de Anatomía Patológica – Octubre de 2006 Conferencias Invitadas Ricardo Drut
Servicio de Patología. Hospital de Niños
“Superiora Sor María Ludovica”
Correspondencia: Ricardo Drut
Servicio de Patología. Hospital de Niños
“Superiora Sor María Ludovica” 1900. La Plata.
Argentina
E-mail: patologi@netverk.com.ar
El diagnóstico histopatológico de la Enfermedad celíaca
(EC)
La Enfermedad Celíaca (EC) es la intolerancia alimentaria de orden genético más frecuente de la especie humana. Catassi ha hecho una reciente revisión que permite tener una idea de la importancia de la celiaquía en el mundo actual. La EC, paradigma de la malabsorción, es un proceso que muy frecuentemente requiere confirmación, cuando no diagnóstico inicial, mediante examen histopatológico de biopsias de mucosa deuodeno-yeyunal.
Palabras clave: enfermedad celiaca, malabsorción, sprue, celiaquía
DEFINICIÓN Y PATOGENIA
La Enfermedad Celíaca (EC) es la intolerancia alimentaria de orden genético más frecuente de la especie humana. Catassi ha hecho una reciente revisión que permite tener una idea de la importancia de la celiaquía en el mundo actual (1).
La EC, paradigma de la malabsorción, es un proceso que muy frecuentemente requiere confirmación, cuando no diagnóstico inicial, mediante examen histopatológico de biopsias de mucosa deuodeno-yeyunal.
El proceso es, básicamente, una inflamación crónica resultante de una sensibilidad particular a la gliadina del gluten, presente en las harinas derivadas de la pulverización artificial (ahora industrial) de los granos de trigo, avena, centeno o cebada (TACC). Los linfocitos T CD4+ de lámina propia de la mucosa intestinal parecen ser protagonistas centrales de la inmunopatogenia de la celiaquía. Ellos reconocen péptidos de gliadinas modificados por la enzima transglutaminasa tisular (tTG o TG2) (2) en individuos que presentan el antígeno de histocompatibilidad (HLA) DQ2/DQ8. Este contacto pondría en marcha un proceso inflamatorio con liberación de citoquinas y otros mediadores de la respuesta inflamatoria que, en conjunto, se combinarían para determinar los cambios histocitológicos característicos (3-6). La EC sería entonces el resultado de una respuesta inmune singular frente a macromoléculas, como las de la
región 56-88 de las alfa-gliadinas (7-10), de la dieta habitual en Occidente que incluye harinas con componente tóxicos para el celíaco. Sin embargo, la inmunidad innata también parece jugar un rol importante en el proceso inflamatorio y éste en la inmunopatogenia (11-14).
El corolario sería la muerte y descamación más rápida de los enterocitos, con desaparición de células diferenciadas absortivas y activación consecuente del compartimiento proliferativo (criptas) de la mucosa
duodeno-yeyunal, justificando el cuadro
histopatológico clásico de desaparición de vellosidades con hipertrofia de las criptas.
HISTOPATOLOGÍA Y EXPERIENCIA PERSONAL Para el examen histopatológico el punto crítico es entonces, tener una muestra de mucosa duodeno-yeyunal lo suficientemente bien orientada como para poder establecer la relación vellosidad/cripta (V/C). La determinación de una orientación adecuada del corte histológico está dada cuando es posible reconocer 3 criptas y 3 vellosidades en toda su longitud, mejor si es en el mismo campo microscópico.
En base a nuestra experiencia y estudios (más de 5000 biopsias con 2000 celíacos) hemos establecido los siguientes parámetros de compromiso de la relación V/C, que denominamos genéricamente grados de enteropatía (6, 15).
de Anatomía Patológica – Octubre de 2006 Conferencias Invitadas Relación V/C (Figura 1) Normal: > 2,5. Enteropatía Grado I: 2,5 – 2. Grado II: 2 – 1. Grado III: 1 – 0,5. Grado IV: < 0,5.
Para que la malabsorción sea clínicamente evidenciable, siendo la manifestación más importante de la enfermedad, es obvio que debe existir un grado de lesión tal y de extensión suficiente como para que permita producirla (siguiendo simplemente el paradigma de la Medicina). En nuestro material esto sólo ocurrió sistemáticamente cuando la biopsia mostró lesiones (enteropatía) grados III ó IV. Las muestras obtenidas luego de la dieta sin harinas (SINTACC) manifestaron, sistemáticamente, una recuperación a una relación V/C normal (o a lo sumo Grado I) como es de esperar en esta enfermedad y ha sido consistentemente demostrado. Esa restitución anatómica se acompaña, para repetir, de una recuperación completa de la condición clínica. REDEFINICIÓN, FORMAS CLÍNICAS Y ASOCIACIONES
La definición de EC, y la condición de celíaco/a, ha ido variando con el tiempo en la medida que las observaciones clínicas han permitido detectar formas particulares, diferentes de la clásica con malabsorción.
Ya se mencionó que “la EC es la intolerancia alimentaria de orden genético más frecuente de la especie humana”. La aparición de casi 1 caso cada 150 habitantes en nuestra población (16), la existencia de un 10 a 12 % de celíacos en familiares de los casos índices, y la alta concordancia entre gemelos idénticos, hablan de un componente genético indiscutible (17-19). Lo confirma además, la existencia de un patrón característico de los HLA. Las diferentes combinaciones entre una cadena alfa y otra cadena beta de los alelos DQ asociados a determinados alelos DR por desequilibrio de ligamento, darían lugar a los distintos fenotipos presentes en los celíacos (20-22).
Actualmente la pesquisa de la enfermedad se realiza por intermedio de determinaciones de anticuerpos anti-endomisio y anti-transglutaminasa tisular, lo cual ha permitido ampliar el espectro clínico clásico. Así, ahora se reconocen las formas Sintomática (síndrome de malabsorción agudo; síndrome de malabsorción crónico; oligosintomáticas), Silente, Latente y Potencial.
Las formas Sintomáticas Malabsortivas se definen por sí solas. Las formas Oligosintomáticas incluyen anemia por deficiencia de hierro, anemia macrocítica, coagulopatía por deficiencia de vitamina K, hipocalcemia y niveles elevados de fosfatasa alcalina por deficiencia de vitamina D, abortos espontáneos, infertilidad, fracturas, síndromes psiquiátricos, autismo, neuropatía periférica y ataxia (23-29).
La forma Silente o Asintomática se reconoce en familiares directos o en hallazgos de catastro de población sana. Esta variedad es cada vez más frecuente por la gran cantidad de celíacos que se diagnostican en la actualidad gracias a la forma simple de su pesquisa.
La forma Latente se caracteriza por que el paciente ha sido celíaco confirmado mediante biopsias, pruebas terapéuticas y desafíos y no presenta en la actualidad atrofia vellositaria, a pesar de la ingesta regular de gluten. Estos pacientes mantienen la integridad del epitelio intestinal y buen estado general.
La forma Potencial se caracteriza por tener los marcadores genéticos, el ambiente para desarrollarla y, sin embargo, no padecerla. Tal vez el ejemplo mas claro sea el de los mellizos idénticos en los cuales un es celíaco y el otro no (30).
Por último, debe subrayarse los casos de EC asociada a otras condiciones tales como inmunodefi-ciencia de IgA, dermatitis herpetiforme, Diabetes Tipo 1, Síndrome de Down, y Epilepsia con o sin calcificaciones cerebrales occipitales; enfermeda-des autoinmunes y enfermedades del colágeno (31-35). Esta situación es cada vez más común en la medida que los pacientes de estas enfermedades son investigados para aquella.
HISTOPATOLOGÍA 2. ÁREAS DE CONFLICTO. La ampliación del espectro clínico ha generado y genera opiniones encontradas respecto de la
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histopatología de la enfermedad. Inclusive ha facilitado declaraciones incomprensibles tales como: “Clinically significant gluten-sensitive enteropathy (GSE) can be associated with architecturally normal small bowel villi and evenly distributed increased intraepithelial T lymphocytes (IELs)” (La enteropatía sensible al gluten clínicamente evidente puede asociarse con una arquitectura normal del intestino delgado y una incremento uniformemente distribuido de linfocitos intraepiteliales T) (36). En la leyenda de la figura-esquema 1 ya se enfatizó el hecho que en esta enfermedad la elongación de las criptas resulta de el agrandamiento del sector proliferativo-reparativo de la mucosa intestinal, sin aumento real del espesor de la mucosa, resultando en una pseudohipertrofia. Lo que sigue es una discusión sobre algunos temas puntuales que han generado polémica a lo largo del tiempo por los estudiosos de los hallazgos de las biopsias en la EC.
A. Linfocitos intraepiteliales (LIE)
Varios estudios han demostrado que no existe un verdadero aumento de LIE en esta enfermedad sino un aparente incremento de los mismos debido a una menor cantidad de epitelio superficial. Así, cuando se hace un recuento de LIE /mm de muscularis mucosae esto resulta claramente evidente. Sí hay un aumento de LIE / cantidad de células epiteliales superficiales. Si la muestra no está bien orientada pueden obtenerse resultados engañosos ya que se están contando áreas proximales de las vellosidades y no todo el epitelio propiamente dicho. De manera que los LIE están en función de la relación V/C (6, 15, 37, 38).
B. Clasificación histopatológica de Marsh (39) y su modificación por Oberhuber y col. (40).
Esta clasificación está basada en una patogenia de la EC idealizada por Marsh pero, nunca demostrada. La tipificación en tantos subtipos posibles complica la apropiada categorización y genera una gran variación interobservador. Esta crítica ha sido recientemente enfatizada por Corazza y Villanacci (41), quienes han propuesto una simplificación que resulta superponible con la descripta más arriba y que venimos usando por años.
C. Atrofia en parches (42)
La definición de atrofia en parches nunca se terminó de convenir (endoscópica? anatómica? histológica?). Las alternativas posibles incluirían:
1. Conceptualmente parecería útil a los fines de interpretar casos en los que en una oportunidad la biopsia no mostró alteraciones y una nueva biopsia en otro momento sí. Nunca hemos registrado casos así, excepto en las circunstancias referidas en el punto 3 (ver más abajo), en los que no se efectuaron tomas múltiples.
2. Parches podría significar que en una misma zona de la mucosa duodeno-yeyunal hay áreas normales y áreas con atrofia (justificando de nuevo lo de muestra normal en un paciente sintomático). Nunca hemos registrado casos así aún cuando el endoscopista lo sugería fuertemente.
3. Sí tenemos experiencia en haber hallado casos en los que la muestra de la cuarta porción del duodeno es normal y las de primera y segunda muestran atrofia Grado III ó IV. Estos ejemplos resultaron de la investigación familiar de casos índice o con anticuerpos positivos, en personas asintomáticas (¡No podría ser de otra manera!! Ya que la severidad de la malabsorción es proporcional a la longitud del intestino lesionado (43)).
4. Estas aparentes discordancias nos han llevado a proponer que en individuos en las circunstancias arriba mencionadas se realicen biopsias múltiples de las diferentes porciones del duodeno, identificadas y procesadas en forma separada.
EC Y OTRAS PATOLOGÍAS.
A. La biopsia con enteropatía grado III ó IV no es exclusiva de la EC. La hemos registrado en ejemplos de Intolerancia a la leche de vaca, estrongiloidiasis y enteritis autoinmune, de tal forma que nuestros informes nunca rezan EC si no el grado de Enteropatía. La interpretación en el contexto clínico debe ser realizada por el especialista.
B. La presencia de giardias con enteropatía grados III ó IV no permite deducir que ese protozoario ha causado la lesión de la mucosa intestinal sino que hay dos condiciones, la giardiasis y la probable EC. G. duodenalis no produce lesión de la mucosa duodeno-yeyunal. En ese sentido tenemos un número demostrativo de ejemplos de pacientes sintomáticos, con giardias en la biopsia y mucosa con relación V/C absolutamente normal.
de Anatomía Patológica – Octubre de 2006 Conferencias Invitadas REFERENCIAS
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ICONOGRAFÍA
ENTEROPATIA GRADO
NORMAL I II
III
IV
Figura 1: foto-esquema compuesto para ejemplificar la histopatología normal y los diferentes grados de Enteropatía. A notar: no hay una verdadera atrofia de la mucosa si no una desaparición del compartimiento funcional absortito (vellosidades) a expensas de un aumento en la longitud de las criptas (compartimiento proliferativo, en este caso reparativo).
