Perfils d utilització dels INsTI Experiència en vida real a Lleida

(1)

1

Perfils d’utilització dels INsTI

Experiència en vida real a Lleida

Pere Domingo

Malalties Infeccioses

Hospitals Universitaris Arnau de Vilanova & Santa Maria Institut de Recerca Biomèdica (IRB) de Lleida

Universitat de Lleida

pdomingo@gss.scs.es

(2)

Potential conflicts of interest

Dr. Pere Domingo has received honoraria for speaking or participating in Advisory Boards and/or research grants from the following pharmaceutical companies:

• Glaxo Smith Kline (GSK)

• Abbvie

• Boehringer-Ingelheim

• Bristol-Myers Squibb

• Jansen & Cilag

• MSD

• Gilead Sciences

2

• Pfizer Inc.

• Theratechnologies

• ViiV Healthcare

• Ferrer International

(3)

Pacients naive en assaigs amb DTG

3

Ensayo SINGLE SPRING-2 FLAMINGO

DTG EFV DTG RAL DTG DRV/r

Edat 36 35 37 35 34 34

SIDA (%) 4 4

ARN-VIH 4,7 4,7 4,5 4,5 4,5 4,5

ARN > 5 log (%) 32 31 28 28 25 25

CD4 < 200 (%) 14 14 13 12 10 10

Comorbilidad (%) ? ? ? ? ? ?

Comorbilidad N/P ? ? ? ? ? ?

(4)

ESP/TRIM/0008/14a

TRIUMEQ

^®

* DEMUESTRA EFICACIA SOSTENIDA ESTADÍSTICAMENTE SUPERIOR VS ATRIPLA

^®

HASTA LAS 144 SEMANAS

TRIUMEQ^®demuestra eficacia estadísticamente superior a la de Atripla^®a las 48, 96 y 144 semanas TRIUMEQ^®demuestra una rápida supresión virológica vs ATRIPLA^®

(28 días vs 84 días, respectivamente; P<0.0001)

TRIUMEQ^®Ficha Técnica Marzo 2015 Adapted from Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013; 369:1807-18 Adapted from Walmsley S, et al. Poster presented at: 21st CROI 2014. Poster 543 Adapted from Pappa K, et al. Presented at: 54th ICAAC 2014. H-647a

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144

TRIUMEQ® 1v/d (n=414) ATRIPLA® 1v/d (n=419)

SEMANA

80%

Porcentajede pacientescon ARN VIH-1 <50 copias/mL

88%

81% 72%

Margen de no inferioridad de -10% con pruebas de superioridad predeterminadas

TRIUMEQ

^®

: 71%

ATRIPLA

^®

: 63%

Diferencia ajustada en la respuesta 96 semanas

(IC 95%)

8.0% [2.3%, 13.8%]; P=0.006 Diferencia ajustada en la

respuesta 48 semanas (IC95%)

7.4% [2.5%, 12.3%]; P=0.003

Diferencia ajustada en la respuesta 144 semanas

(IC 95%)

8.3% [2.0%, 14.6%]; P=0.010

*En los estudios que avalan TRIUMEQ®, se utilizó DTG + ABC/3TC. Bioequivalencia demostrada.

*Weller S, et al. JAIDS 2014;66:393-398

(5)

ESP/TRIM/0008/14a

2 3 4

10 11

14 0 10 20

semana 48 semana 96 semana 144

MENOR NÚMERO DE DISCONTINUACIONES DEBIDO A AA CON TRIUMEQ

^®*

VS ATRIPLA

^®

Adaptado de Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013; 369:1807-18 Adaptado de Walmsley S, et al. Poster presented at: 21st CROI 2014. Poster 543 Adaptado de Pappa K, et al. Presented at: 54th ICAAC 2014. H-647a

La discontinuaciones debido a AA a las 144 semanas: 4% con TRIUMEQ

^®

vs 14% con ATRIPLA

^®

Porcentaje(%) de pacientescon AAs que condujerona discontinuación

(6)

ESP/TRIM/0008/14a

Adaptado de Pappa K, et al. Presented at: 54th ICAAC 2014. H-647a

< 1 <1 <1

0 0

6

4 2 3

2 0

10 20

Alteraciones psiquiátricas Alteraciones del sistema

nervioso Alteraciones de la piel y del

tejido subcutáneo Alteraciones generales y

problemas de administración Alteraciones gastrointestinales

AAs frecuentes que condujeron a discontinuación en función del tipo de órgano (≥2% en cada brazo)

TRIUMEQ

^®*

ES GENERALMENTE MEJOR TOLERADO QUE ATRIPLA® A LAS 144 SEMANAS,

CON MENOS DISCONTINUACIONES

Porcentaje(%) de pacientescon AAs que condujerona discontinuación

La incidencia de las alteraciones psiquiátricas y del sistema nervioso que condujeron a discontinuación del estudio a las 144 semanas fue <1% conTRIUMEQ

^®

y 6%, 4% respectivamente

con ATRIPLA

^®

(7)

ESP/TRIM/0008/14a

Confidential and proprietary – internal use only

7

(8)

ESP/TRIM/0004/15f

semana 100

80 60 40 20 0 Po rc en ta je de pac ent es co n AR N VI H- 1 <5 0 c/ m L (% ± 95% C I)

BL 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96

85%

76%

88% 81%

Diferencia ajustada a las 96 semanas (IC 95% ): 4.5% (-1.1%, 10.0%)

DTG 50 mg 1 v/d + 2 ITIANs*

RAL 400 mg 1 v/d + 2 ITIANs*

SPRING-2: DTG + 2 ITIANs demuestra EFICACIA NO- INFERIOR A RAL + 2 ITIANs A LAS 96 SEMANAS

3TC, lamivudina; ABC, abacavir; 2 v/d, dos veces al día; IC, intervalo de confianza

DTG, dolutegravir; FTC, emtricitabina; ITIAN, inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido; 1 v/d, una vez al día; RAL, raltegravir; TDF, tenofovir disoproxil fumarate.

*ABC/3TC o TDF/FTC (a elección del investigador)

Adapted from: Raffi F et al. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35;

Raffi F et al. Lancet 2013;381:735-43

(9)

ESP/TRIM/0004/15f

SPRING-2: DTG Y RAL SON IGUAL DE BIEN TOLERADOS

Cualquier causa de AA, de cualquier grado

(en >5% de los pacientes en cada brazo) hasta la semana 96

AG, anogenital; DTG, dolutegravir; RAL, raltegravir. Adapted from: Raffi F et al. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35 and supplementary appendix

15

13 14 14

8

5 6 6

5 6

5 6 6 6 6

4 4

14 14

13 13

7 7

6 6 6

5 6

5 5 5

4

6 6

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Pa ci en te s que ex per im ent ar on AAs (% ) DTG + ITIANs (N = 411)

RAL + ITIANs (N = 411)

Las discontinuaciones por AAs fueron 2% (10 pacientes) en cada brazo de tratamiento a las 96 semanas

(10)

ESP/TRIM/0004/15c

EFICACIA SEGÚN SNAPSHOT: HIV-1 RNA <50 c/mL

90%

80%

6% 8%

4%

12%

83%

68%

7%

12% 10%

21%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Éxito virológico Sin respuesta virológica Sin datos

Po rc e n ta je de pa c ie nt e s (% )

^{A Favor}

DTG

25%

DTG 50 mg QD (n=242) DRV/r 800 mg/10 0mg QD (n=242)

A Favor DRV/r

IC 95% CI para la diferencia

-12% 0%

S48 S96

7.1%

12.4%

0.9%

4.7% 20.2%

13.2%

Adaptado de Molina JM, et al. The Lancet. Published Online March 10, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3018(15)00027-2

(11)

ESP/TRIM/0004/15c

DTG 50 mg QD

(n=242)

DRV/r 800 mg/100 mg QD

(n=242)

Total, n(%) 222 (92%) 217 (90%)

Aas más frecuentes(≥ 15% en cada brazo de tratamiento)

Diarrea 44 (18%) 74 (31%)

Naúseas 40 (17%) 48 (20%)

Dolor de cabeza 40 (17%) 26 (11%)

Aas que condujeron a discontinuación 7 (3%)^a 15 (6%)^b

EA de grado 3-4 2 (<1%) 4 (2%)

Graves, cualquiera 36 (15%) 21 (9%)

Graves, relacionados con el fármaco 3^cd 0

AAs fatales 1^e 0

* Análisis posterior a las 48 semanas

aSuicidio, hep C aguda, nefrolitiasis*

bHepatitis C, diarrea/naúseas, disgeusia, cólico renal, abuso de sustancias*

cDTG + ABC/3TC, intento de suicidio con hisorial de intentos previos

dIncluye a, más n=2 pacientes que recibieron DTG+TDF/FTC (poliartritis, ruptura de tendón)

eDTG + TDF/FTC, suicidio considerado no relacionado con el fármaco

DTG ES GENERALMENTE BIEN TOLERADO CON POCAS DISCONTINUACIONES HASTAS LAS 96 SEMANAS

Adaptado de Molina JM, et al. The Lancet. Published Online March 10, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3018(15)00027-2

(12)

Pacients en assaigs amb EVG i RAL

12

Assaig 104 & 111 109 STARTMRK

GEN STB GEN TRU+ RAL EFV

Edat 33 35 40 41 37 37

SIDA (%) 4 3 14 15

ARN-VIH 4,6 4,6 4,5 4,5 5,0 5,0

ARN > 5 log (%) 55 51

CD4 < 200 (%) 0,5 0,8 47 48

Comorbiditat (%) 29 36 ? ? ? ?

Comorbiditat N/P 0 0 ? ? ? ?

(13)

92 87 84

4 5 5 4 9 11

90 85

80

4 4 4 6 11 16

0 20 40 60 80 100

Wk 48 Wk 96 Wk 144 Wk 48 Wk 96 Wk 144 Wk 48 Wk 96 Wk 144

Efficacy Outcome (HIV-1 RNA <50 c/mL) at Week 48, 96, 144

Wohl, D, et al. JAIDS 73(1), p 58-64 (2016), Ward D, HIV and Aging 2016 Poster #33.

Wohl D, et al. EACS 2015. Barcelona, Spain. Poster #LBBPD1/1..

Virologic Outcome Treatment Difference (95% CI)

Virologic

Success Virologic

Failure No Virologic

Data E/C/F/TAF (n=866) E/C/F/TDF (n=867)

Subjects (%)

Study 104/111: ART-naïve Week 144 Combined Analysis ‡

p = 0.021

13

At Week 144, E/C/F/TAF demonstrated statistical superiority over E/C/F/TDF

E/C/F/TAF E/C/F/TDF

-1,8 4,8

1,5

0,6

4,2

7,8

-0,7 4,7

2

-12% 0 12%

Week 48

Week 96

Week 144

Virologic Failure with resistance through Wk 96 :

- 1%10 of 866) on TAF vs 1% (8 of 867) on TDF

- NRTI-R : M 184V/I (9 on TAF vs 6 on TDF) and K65R/N (2 on TAF vs 3 on TDF) - INSTI-R : 8 on TAF vs 5 on TDF, all genotypically suceptible to DTG

(14)

Common Adverse Events* (≥10%) Through Week 96

Studies 104 and 111: ART-Naïve Adults, Week 96 Combined Analysis

Adverse Event (all grades), %

E/C/F/TAF n=866

E/C/F/TDF n=867

Week 48 Week 96 Total Week 48 Week 96 Total

Diarrhea 17 +3 20 19 +4 23

Headache 14 +3 17 13 +2 15

Upper Resp Tract

Infection 11 +6 17 13 +4 17

Nausea 15 +1 16 17 +2 19

Nasopharyngitis 9 +3 12 9 +3 12

Cough 8 +3 11 7 +3 10

Fatigue 8 +3 11 8 +2 10

Wohl D, et al. EACS 2015. Barcelona, Spain. #LBBPD1/1

Common adverse events were similar between arms with most occurring in the first 48 weeks

*Any relationship to study drug

14

(15)

0.4% 7.0%

3.7%

-12 0 12

Virologic Outcomes (HIV-1 RNA <50 copies/mL) at Week 96

97

1 2

93

2 5

93

1 6

89

2

9

0 20 40 60 80 100

Virologic Success Virologic Failure No Virologic Data

Study 109: Suppressed Adults Switched from a TDF-containing regimen to E/C/F/TAF

HIV-1 RNA < 50 c/mL, %

Favors FTC/TDF+3^rd Agent Favors E/C/F/TAF

Treatment Difference (95% CI)

Switching to E/C/F/TAF was statistically superior in efficacy compared to continuing FTC/TDF + 3

^rd

agent through Week 96

1. DeJesus E, et al. ASM 2016. Boston MA. #087LB 2. Mills A, et al. Lancet Infect Dis 2016; 16:43-52

3. Mills A, et al. IAS 2015, Vancouver, Canada. Oral # TUAB0102

FTC/TDF+3^rdAgent (n=477) E/C/F/TAF (n=959)

Week 48

Week 96

4.1%

6.7%

Week 48 1.6%

Week 96

15

(16)

‡ Improvements in Efavirenz-Related Symptoms

After Switching to E/C/F/TAF (Week 48)

Multinational, active-control, open-label, randomized study switching from FTC/TDF-based regimens to E/C/F/TAF on patient-reported outcomes Study 109: Suppressed Adults Switched from a TDF-containing regimen to E/C/F/TAF

Switching from Atripla to E/C/F/TAF was associated with significant declines in the prevalence of EFV-associated neuropsychiatric symptoms

*McNemar test (comparison is within groups)

24 27

23

30

44

6

18 16

20

10

15 18 18

28

38

10

30

20 20

40

0 10 20 30 40 50

Dizziness Trouble Sleeping

Impaired concentration

Sleepiness Abnormal/

Vivid Dreams

Baseline W48

% Change from Baseline

EFV Symptom Index at Baseline and Week 48 (n=355)^*: Subjects reporting “I Have this Symptom”

p<0.001 p=0.29 p=0.003 p=0.53 p=0.04 p=0.44 p<0.001 p=0.29 p<0.001 p=0.41

E/C/F/TAF Atripla

Lutz T, et al. EACS 2015.Barcelona, Spain. #PE7/1 16

(17)

17

Proportion (%) of Patients (95% CI) with HIV RNA

<50 c/mL through 156 Weeks (Non-Completer = Failure)

281 281 278 280 281 281 280 281 281 277 279 280 281 282 281 280 281 282 282 281 282 279 281 281 281 282

llmk518p21CROI50wk156 Jan. 11, 2011

Raltegravir group Efavirenz group

0 16 32 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Weeks

0 20 40 60 80 100

Percent of Patients with HIV RNA <50 Copies/mL

Number of Contributing Patients

86

82

81

79

75

68

Δ (RAL-EFV) [95% CI]=+7.3 [-0.2, +14.7]

Non-Inferiority p-Value <0.001

(18)

Efectes adversos al Startmrk

18

(19)

Perfil de ús de INsTI a Lleida

19

(20)

Pacients en TAR amb INsTI

• Període d’estudi: 2008-2017

• Nº pacients exposats: 385

• Mitjana edat (IC95%): 49 (41.2-55.0)

• Risc:

– Htsx: 192 (49,9%) – UDVP: 122 (31,7%) – MsM: 66 (17,1%) – Hemo: 5 (1,2%)

20

(21)

Població exposada a INsTI

67%

33%

Genere

Homes Dones

21

73%

27%

Origen

Nacionals Immigrants

1%

17%

32%

50%

Risc

Hemo

MsM

UDVP

HTSX

(22)

SIDA, VHC i comorbiditats

18% 60%

22%

VHC

NO

VHC NT VHC T/C

22

76%

24%

SIDA

NO SI

55%

45%

Comorbiditat

NO

SI

(23)

TAR amb INsTI

39%

42%

19%

INsTI _EVG/c

DTG RAL

23

12%

88%

Motiu Naive

Pre-TAR

(24)

INsTI en naive

Variable EVG/c

(n = 21)

DTG (n = 13

RAL

(n = 4) P

Edat, a 37 (33-51) 46 (33-55) 39 (32-47) NS

Homes (%) 76,1 76,9 75,0 NS

CV basal, c/ml 13770 2557 162250 NS

CD4 basal/ml 528 (209-720) 942 (466-1270) 353 (195-541) 0,0152

VHC (%) 0 15.3 25 NS

SIDA (%) 9,5 7,7 0 NS

CD4 < 200 (%) 19 0 25 NS

24

(25)

INsTI en pre-tractats (i)

43%

37%

20%

INsTI

DTG EVG/c RAL

25

38%

23%

7%

20%

12%

C. canvi

EA

PTF

DDI

Simpl

FV

(26)

INsTI en pre-tractats (ii)

Variable DTG

(n = 1 54)

EVG/c (n = 129)

RAL (n = 70)

P

Edat, a 50 (44-55) 48 (40-55) 52 (44-57) 0,0321

0,0424

Homes (%) 64,9 70,5 61,4 NS

Immigrants (%) 22,9 30,2 21,4 NS

SIDA (%) 40,2 37,8 21,9 NS

Comorbiditat (%) 64,6 25 50,0 < 0,0001

< 0,0001

Nº comorbiditats 1 (0-2) 0 (0-0,5) 1 (0-2) < 0,0001

< 0,0001

Comorbiditat N/P (%) 15,0 2,3 11,5 0,0010

<0,0001

VHC (%) 47,2 36,5 56,4 0,0538

0,0857

Nº TAR previ 5 (3-8) 4 (2-6) 5 (3-8) 0,0232

0,0145

26

(27)

De on venen?

32%

42%

20%

6%

DTG

IP

NNRTI INsTI Altres

27

15%

35%

49%

1% EVG/c

IP

NNRTI INsTI Altres

67%

19%

3%

11%

RAL

IP

NNRTI INsTI Altres

P global < 0,0001

DTG vs. EVG/c: P < 0,0001

(28)

Perquè?

41%

33%

11%

10% 5% DTG

EA Simpl DDI FV PTF

28

37%

13%

2% 0%

48%

EVG/c

EA Simp FV DDI PTF

32%

50% 5%

13%

0%

RAL

EA Simp FV DDI PTF

P global < 0,0001

DTG vs. EVG/c: P < 0,0001

(29)

Interrupció INsTI

29

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

DTG EVG/c RAL

D/C NO D/C

14,3%

2%

41,9%

P < 0,0001 P < 0,0001

P < 0,0001

(30)

Causa d’interrupció

83%

13% 4%

DTG

EA FV/R DDI

30

33%

67%

EVG/c

EA FV

16%

68%

RAL

EA

FV

Simpl

(31)

EA associats a D/C de DTG

31

EA Nº EA Nº

Depressió 4 Dolor abdominal 1

Astènia 4 Nàusees/vòmits 1

Mareig 3 Pruïja 1

Ansietat 2 Rash 1

Insomni 2 Interacció alendronat 1

Mal de cap 1

Inestabilitat 1

Miàlgies 1

Tremolors 1

Irritabilitat 1

Agressivitat 1

Suicidabilitat 1

(32)

Interrupció per EA N/P i DTG

EA N/P (N = 14)

No EA N/P (n = 140)

P

Edat, a 55 (49-58) 49 (42-55) 0,0264

Homes (%) 91,8 91,4 NS

Comorbiditat N/P prèvia 21,4 13,0 NS

Experimentats (%) 10 90 NS

TAR previ potenciat 28,6 33,1 NS

Trmt N/P previ (%) 21.4 5.7 0,0146

32

(33)

Fàrmacs psicòtrops

Fàrmac Interacció DTG? Fàrmac Interacció DTG?

Midazolam NO Lorazepam NO

Alprazolam NO Lormetazepam NO

Sertralina NO Quetiapina NO

Clorazepato potàsic NO Pregabalina NO

Desvenlafaxina NO Venlafaxina NO

Valproato NO Paliperidona NO

Mirtazapina NO Escitalopram NO

Clonazepam NO Bupropion NO

Levopromazina NO Topiramat NO

Paroxetina NO Lorazepam NO

Clomipramina NO Lormetazepam NO

Topiramat NO Quetiapina NO

33

(34)