara II

Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Celular: 972851912 email: [email protected] Raquel Herrer Ticse, MD (Médico Internista)

Encargada del Site de Querecotillo Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Celular: 952891329 email: [email protected] Co-Investigadores Colaboradores

Hugo Enrique Alban Gallo. MD Centro de Salud Talara II

Av. “A” S/N calle principal, distrito Pariñas, Talara-Piura Teléfono: 073-382561, Celular: 969496200, e-mail: [email protected]

Guillermo Carlos Távara Polo, MD Centro de salud Querecotillo

Calle Grau S/N- Querecotillo.

Celular: 968010678

E-mail: [email protected], [email protected].

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1 INTRODUCCIÓN

El binomio Teniosis/cisticercosis es un problema de Salud Pública en Latinoamérica, Asia, África y en países desarrollados con alta tasa de inmigrantes de zonas endémicas.^1,2 En nuestro país esta parasitosis es altamente endémica. Se ha reportado que la seropositividad para cisticercosis en humanos en zonas de alta prevalencia varía entre 6% a 24% y que el número de casos de neurocisticercosis (NCC) sintomática en el Perú llegaría a ser alrededor de 40,000. En Latinoamérica considerando que 75 millones de personas viven en zonas endémicas se calcula que existen 400,000 personas con NCC sintomática.³

La Organización Mundial de la Salud ha declarado la Neurocisticercosis “la más importante enfermedad neurológica en humanos ocasionada por parásitos”.

Desafortunadamente la prevalencia e impacto de la enfermedad han sido largamente enmascaradas por el hecho de no ser aun una enfermedad internacionalmente reportable. El Grupo de Trabajo de Cisticercosis en Perú con financiamiento de la Fundación Bill y Melinda Gates, pretende implementar en el departamento de Tumbes, un programa de investigación de siete años de duración para encontrar un modelo de control y erradicación de esta zoonosis.⁴

La metodología estará basada en métodos precisos para el diagnóstico clínico y de campo desarrollados por nuestro grupo de investigación, una agresiva administración de una droga veterinaria cisticida cuya aplicación ha sido recientemente descubierta, Oxfendazole,^5,6 esta intervención estará orientada a la eliminación y control de la cisticercosis porcina, tratamiento en masa de la teniosis humana con Niclosamida⁷, aplicación de una potencial vacuna porcina actualmente en desarrollo, implementación de un efectivo sistema de vigilancia y control y educación poblacional en temas de higiene y saneamiento. En caso de encontrarse un modelo de radicación y control, este podría ser adecuado para ayudar a controlar esta enfermedad en otras partes del mundo en las cuales esta enfermedad es endémica.⁴

Este proyecto durará siete años, durante el primer año se probarán seis modelos de control y erradicación el primer modelo estará basado en dos rondas de tratamiento masivo de la teniosis humana y de la cisticercosis porcina, el segundo modelo estará basado en tres rondas de tratamiento masivo de la teniosis humana y cuatro rondas de tratamiento masivo de la cisticercosis porcina y además se hará una vigilancia activa para la detección de portadores

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(humanos y cerdos) migrantes a la zona de estudio, el tercer modelo estará basado en la detección activa y tratamiento de casos de teniosis humana y cisticercosis porcina, el cuarto modelo estará basado en la educación de la comunidad mediante el método de participación de aprendizaje y acción, el quinto modelo esta basado en el recambio de la población porcina y el sexto en el tratamiento estratégico individual de la población porcina al tercer mes.

Durante el segundo año del estudio se implementará dos modelos de control y erradicación basados en los resultados del primer año de estudio. Se probarán dos estrategias que demostraron ser las más eficaces en las intervenciones del primer año: (1) La intervención máxima en la que se realizarán tres rondas de tratamiento masivo con Niclosamida en humanos y seis rondas de tratamiento masivo con oxfendazol en cerdos y (2) La intervención dirigida que se basa en la detección activa y tratamiento de los casos de teniosis y cisticercosis humana y seis rondas de tratamiento masivo con oxfendazol en cerdos. En el tercer año se elegirá el más eficaz de estos dos modelos, el cual será implementado durante tres años en una población de 100,000 personas.

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____________________________________________________________________________________________

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2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo General

El objetivo general de este proyecto es el desarrollo y la evaluación de una nueva estrategia de control basada en herramientas que incluyen: la identificación de teniosis y cisticercosis en humanos, tratamiento de en masa y tratamiento dirigido de la teniosis con Niclosamida o Prazicuantel para humanos, el tratamiento en masa de la cisticercosis porcina con Oxfendazol, evaluación del eficacia del control con incidencia y prevalencia de cisticercosis humana y porcina.

2.2 Objetivos específicos

1. Demostración de la de la interrupción de la transmisión de la T. solium en un área de aproximadamente 100,000 habitantes, en la costa norte del Perú (Tumbes).

2. Evaluar el impacto de la intervención mediante la determinación de incidencia y prevalencia de eventos convulsivos epilépticos en el área de estudio y a través de un monitoreo periódico de la incidencia y prevalencia de la seropositividad de cisticercosis porcina.

3. Optimización de nuevas herramientas de diagnóstico y control, incluyendo pruebas en tiras reactivas y el desarrollo de una vacuna porcina.

4. Evaluación sistemática de la eficacia y del costo beneficio de las intervenciones disponibles. La evaluación incluirá la determinación del impacto económico en la crianza de cerdos así como el costo de la enfermedad en humanos.

5. Propuesta de una estrategia de acción para la erradicación capaz de ser extrapolado a diferentes países con alta endemicidad de teniosis/cisticercosis.

6. Determinación de la prevalencia de epilepsia en las villas de estudio.

7. Evaluación de la etiología de las convulsiones y la calidad de vida en pacientes con diagnóstico de epilepsia en las villas de estudio.

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8. Evaluación de la sensibilidad en la detección de antígenos en orina para el diagnóstico de neurocisticercosis.