DOLOR AGUDO

DOLOR AGUDO

Compleja constelación de sensaciones y percepciones displacenteras y experiencias emocionales asociadas con respuestas

autonòmicas,psicológicas, emocionales y de conducta.

JJ.Bonica

DOLOR AGUDO

Dolor de reciente comienzo y de duración probablemente limitada.

Usualmente hay una relación

temporal y causal con la injuria y la

enfermedad. Es el dolor "alarma".

INTERROGATORIO DEL

PACIENTE CON DOLOR AGUDO

◆

Localización: ¿Dónde le duele? Constante o variable en

◆

localización y tiempo. Circunstancias.

◆

Modo de aparición: Inicio súbito o progresivo.

◆

Factores desencadenantes.

◆

Aspecto temporal del dolor: Permanente.

Paroxístico. Períodos de remisión.

◆

Diurno o nocturno.

◆

Características clínicas del dolor: Descripción del dolor (quemazón, pulsátil, descarga).

◆

Intensidad (moderado, intenso, muy intenso, tolerable).

◆

Factores agravantes (cambio de postura, tos,

posición). Alivio (reposo, sueño, tranquilidad).

ES LA VOZ DE ALARMA DE UN ORGANISMO EN APUROS

SIRVE DE AVISO DE LESION TISULAR INMINENTE BIOLOGICAMENTE ÚTIL

SU DURACION ES DE MINUTOS Ó DIAS

DESAPARECE CUÁNDO LA AFECCIÓN QUE LO ORIGINO, LLEGA A SU PERÍODO NORMAL DE REMISIÓN

SE PRODUCE POR LA ACTIVACIÓN DE

NOCICEPTORES

■

Preparación del organismo para la lucha, huida o resistencia.

■

Significacion contraria:Dolor Crónico:

Preparación para la muerte.

DOLOR AGUDO

Dolor agudo:Significado

filogenético

EL SISTEMA NERVIOSO SE ENCUENTRA INTACTO

MECANISMOS NOCICEPTIVOS BIEN DEFINIDOS

a. activación nociceptores periféricos

b. transmisión nerviosa periférica A δ y C c. conexiones centrales: asta posterior

d. vías centrales: haces espinotalámicos e inhibición local y descendente

RESPUESTA VALIOSA ANTE LA LUCHA O LA HUIDA

DOLOR AGUDO

CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS DEL DOLOR AGUDO

■

Respuesta neuroendócrina / Respuesta general de Stress

■

Respiratorias

■

Cardiovasculares

■

Gastrointestinales

■

Urinarias

■

Musculosqueléticas

.

Dolor: Bases para la caracterización clínica

4.- Cortejo del dolor:

Dolor agudo:

respuestas vegetativas, psicológicas, etc.

Dolor crónico:

Persisten las psicológicas

INFLAMACION-DEFINICION

◆

Proceso vital, dinámico, donde se desarrollan en forma sucesiva o simultánea fenómenos:

◆

Humorales

◆

Vasculares

◆

Celulares

◆

Metabólicos

◆

Como respuesta a la injuria

provocada por agentes físicos, químicos y biológicos. Puede ser local, o

generalizada (SIRS)

INFECCION

SIRS

SEPSIS

QUEMADURAS PANCREATITIS TRAUMA

SFMO

SHOCK

DAÑO TISULAR

HIPOPERFUSION

Sindrome de Respuesta inflamatoria sistémica

Respuesta general de Stress

Endocrina/Metabolica

◆ ↑ ACTH, cortisol, catecolaminas, interleukina-1

◆ ↓ insulina

Flujo hidroelectrolítico

◆ Retención de H ₂ O y Na ⁺

Efectos Respiratorios

CRF = capacidad residual funcional; V/Q = Tasa de ventilación/perfusión

↓ Movilidad

Neumonia hipostásica

↓ Vol.

Minuto

↓

Capacidad vital

↓ CRF ↓

Ventilacion alveolar Atelectasias

V/Q inadecuado Dolor Agudo

Efectos respiratorios(cont.)

Daño ventilatorio Espasmo

muscular

Debilidad muscular

Supresión de la tos

Colapso lobular

Infeccion/Neumonia Dolor

Agudo

Hipoxemia

COMPLICACIONES RESPIRATORIAS

Capacidad Vital

Vol.Espiratorio forzado en 1 seg.

Capacidad Residual Funcional

Hipoventilación Alveolar

Hipercarbia

Hipoxia

... Además ocasiona:

Dificultad para Toser, con Retención de Secreciones

Formación de

Microatelectasias

é Infección Pulmonar

Complicaciones que se observan

más frecuentemente

en terrenos predispuestos

Insuficientes Respiratorios

Fumadores

Obesos

etc.

Efectos cardiovasculares

Hiperactividad Simpática Vasoconstricción

Coronaria

↑ Ansiedad y Dolor

∙ Isquemia

∙ Angina pectoris

∙ IAM

↑ FC, ↑ RVP, ↑ TA, ↑output cardiaco

Isquemia Dolor Agudo

Efectos en circulación periférica

↓ Flujo sanguineo visceral

↓ Retorno venoso

↑ Trombosis venosa/embolismo Dolor

Agudo

● Aumento de la Resistencia Periférica

● Hipertensión arterial

● Taquicardia

● Arritmia

EN EL APARATO

CARDIOVASCULAR PRODUCE:

Y en pacientes

vulnerables, el Dolor no controlado puede

llevarlos a:

● Aumento del consumo O² por

el Miocardio

● Isquemia

● Infarto de Miocardio

El control del Dolor:

●mejora: los niveles arteriales de O²

● Mantiene un débito cardíaco estable

● conserva buenas presiones de llenado

Efectos Gastrointestinales y Urinarios

Urinarios Gastrointestinales

Hiperactividad

simpática ↑ Actividad esfinter urinario

Retención urinaria

↑ SecrecionesIntestinales

↑ Tono esfinteriano musculo liso

↓ Motilidad intestinal

Dolor Agudo

Efectos Musculoesqueléticos

↑ Sensibilidad de receptores periféricos

↑ Espasmo muscular

Hiperactividad simpática

Dolor

Agudo

Efectos

musculoesqueléticos(cont.)

↓ Movilidad

∙

∙ Atrofia muscular

∙ Perdida de la función muscular normal

Vasoconstricción refleja

Dolor Agudo

Efectos en los sistemas de transmisión del dolor

↑ Nocicepción periférica ↑ Excitabilidad nerviosa

Dolor prolongado

Dolor Crónico Daño en los sistemas de transmisión espinal

Dolor Agudo

∙ Hiperalgesia 1aria y 2aria

∙ Alodinia

Efectos Psicológicos

Dolor Agudo

Ansiedad

Depresión Insomnio

Otros efectos

■

Retardo en la

reparación del trauma

■

Inmunosupresión

■

Hipercoagulabilidad

Dolor Agudo/Inflamación

◆ Inflamación: reacción del organismo frente a una infección o lesión de los tejidos.

◆ La zona afectada se torna roja y caliente debido a un aumento del flujo de sangre; se produce tumefacción e hipersensibilidad como resultado de la infiltración de los

tejidos locales por líquidos, lo que origina un aumento de la tensión de la piel.

◆ En el dolor local también participan ciertas sustancias químicas producidas por el organismo.

◆ Dentro del área inflamada se acumulan células especiales del sistema inmune como leucocitos, macrófagos y

linfocitos.

◆ Los leucocitos destruyen el tejido dañado y emiten señales a los macrófagos quienes ingieren y digieren las sustancias

extrañas y el tejido muerto.

◆ En algunas enfermedades este proceso puede tener carácter destructivo para el huésped.

◆ El tratamiento depende de la causa de la inflamación.

INFLAMACION

◆ La inflamación se puede producir por diferentes estímulos: agentes

infecciosos, isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, daño

(térmico, físico).

◆ Clínicamente es capaz de dar los

siguientes signos: eritema, edema,

hiperalgésia, dolor.

INFLAMACION(cont)

◆

La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas:

◆

Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatación con incremento de la permeabilidad capilar.

◆

Subaguda: hay infiltración de leucocitos y células fagocíticas hacia el sitio de la lesión.

◆

Crónica o proliferativa: donde ocurre fibrosis y regeneración tisular.

◆

En la inflamación están involucrados múltiples

mediadores, son muy importantes las moléculas

de adhesión: las selectinas (E, P y L), moléculas

de adhesión intracelular 1 (ICAM-1), molécula de

adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1).

INFLAMACION(cont)

◆ Otras moléculas involucradas: TNFa y b, interleucinas, sustancia P,

histamina, bradicinina.

◆ En cuanto a las moléculas de

adhesión se ha comprobado que los AINES inhiben la expresión o la

actividad de algunas de estas moléculas de adhesión.

◆ Actualmente se estan desarrollando nuevos AINES específicos contra

dichas moléculas .

Trauma tisular

MACROFAGOS RESIDENTES

CITOQUINAS

Componente eicosanoide Componente simpático

ACTIVACIO N

RECEPTOR

La lesión de los tejidos producida por enfermedad, cirugía, inflamación, etc., produce la liberación de sustancias químicas endógenas, llamados

algógenos,dentro del líquido extracelular que rodea los

nociceptores.

Mediadores químicos producidos durante la lesión tisular/protones

■

Protones. Durante la inflamación aumenta la

producción de protones, y probablemente estén involucrados en el mecanismo de la hiperalgesia.

■

Proceden de los tejidos lesionados (dolor por

esfuerzo muscular violento: acumulación de ácido láctico; dolor por isquemia: acumulación de ácido carbónico producido por la anoxia).

■

Activan directamente los nociceptores (no se sabe si por aumento de la permeabilidad de la membrana o por acción sobre los receptores específicos capsaicina)

■

Al disminuir el pH del líquido extracelular

circundante aumentan los efectos de otros

mediadores inflamatorios

Mediadores químicos producidos durante la lesión tisular/Kininas

■ Ejercen efectos proinflamatorios tales como: Liberación de prostanoides citoquinas y radicales libres desde gran variedad de células

■

■Producen estimulación de las neuronas simpáticas postganglionares que afectan el calibre de los vasos

■Producen degranulación de los mastocitos produciendo liberación de histamina así como otros mediadores inflamatorios que producen extravasación plasmática.

■Son potentes algógenos e inducen dolor por estimulación directa de los nociceptores o por efecto indirecto al sensibilizar los nociceptores a los estímulos térmicos, mecánicos y químicos. Sus efectos son mediados por dos tipos de receptores (beta-1 y beta-2).

Mediadores químicos producidos durante la lesión tisular/Kininas

■ La bradiquinina, por ejemplo, sustancia poderosamente algógena, es liberada desde la circulación a los tejidos y activa los nociceptores directamente a la vez que los sensibiliza por medio de la activación de las neuronas simpáticas

postganglionares, las cuales producen prostaglandina E2.

■Los efectos de la bradiquinina en la periferia no son específicos,pero son

mediados por los receptores bradiquinina-β2, que están localizados sobre las terminales de las neuronas aferentes primarias.

■Activa los nociceptores, siendo esta acción potenciada por las prostaglandinas.

■Además de producir dolor, la bradiquinina tiene otros efectos tales como aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación, lo que produce extravasación de plasma y edema.

■Se ha demostrado cierto grado de sinergismo entre bradiquinina y sustancia P en la producción de dolor y edema.

Mediadores químicos producidos durante la lesión tisular/PROSTAGLANDINAS

■Se encuentran entre los mediadores más

importantes de la hiperalgesia inflamatoria y son biosintetizados a partir de ciertos ácidos grasos esenciales no saturados, entre los cuales el más abundante es el ácido araquidónico, precursor de

los leucotrienos y tromboxano.

■Son algógenos suaves, pero tienen un papel muy importante en la sensibilización de los receptores a

otras sustancias. Actúan de forma directa

(aumenta la conductancia de la membrana al Na+) y a través de la liberación de sustancia P (SP) sensibilizando las neuronas reduciendo su umbral

de activación y aumentando su respuesta a otros estímulos.

Mediadores químicos producidos durante la lesión tisular/ ATP-Serotonina

.ATP: Activa las neuronas sensitivas y aumenta su sensibilidad a los cationes a través de la activación de los receptores adenosina A2,

reduciendo la permeabilidad al ion K+.

• Serotonina. Procede de la agregación plaquetaria y degranulación de los mastocitos tras la lesión o inflamación de los tejidos. Actúa

excitando directamente

las neuronas sensoriales por aumento de la permeabilidad al Na+ a través de la activación de los receptores 5-HT junto con una

disminución de la permeabilidad al K+ y sensibilizando los nociceptores disminuyendo su umbral de activación al calor y

presión.

Mediadores químicos producidos durante la lesión tisular/ Histamina

•. Proviene de la degranulación de los mastocitos activada por la sustancia P, interleukinas y el nerve grow factor (NGF), plaquetas y

basófilos.

Produce vasodilatación, extravasación plasmática y edema, con la consiguiente liberación de otros algógenos (BK, serotonina).

Pruriginosa, es algógena a altas concentraciones.

Mediadores químicos producidos durante la lesión tisular/ Sustancias neurogénicas

•. Normalmente los neuropéptidos (neuroquininas,

CGRP(gen relacionado con la calcitonina), sustancia P, somatostatina, galanina) liberados por las terminaciones nerviosas sensitivas ejercen efectos tróficos sobre los tejidos.

Sin embargo durante el proceso inflamatorio, las

neuroquininas, sustancia P (SP) y neuroquinina- A (NKA) contribuyen directa e indirectamente a la inflamación

neurogénica e hiperalgesia en la periferia y a los cambios en la excitabilidad del asta dorsal de la médula asociadas con la transmisión de las señales de dolor.

Se cree que la SP y el CGRP son liberados a la periferia por reflejo axonal. La SP produce degranulación de los mastocitos y, por tanto, liberación de histamina que produce vasodilatación, extravasación de plasma,

liberación de otras sustancias algógenas (BK, serotonina) y activación de otras células inflamatorias (macrófagos, monocitos y linfocitos).

Mediadores químicos producidos durante la lesión tisular/ Sustancias

neurogénicas

■

La SP es capaz de inducir la producción de óxido nítrico (NO), otro potente

vasodilatador.

■

El CGRP, sin embargo,no produce

extravasación plasmática, aunque es un potente vasodilatador arteriolar. Potencia la acción de la SP.

■

Sus efectos son mediados por la activación de receptores específicos (NK1, NK2, NK3) presentes en las terminaciones aferentes primarias, aunque también pueden actuar directamente despolarizando las neuronas sensitivas por reducción de la

permeabilidad al K+.

Mediadores inflamatorios de las células inmunes

Las citoquinas (interleuquinas, interferón y FNT –factor de necrosis tumoral–) son liberados por los fagocitos y células del sistema inmune, y tienen un

importante papel en el proceso inflamatorio.

Se relacionan con la hiperalgesia que es mediada indirectamente a través de varios mecanismos: liberación de prostanoides, expresión de nerve grow factor

(NGF) o receptores bradiquinina, o por afectación de las fibras simpáticas.

No existen evidencias de acción directa sobre las terminaciones nerviosas libres.

El nerve grow factor (NGF) tiene un papel clave no sólo en el desarrollo de las neuronas sensitivas y autonómicas, sino también en el proceso de nocicepción.

Este factor, el cual es regulado al alza por el proceso inflamatorio, es producido en la periferia por los fibroblastos y las células de Schwann y actúa aumentando

la excitabilidad de los nociceptores contribuyendo a la hiperalgesia.

Muchas sustancias de origen neuronal y no neuronal actúan a nivel periférico para modular la actividad de los nociceptores y pueden producirse todo tipo de

interacciones entre estos mediadores. Por eso, la modulación de sólo una de estas sustancias no es suficiente para alterar el nivel de dolor en la periferia.

Sensibilización periférica

◆ Normalmente cuando las fibras aferentes C y Aδ son

activadas por un estímulo de gran intensidad, breve, que produce poco o ningún daño tisular, se produce dolor

transitorio que sirve como alarma fisiológica.

◆ Sin embargo, durante la inflamación producida por lesión tisular o inflamación (cirugía, cistitis, etc.), las fibras

aferentes son activadas por estímulos de menor intensidad y el dolor que se produce difiere en calidad y puede ser

más persistente.

◆ Se asume que los órganos sensoriales finales tienen ciertos niveles de umbral que permanecen constantes a pesar de cambios de estado y condición.

◆ Sin embargo, con la estimulación repetitiva, la mayoría de los órganos sensoriales (incluidas las fibras C de bajo

umbral) se fatigan y responden cada vez menos.

Sensibilización periférica

◆ Se ha demostrado que las fibras C polimodales involucradas en la nocicepción muestran la respuesta opuesta.

◆ Con la estimulación repetitiva, las fibras nerviosas terminales exhiben una sensibilidad aumentada, menor umbral de activación y una respuesta

aumentada y de mayor duración a un estímulo dado e incluso actividad espontánea.

◆ Este fenómeno es el llamado sensibilización periférica.

◆ El daño tisular producido por la lesión o enfermedad desencadena un tipo similar de sensibilización en el sitio de la lesión llamado hiperalgesia

primaria, que también se caracteriza por una disminución del umbral de activación, aumento de sensibilidad a estímulos supraumbral y dolor espontáneo.

◆ Después de la lesión se desarrolla un área mucho mayor de hiperalgesia y alodinia que rodea al sitio de la lesión original: hiperalgesia secundaria.

◆

◆ Los mecanismos de la hiperalgesia primaria y secundaria después de lesión o inflamación son probablemente similares e involucran agentes bioquímicos endógenos.

MECANISMOS DE HIPERALGESIA

DOLOR INFLAMATORIO

Patógeno Material inorgánico Agresión física

DAÑO TISULAR

Péptidos Mediadores lipídicos

Citoquinas proinflamatorias

NEUTROFILOS

plaquetas Células endoteliales

MATERIAL EXTRAÑO ELIMINADO?

Sí No

RESOLUCIÓN INFLAMACIÓN CRÓNICA

Reparación tisular Apoptósis Granuloma Citoquinas antiinflamatorias

Angiogenesis

EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor

inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias : Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor.

Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras actúen. Es decir

sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL

Desde que en 1971 Vane

descubriera las ciclooxigenasas y se demostrara que bajas

concentraciones de aspirina y de indometacina inhibían la biosíntesis

de PG, se comenzó a comprender tanto el mecanismo de acción de

los AINEs como el complejo

proceso de la inflamación.

Ventajas de un efectivo tratamiento del Dolor

◆ Satisfacción y confort del paciente

◆ Movilización temprana

◆ ↓ Estadia hospitalaria

◆ ↓ Costos ⁴

Los derechos de los pacientes

◆ Los pacientes tienen el derecho de un adecuado diagnóstico y

tratamiento del Dolor.

◆ Los pacientes tienen derecho a que su tratamiento sea respetado y

solventado.

◆ Los pacientes tienen derecho a

opinar sobre su terapia, esto incluye

el adecuado alivio del Dolor

En general la categoría de los AINES es un grupo

heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas

diferente. A pesar esta

diversidad estructural, estas drogas comparten algunas

propiedades (efectos

terapéuticos y colaterales).

Acción Farmacológica AINE Opioides

Analgesia

Lugar de Acción Pref.. Periférica Preferentemente central

Eficacia* Moderada Intensa

Usos Clínicos Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados.

Dolores viscerales o dolores intensos.

Otras Acciones 1.Antitérmica.

2.Antiinflamatoria.

3.Antiagregante.

Narcosis, sueño, dependencia y tolerancia.

Clasificación

Según su estructura química

◆

Aines básicos: Paracetamol o Acetaminofeno y Nimesulida.

◆

Aines enólicos y cetónicos: Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam.

◆

Aines ácido carboxílicos: AAS, Diflunisal, Ac. Mefenámico, Ac Niflúmico, Clonixinato de Lisina,

Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac, Ibuprofeno,Naproxeno,

Flurbiprofeno, Ketoprofeno.

AINEs- Clasificación s/grupo químico

SALICILATOS

◆ ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

◆ ACETILSALICILATO DE LISINA

◆ SALICILATO DE SODIO

◆ PARAMINOFENOL

◆ ACETAMINOFENO O PARACETAMOL

◆ PIRAZOLONAS

◆ DIPIRONA

◆ FENILBUTAZONA (RETIRADA)

◆ AZAPROPAZONA

◆ Paracetamol y dipirona NO son AINEs: son anagésicos-antipiréticos pero NO

◆ antiinflamatorios

◆ INDOLES

◆ INDOMETACINA

◆ ACEMETACINA

◆ PROGLUMETACINA

◆ ARILACÉTICOS o

◆ FENILACÉTICOS

◆ DICLOFENAC SÓDICO

◆ ACECLOFENAC

AINEs- Clasificación s/grupo

químico

AINEs- Clasificación s/grupo químico

◆

FENAMATOS

◆

ARILANTRANILICOS

◆

MEFENAMICO

◆

FLUFENAMATO DE Al

◆

TALNIFLUMATO

◆

TOLFENÁMICO

◆

PIRROLACÉTICO

◆

KETOROLAC

◆

PIRANOACÉTICO

◆

ETODOLAC

AINEs- Clasificación s/grupo químico

◆ Deriv.SULFANILIDA

◆ NIMESULIDA

◆ Deriv.NAFTILALCANONA

◆ NABUMETONA

◆ OXICAMES

◆ PIROXICAM

◆ TENOXICAM

◆ MELOXICAM (+COX2)

AINEs- Clasificación s/grupo químico

◆ Derivados del ácido propiónico

◆ IBUPROFENO

◆ NAPROXENO

◆ PROCETOFENO

◆ KETOPROFENO

◆ COXIBS

◆ (Inhibidores

◆ selectivos COX2)

◆ Celecoxib

◆ Rofecoxib(retirado)

◆ Parecoxib(retirado)

◆ Etoricoxib

◆ Valdecoxib(retirado)

◆ Ac.HETEROCÍCLICOS

◆ OXAPROZIN

Grupo Farmacológico Fármaco prototipo ACIDOS Salicílico Ácido acetilsalicílico

Enólicos

Pirazolonas Metamizol Pirazolidindionas Fenilbutazona

Oxicams Piroxicam y meloxicam

Acético

Indolacético Indometacina Pirrolacético Ketorolaco Fenilacético Diclofenaco Piranoindolacético Etodolaco

Propiónico Naproxeno

Antranílico Ácido mefenámico

Nicotínico Clonixina

NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida

Alcalonas Nabumetona

Paraaminofenoles Paracetamol

Clasificación según su grado de selectividad por las isoenzimas

COX

◆

Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis

◆

Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam,

lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac.

◆

Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam.

◆

Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 :

celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib,

lumiracoxib

Aspectos farmacocinéticos comunes de los AINEs

◆ Absorción y biodisponibilidad: Los AINEs ácidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por vía oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorción. La absorción de varios AINEs ácidos está retardada si se administran simultáneamente bloqueantes H2.

◆ Unión a proteínas plasmáticas: Los AINEs ácidos poseen una elevada fracción unida a albúmina. Varias de sus interacciones clínicamente importantes se producen a este nivel:

Interacciones de importancia

◆ Sulfonilureas. Los AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a albúmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar

simultáneamente ambos tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interacción se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra.

generación

◆ Anticoagulantes orales. Los AINEs ácidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a albúmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo

sistema microsomal actúan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interacción es una disminución de t½ de los anticoagulantes con aumento de su efecto.

◆ Metotrexato. Los AINEs ácidos desplazan a este

antineoplásico de su unión a albúmina. Además, interfieren con su eliminación,

t½ de eliminación

Esta es la principal diferencia

farmacocinética entre los

diversos AINEs ácidos. La

duración de acción de los AINEs

que inhiben reversiblemente la

actividad de COX, está

relacionada a su t½ de

eliminación.

Eliminación

El principal mecanismo de eliminación de los AINEs ácidos, es la biotransformación hepática. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excreción renal.

Pero tanto estas moléculas activas como

los metabolitos de todos los AINEs

ácidos, se secretan por el mecanismo

sodio dependiente de secreción de ácidos

del túbulo proximal, a cuyo nivel se

producen efectos e interacciones

importantes

Interacciones en la excreción

◆ Hiperuricemia. Se produce por competición con la secreción tubular de ácido úrico. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden, además, inhibir la reabsorción del ácido úrico, pero este efecto se observa con dosis

mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosúricas a dosis más altas. Por otra parte, los salicilatos

inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosúricos.

◆ Metotrexato. Además de aumentar la fracción libre de metotrexato en plasma, los AINEs ácidos compiten por la eliminación del antineoplásico.

La combinación de ambas interacciones puede llevar a una severa toxicidad por metotrexato, con riesgo para la vida del paciente. Es importante tener presente que el metotrexato y los AINEs ácidos pueden llegar a usarse simultáneamente en pacientes con artritis

reumatoidea. Si un paciente con cáncer requiere analgésicos mientras está recibiendo el metotrexato o los días siguientes, no debe recibir

AINEs ácidos: el paracetamol, los opiáceos y los glucocorticoides son alternativas válidas y eficaces (según la indicación del AINEs).

◆ Tiazidas y diuréticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos

diuréticos necesitan secretarse en el túbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de acción. Los AINEs ácidos, al competir por la secreción tubular, disminuyen la diuresis máxima horaria, pudiendo prolongar la

duración del efecto diurético.

Mecanismos de acción de los AINEs

◆ Mecanismos periféricos

◆ Mecanismos centrales

Mecanismos de accion a nivel periférico

◆

1) Bloqueo de prostaglandinas: se produce a través del bloqueo de la cascada del ácido araquidónico, inhibiendo la ciclooxigenasa

(COX); la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su acción analgésica estaría

relacionada a su estructura acídica, en cambio la dipirona ejerce su acción sobre el edema por su característica no acídica.

◆

2) Interferencia con la activación de los

neutrófilos, fagocitando y destruyendo las

diversas noxas, la aspirina inhibe la agregación

de neutrófilos.

Mecanismos de accion a nivel periférico

◆ 3) Estimulación de la vía del óxido

nítrico-GMPcíclico :la dipirona tendría este mecanismo de proveer

analgesia ya que la liberación de óxido nítrico (ON) determina

incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio

del nociceptor.

Mecanismos de accion a nivel periférico

◆ 4) Inhibición de citoquinas, fármacos como la nimesulida antagonizan la

bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de

hiperalgesia.

◆ 5) Estimulación de encefalinas

endógenas.

Efectos centrales

◆

Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral.

◆

Incorporación en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisión de

señales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC.

◆

Activación de las vías 5HT en el asta posterior

de la médula. Las neuronas serotoninergicas a

este nivel están involucradas en la transmisión

de la señal dolorosa desde la periferia hacia el

SNC, su activación disminuye la transmisión.

Efectos centrales

◆ Down-regulation de los receptores NMDA.

◆ Disminución de la expresión

inmediata de genes inducida por

aminoácidos excitatorios .

Efectos centrales

◆

La COX

es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON

BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2.

◆

Se vincula a la COX su acción agonista en el

receptor NMDA y por ende la acción de los Aines, tiene que ver también con la plasticidad a nivel del SNC.

◆

Así como las PG

están involucradas en el proceso

doloroso, tienen también otros numerosos roles

fisiológicos.

EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor

inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias : Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor.

Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras actúen. Es decir

sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL

Desde que en 1971 Vane

descubriera las ciclooxigenasas y se demostrara que bajas

concentraciones de aspirina y de indometacina inhibían la biosíntesis

de PG, se comenzó a comprender tanto el mecanismo de acción de

los AINEs como el complejo

proceso de la inflamación.

HIPÓTESIS ANTERIOR SOBRE

INFLAMACIÓN (Modificado de Ferreira)

INJURIA liberan Células residentes

Mediadores libres clásicos (prostaglandinas,

histaminas, otras) Impactan en

CÉLULAS

RECEPTORAS DE DOLOR

Trauma tisular

MACROFAGOS RESIDENTES

CITOQUINAS

Componente eicosanoide Componente simpático

ACTIVACIO N

RECEPTOR

Esto se sabe porque si se retiran los macrófagos, ej. lavando el peritoneo (después de una

inyección de ác. Acético que es muy irritante), la hiperalgesia no se produce .

Hipótesis actual sobre Inflamación

células migratorias

(M A C R Ó F A G O S)

LA

INJURIA

-> (LIBERAN) ->

-> (MOVILIZA)

->

-> (ACTÚAN EN)

->

células residentes

->

citoquinas

mediadores clásicos

EN) ->

células receptoras

dolorosas.

AINE_S

INJURIA CELULAR

ACIDO ARAQUIDONICO

TEJIDO INJURIADOS +

FACTOR XII INACTIVO

FACTOR XII ACTIVADO PREKALLIKREINA

KALLIKREINA

KININOGENO BRADIKININA

Estímulo nóxico potente

PGEAMINAS ADRENERGICAS

FOSFOLIPASA A2

FNT_∝

CITOCINAS

CICLOOXIGENASA

Lipoxigenasa LEUCOTRIENOS

ENDOPEROXIDOS

PGF_2α PGD PGI PGE₂

BLOQUEO

HISTAMINA

Sensibiliza

NOCICEPTORES

AMP_C GMPc

Deprime

Sensibiliza

Adenilciclasa

*DIPIRONA

* ANTAGONISTAS DEL CALCIO

DEXTROFLURBIPROFENO, * MORFINA CUATERNARIA.

* DICLOFENAC

OXIDO NITRICO +

+

Induce liberación

Mod. de O. Ceraso

REACCI ONES ALÉRGI

CAS

CORTICOI DES

ESTIMULOS-LSP. ENDOTOXINAS BACTERIANAS

FAGOCITOS

MONONUCLEARES (CITOCINA)

Dolor inflamatorio

Il₆ Il₁ TNF

∝

Il_g

Il₁ TNF_∝ Il_g NF-κB

Migración de neutrófilos

Migración de eosinófilos

Il₅

Il₁ TNF

Il₄ NFκB

Activación de leucocitos

Liberación de proteínas de fase aguda

Il₆ TNF

∝

Il₅ Il₁

Il₄ TNF

∝

Il₁ Il_g

Fiebre

Tabla 1. Mediadores inflamatorios.

Quimiokinas C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCP

Citokinas IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6

Autacoides PGE₂; PGF_2Alfa;Histamina; Bradikinina.

Neurotransmisores Sustancia P

Radicales libres NO; O₂^-; HOCl^-

SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR

AMPc ----GMPc

SEGUNDOS MENSAJEROS

◆

El AMPc y el GMPc son antagonistas biológicos en el organismo.

◆

Dentro de la neurona primaria del Dolor, también son antagonistas biológicos.

◆

Esta sería una neurona sin dolor, con un

equilibrio estático.

RESPECTO A LOS SEGUNDOS MENSAJEROS, AMPc y GMPc..

Aquí se juega

fundamentalmente todo el proceso doloroso y por lo

tanto el analgésico y también

parte del proceso antiinflamatorio.

Neurona con dolor

◆ El aumento de AMPc- abre una especie de

compuerta que dispara la

sensación

dolorosa.

NOCICEPTOR

Dicho de otra manera, el aumento de AMPc, abre

una especie de compuerta dentro del nociceptor, que dispara la sensación

dolorosa.

Modificado de Prof. S.

Ferreira

Neurona sin dolor (equilibrio estático)

Neurona con dolor

Neurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinámico)

L - ARG / N = O / GMPc (DONADORES DE GMPc)

NO Sintetasa

NO

Guanilciclasa

GMPc Fosfodiesterasa Inactivación ARGININ

A

Modificado de Prof. S.

Ferreira

DONADORES DE GMPc

Las drogas

donadoras de GMPc, cierran la puerta de la sensación dolorosa y la célula vuelve a un

equilibrio, no

estático pero

dinámico.

El oxido nítrico es un gas simple que se libera por la conversión de L-Arginina en L-citrulina. También

se requiere de la presencia de calmodulina y de 4 cofactores que son: flavin mononúcleotido, flavin

adenina dinucleótido, tetrahidrobiopterina y NADPH

La enzima que cataliza esta reacción es la oxido nítrico sintetasa. Se han identificado 3 isoformas de oxido nítrico sintetasa (NOS): la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o

tipo I (nNOS) y la calcio independiente (iNOS).

La última (iNOS) es también denominada inducible o tipo macrófago, es inducida por

la liberación endógena de citoquinas proinflamatorias y endotoxinas que

producen grandes concentraciones de NO que son citotóxicas y citostáticas para las

células blanco1,2. Se produce en

macrófagos, PMNs, músculo liso y endotelio

vascular.

El óxido nítrico por ser un radical libre se une al oxígenoEl óxido nítrico por ser un radical libre se

une al oxígeno, dando dos productos principales que son: nitritos (NO2) y nitratos (NO3)

El oxido nítrico puede difundir hacia las células subyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC),

lo que provoca el aumento intracelular de GMPc

que es el mediador de sus efectos fisiológicos.

El NO incrementa el flujo sanguíneo en la mucosa gástrica e inhibe la adherencia de leucocitos al endotelio en la microcirculación gástrica. Por lo

cual es un factor muy importante para la

protección de la mucosa gástrica e incide siendo uno de los factores que disminuyen el riesgo de

sangrado gastrointestinal alto

Se concluyo que los medicamentos que producían una liberación del NO tiene un menor riesgo de producir sangrado gastrointestinal alto y protegen la mucosa gástrica versus los medicamentos como los Aines que aumentan el riesgo de sangrado digestivo alto y daño de la

mucosa gástrica.

Características Diferenciales Entre COX-1 y COX-2

COX-1 COX-2

• Su expresión no se inhibe por los grupos corticoides

• Es constitutiva

•Se encuentra en la mayoria de los tejidos, particularmente en:

• Plaquetas

• Estomago

• Riñón.

•Su interacción con los aines es diferente de la COX-2

• Su expresión se inhibe por los grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A₂.

• Es inducible (constitutiva en el SNC).

• Inducida por estímulos inflamatorios en: Macrófagos/monocitos.

• Sinoviocitos.

• Condrocitos.

• Fibroblastos.

• Células endoteliales.

• Endotoxinas (IL₁, FNT_α)

• El sitio activo es mas grande que el de la COX-1.

• Su inhibición por los AINES se correlaciona significativamente

(r=0.89 p>0.01) con la potencia en el modelo de carragenina .

RESUMIENDO EL MECANISMO DE ACCIÓN PERIFÉRICO

◆

Algunos AINES actúan bloqueando ambas

COX indistintamente y otros, selectivamente la COX

por lo que se supone que son más antiinflamatorios que analgésicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibición de la COX

◆

Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio actúan por medio de la vía

arginina-NO, por lo que son más analgésicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores.

◆

La importancia de las aminas simpáticas que

estimulan el aumento de AMPc, de ahí que

drogas que las bloquean, actúan inhibiendo

el proceso inflamatorio.