Microbiota intestinal en la enfermedad renal crónica

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Cómo citar este artículo: Cigarran Guldris S, et al. Microbiota intestinal en la enfermedad renal crónica. Nefrologia. 2016. w w w . r e v i s t a n e f r o l o g i a . c o m

RevistadelaSociedadEspañoladeNefrología

Revisión

Microbiota

intestinal

en

la

enfermedad

renal

crónica

Secundino

Cigarran

Guldris

a,∗

_,

_Emilio

_González

_Parra

b

_y

_Aleix

_Cases

_Amenós

c

a_Sección_de_Nefrología,_Hospital_Da_Costa,_Burela_(Lugo),_{Espa ˜na}

b_Servicio_de_Nefrología,_Fundación_Jiménez_Díaz,_Universidad_Autónoma_de_Madrid,_Madrid,_{Espa ˜na} c_Servicio_de_Nefrología,_Hospital_Clinic,_Universitat_de_Barcelona,_Barcelona,_{Espa ˜na}

i n f o r m a c i ó n

d e l

a r t í c u l o

Historiadelartículo:

Recibidoel8demarzode2016

Aceptadoel10demayode2016

On-lineelxxx

Palabrasclave:

Enfermedadrenalcrónica

Microbiotaintestinal

Disbiosis

Toxinasurémicas

Inﬂamación

r

e

s

u

m

e

n

Lamicroﬂoraintestinalmantieneunarelaciónsimbióticaconelhuéspedencondiciones

normales,sinembargo,sualteraciónsehaasociadorecientementeconnumerosas

enfer-medades.

Enlaenfermedadrenalcrónica(ERC)sehadescritounadisbiosisenlamicroﬂora

intesti-nalconunaumentodelaﬂorapatógenasobrelasimbionte.Además,lapermeabilidaddela

barreraintestinalestáaumentada,loquepermiteelpasodeendotoxinasyotrosproductos

bacterianosalasangre.Lamicroﬂoraintestinal,mediantelafermentacióndeproductos

nodigeridosquealcanzanelcolon,produceindoles,fenoles,oaminas,entreotros,que

sonabsorbidosporelhuésped,seacumulanenlaERCytienenefectosdeletéreossobreel

organismo.Estastoxinasurémicasgeneradasenelintestinoyelaumentodela

permeabi-lidaddelabarreraintestinalenlaERCsehanasociadoaunaumentodelainﬂamaciónyel

estrésoxidativo,yestánimplicadosendiversascomplicacionesasociadasalaERC,comola

enfermedadcardiovascular,laanemia,lasalteracionesdelmetabolismomineralola

progre-sióndelaERC.Elusodeprebióticos,probióticososimbióticos,entreotrasaproximaciones,

podríanmejorarladisbiosisoelaumentodelapermeabilidaddelabarreraintestinalenla

ERC.

EnesteartículoserevisanlasituacióndelamicroﬂoraintestinalenlaERC,laalteración

delabarreraintestinalysusconsecuenciasclínicas,losefectosdeletéreosdelastoxinas

urémicasderivadasdelamicroﬂoraintestinal,asícomolasposiblesopcionesterapéuticas

paramejorarestadisbiosisyreducirlascomplicacionesdelaERC.

art´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/

by-nc-nd/4.0/).

∗ _Autor_para_{correspondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](S.CigarranGuldris).

http://dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2016.05.008

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Cómo citar este artículo: Cigarran Guldris S, et al. Microbiota intestinal en la enfermedad renal crónica. Nefrologia. 2016.

Gut

microbiota

in

chronic

kidney

disease

Keywords:

Chronickidneydisease

Gutmicrobiota

Dysbiosis

Uraemictoxins

Inﬂammation

a

b

s

t

r

a

c

t

Theintestinalmicroﬂoramaintainsasymbioticrelationshipwiththehostundernormal

conditions,butitsimbalancehasrecentlybeenassociatedwithseveraldiseases.

In chronickidneydisease(CKD),dysbioticintestinal microﬂorahasbeenreportedwith

anincreaseinpathogenicﬂoracomparedtosymbioticﬂora.Anenhancedpermeability

oftheintestinalbarrier,allowingthepassageofendotoxinsandotherbacterialproducts

totheblood,hasalsobeenshowninCKD.Byfermentingundigestedproductsthatreach

thecolon,theintestinalmicroﬂoraproduceindoles,phenolsandamines,amongothers,

thatareabsorbedbythehost,accumulateinCKDandhaveharmfuleffectsonthebody.

Thesegut-deriveduraemictoxinsandtheincreasedpermeabilityoftheintestinalbarrierin

CKDhavebeenassociatedwithincreasedinﬂammationandoxidativestressandhavebeen

involvedinvariousCKD-relatedcomplications,includingcardiovasculardisease,anaemia,

mineralmetabolismdisordersortheprogressionofCKD.Theuseofprebiotics,probiotics

orsynbiotics,amongotherapproaches,couldimprovethedysbiosisand/ortheincreased

permeabilityoftheintestinalbarrierinCKD.

Thisarticledescribes thesituationoftheintestinal microﬂorainCKD,thealterationof

theintestinalbarrieranditsclinicalconsequences,theharmfuleffectsofintestinal

ﬂora-deriveduraemictoxins,andpossibletherapeuticoptions toimprovethisdysbiosisand

reduceCKD-relatedcomplications.

openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/

by-nc-nd/4.0/).

¿Qué

son

la

microbiota

y

el

microbioma?

DesdeHipócrates(400a ˜nosA.C.)queestablecióque«lamuerte

asientaenlosintestinos»esbienconocidasuinﬂuenciaenla

saluddelserhumano.

Sedenominamicrobiotaalosgérmenesquehabitanen

nuestroorganismoyasusgenomascolectivos,microbioma.

Másde100trillonesdegérmenes(1014₎_cohabitan_con

noso-trosalolargodelavida,loquerepresenta10veceselnúmero

decélulasqueconformannuestroorganismoyconstituyen

1,5-2kg de nuestro peso1,2_. _La _{concentración} _de _gérmenes

enel tractodigestivoseincrementagradualmentedesdeel

estómagohastaelcolon, endondealcanzanlamayor

con-centración (de hasta 1011 microorganismos/g de heces) y

diversidad. Es por ello por lo que la microbiota intestinal juegaunpapelrelevanteenprocesosmetabólicos, nutricio-nales,ﬁsiológicoseinmunológicos,yconstituyeunverdadero

ecosistema3_._El_microbioma_humano_constituye_un_segundo

genoma,conmásde3millonesdegenes(100vecesmásgenes

queelpropiogenomahumano)yesobjetodeinvestigación

porelHumanMicrobiomeProjectConsortium4–6_.

Originalmente,lamicrobiotaintestinalseconformaa tra-vésdelaplacenta,endondeanidanbajosnivelesdegérmenes nopatógenosespecialmenteﬁrmicutes,bacteroidetesy Fuso-bacteriaphyla.Enlosprimerosa ˜nosdevida,laalimentación, tipode parto, higieneyuso deantibióticos condicionan la formación delmicrobiomaintestinal7,8_. _Diferentes_especies

degérmenescolonizanyseoriginanenlosdistintoseventos (tabla1).

Lamicrobiotaintestinalseestableceenlosprimeros2-3 a ˜nosdevidacomounecosistemadinámico,dominadoporlas

Tabla1–Microﬂoraintestinalenrelaciónconeventos perinatales4,5

Exposición Floraintestinal

Canalvaginal Biﬁdobacterium,bacteroides,Lactobacillus, prevotella,enterococos,estreptococos, Clostridiaecea

Partoporcesárea Staphylococus,Corynebacterium Propionibacterium.Menorcantidadde Biﬁdobacteriumybacteroides

Lactanciamaterna Bifidobacterium,bacteroides,Lactobacillus, clostridia,actinobacteriasyfirmicutes Lactanciaartificial Bacteroides,clostridia,Enterobacteriacea

biﬁdobacterias,ysucomposiciónvaaumentandoenriquezay

diversidadhastaalcanzarsumáximacomplejidadenlaedad

adulta,cuandolasespeciesdominantessonbacteroidetes,

ﬁr-micutesyactinobacterias9–11_.

Lacomunidadbacterianaasentadaenelintestinoes,pues, unacombinacióndediferentestiposycantidadesdebacterias ysehanidentificado3gruposdiferentesdemicrobiotao ente-rotiposenelserhumano12.Lacomposiciónfilogenéticadela microfloraintestinaltiendeasersimilarentreindividuosde lamismaregión,pertenecientesalamismafamiliayentrelos quetienenunadietasimilar,lacualjuegaunpapelrelevante ensucomposición13,14_.

Loshábitosdietéticosafectanlacomposicióndela micro-biotaintestinal.Dadoquelamicrobiotaestáencontactocon unimportantenúmerodecélulasneuralesydecélulas

inmu-nológicas, dirige la maduración del sistema inmune enla

infanciay contribuyealmantenimientodesuhomeostasis

durantelavida2_._Los_{polisacáridos}_complejos,_que_no_son

(3)

porlamicroﬂoradelcolon.Estospolisacáridossondegradados yfermentadosenelintestinogruesoyconvertidosenácidos grasos decadena corta(AGCC) ygases(CO2 yH2). Unalto

contenidointestinalde fructosapromuevelaformación de

butiratoatravésdelasbacteriasproductoras.La suplementa-cióndeladietaconpolisacáridosespecíﬁcospuedepromover elcrecimientodegérmenes«saludables»(Biﬁdobacterium, Lac-tobacillus),laproducción deAGCC ypuede disminuir el pH intestinalconelobjetodeinhibirelcrecimientodegérmenes patógenos15,16_.

Enelprocesodeenvejecimientoseproduceunda ño pro-gresivoenlamorfologíayfuncióndelosdiferentessistemasy lamicrobiotasevuelvemenosdiversaymásdinámica, carac-terizadaporlapredominanciadebacteroidessobrefirmicutes, conaumentodeProtobacteriaspp.ydisminuciónde Bifidobac-terium,evidenciadomediantetécnicasderARNyquehasido analizadoenelestudioELDERMET17–19_._Los_mayores_cambios

delamicrobiotaseencontraronenelcolonenpersonas mayo-resde 60a ˜nos. Elsigniﬁcado de estos cambiosno hasido aclaradotodavía20_.

Bacteriasfecalescomo,E.coli,quesedividecada20min,

sonaltamenteadaptativasgenéticamente,sobreviven

siem-preinclusoaunquesuhuéspedenvejezca.Sinestaplasticidad,

loshumanosprobablementenohabríamossido capacesde

afrontarloscambiosenelestilodevidayloshábitos dietéti-cos,comoevidencialatransicióndesdeelPaleolíticohastalos hábitosdietéticosdelassociedadesoccidentales21_.

Funcionalmente,lamicrobiota intestinalaporta nutrien-tesyenergíaalorganismoatravésdelafermentaciónenel intestinogruesodelosalimentosnodigeribles.Losproductos defermentaciónmásrelevantesderivadosdelafermentación

sonlosAGCC,quesirven comofuentedeenergía acélulas

intestinalesybacterias,ycontribuyenenelgastoenergético, lasaciedadylahomeostasisdelaglucosa22_._Otras_funciones

delamicrobiota intestinal relevantes sonlasíntesis endó-genadeciertasvitaminasyaminoácidos,elmetabolismode losácidosbiliares,oelmantenimientodelaintegridaddela barreraintestinal,queprotegenalhuéspedfrenteagérmenes patógenos.

Así pues, la microbiota intestinal está implicada en la

maduracióndelsistemainmuneenlainfanciaycontribuye

almantenimientodesuhomeostasisalolargodelavida23.

Microbiota

intestinal

en

la

enfermedad

renal

crónica

Enla enfermedad renal crónica (ERC) ydesde los estadios

precocesseproducenalteracionesdelamicroﬂoraintestinal

(disbiosis)deformacuantitativaycualitativaensu

compo-siciónyactividades metabólicas,loqueconstituyeuntema

candenteeinnovadorenlaliteraturanefrológica.Estas

altera-cionesincluyenalteracionesdeltránsitointestinal,absorción

de proteínas disminuida,descenso enel consumo de ﬁbra

dietética,tratamientocon hierrooralyel usofrecuentede

antibióticos.

Todoellocontribuyealainﬂamaciónsistémicayala

acu-mulaciónde toxinas urémicas absorbidasen el intestino y

queseeliminanporelri ˜nón,quepuedenjugarunpapel

cen-tralenlaﬁsiopatologíadelaaterosclerosis,asícomoenotras

Tabla2–CambiosdelamicrobiotaintestinalenlaERC

Tracto intestinal Normal ERC/ERCA Estómago Lactobacillus Helicobacter Sincambios Duodeno Estaﬁlococo Estreptococo Lactococos Aumentado Yeyuno Enterococo Estreptococo Lactobacillus Aumentado Íleon Enterobacteriacea Bacteroides Clostridium Fragmentos bacterianos Aumentado Colon Firmicutes Bacteroides Actinobacteria Proteus Clostridium Lactobacilos Prevotellaceae Fusobacterium TM7 Aumentode: Protobacteria, enterobacteria,E.coli, acinetobacter,Proteusspp. Disminuciónde: Lactobacillus,Biﬁdobacterium spp. Sobrecrecimientode aeróbicosdealmenos100 veces AumentodeClostridium perfringens

ERC:enfermedadcrenal crónica;ERCA:enfermedadrenalcrónica avanzada.

complicacionesasociadasalaERC24–27_,_como _se_revisa_más

adelante.

Los pacientes con ERC están polimedicados. Algunos

fármacos frecuentementeprescritos aestos pacientes

pue-den alterar la microﬂora intestinal, especialmente los

antibióticos28,29_,_pero_también_otros_que_pueden_enlentecer_el

tránsitointestinal,captoresdelfósforo,resinasde intercam-bioiónico30_,_o_los_suplementos_de_hierro,_cuyo_impacto_sobre

lamicroﬂoranoesbienconocido31,32_.

Alteracióndelabarreraintestinalenlaenfermedadrenal

crónica

Laalteracióndelabarreraintestinalyunaumentodela per-meabilidadintestinalescomúnenlaERC(tabla2).

El aumento de los niveles de urea y la expansión de

bacterias con ureasa aumentan la producción de amonio

en la luz intestinal e inducen cambios del pH intestinal,

alterandolapermeabilidaddelamucosaintestinalalafectar alastightjunctionsdelenterocito.Vazirietal.handemostrado undescensomarcado de lasproteínas delastightjunctions

claudina-1,ocludinayproteínaZO1enlamucosacolónicaen laERC,lacualseasociaaunainﬁltracióndeleucocitos

mono-nuclearesenlaláminapropiayunmarcadoengrosamiento

delapareddelcolon33_._{Histológicamente}_existe_evidencia_de

unainﬂamación crónicaenel tracto intestinalqueincluye esofagitis,gastritis,etc.33,34_.

Lapresencia deedema ehipervolemiafrecuentes enla

(4)

enlosenfermosconERC,hemodiálisisydiálisisperitoneal. Además,laexcesivaultraﬁltraciónylosepisodios de hipo-tensióndurantelahemodiálisispuedenocasionarepisodios deisquemiaintestinaltransitoriayaumentarla permeabili-daddelabarreraintestinaly,conello,favorecerelpasode endotoxinas33_.

Enpacientestrasplantadosrenales,lainvestigacióndela microbiotaintestinalestáensusalbores.Sesabequelos pro-cesosinﬂamatorios,comoeltiempodeisquemia,la

enferme-daddebaseylosfármacosinmunosupresores,puedentener

unpapelrelevanteenlaalteracióndelabarreraintestinal35,36_.

Lamicroﬂoraintestinalcomocausadeinﬂamaciónenla

enfermedadrenalcrónica

La ERC, al disminuir el aclaramiento de citocinas

proin-ﬂamatorias, se asocia al desarrollo de estrés oxidativo e

inﬂamación, factores contribuyentes a la progresión de la

enfermedadyasuscomplicaciones,incluyendola

enferme-dadcardiovascular,caquexiayanemia,entreotras.Elestrés

oxidativo y la inﬂamación crónica estimulan el factor de

transcripciónNF-kB,queeselreguladorclavedelascitocinas

proinﬂamatoriasyquimiocinasquepromueven la

inﬂama-ción.Elaumentodelapermeabilidaddelabarreraintestinal enlospacientes con ERCfavorece latranslocaciónde pro-ductosbacterianosdeorigenintestinal, comolodemuestra

lapresenciadefragmentosdeADNdegérmenespatógenos

(aerobios y anaerobios) de origen intestinal circulantes,

tantoenpacientesconERCcomoentratamientosustitutivo renal37–39.Elaumentodelosproductosbacterianosdeorigen intestinalcirculantesactivalainmunidadinnata,favoreceel estadoinﬂamatorioasociadoalaERC,aumentalaincidencia deenfermedadcardiovascularylamortalidad40–42_.

Microbiotaytoxinasurémicasderivadasdelintestinoen

laenfermedadrenalcrónica

Generaciónintestinaldetoxinasurémicas

El origen de las toxinas urémicas en la ERC es múltiple.

Cada vez se reconoce más la importancia de las toxinas

generadasporelmetabolismomicrobianointestinal43_.

Apro-ximadamente10gdeproteínasalcanzanelcolondiariamente, dondesondegradadasporlasbacteriasintestinalesa meta-bolitoscomoamonio,aminas,tioles,fenoleseindoles.Estos productosdelafermentaciónencolonsoneliminadosporlas heces,aunqueunapartesonabsorbidosysoneliminadospor elri ˜nón,porloqueseacumulanenlaERC44_._Entre_las_toxinas

urémicasderivadasdelamicroﬂoraintestinalenlaERCestán:

Fenoleseindoles:p-cresoleindoxilsulfato.Delosfenoles des-tacanelp-cresol,p-cresilsulfato(PCS),p-cresilglucurónido, elácidofenilacético,fenilsulfatoyfenol45_.

- p-cresol/p-cresilsulfato:productosdelmetabolismodela fenilalaninaylatirosinaporbacteriasanaerobias intesti-nales.Elp-cresolesconjugadoenlaparedintestinalaPCS yap-cresilglucurónidoenelhígado.ElPCSeselprincipal metabolitocirculantedelp-cresol46_.

- Fenol:procedefundamentalmentedelaingesta,del catabo-lismodelatirosinaporlasbacteriasintestinales,asícomo

delconsumodetabaco.

- Ácidofenilacético:eselresultadodeladegradacióndela fenilalanina.

Entrelosindolesdestacanelindoxilsulfato(IS)yelácido

indolacético45_. _Ambos _se _originan _de _la _degradación _del

triptófanoporbacteriasintestinalesyposteriormenteson sul-fatados enelhígadoaIS.Losindolesyfenolessontoxinas urémicasunidasaproteínas47_.

Aminasypoliaminas:lasaminasypoliaminassongeneradas porelmetabolismomicrobianointestinal.Unaamina clínica-menterelevanteydecrecienteinteréseslatrimetilamina N-óxido(TMAO).LaTMAOseproduceporelmetabolismo intes-tinal de aminas cuaternarias, como colina/fosfatidilcolina, betaínaoL-carnitina.LaL-carnitina,presenteenlascarnes rojas,tambiéninducelaformacióndeTMAOyseasociacon unincrementodelaenfermedadcardiovascular48_._Las_fuentes

deTMAOenladietasonlascarnesrojas,carnesengeneral, yemadehuevo,hígado,productoslácteosypescadosdeagua salada.EnlaERCseacumulaTMAOysusnivelesserelacionan conelﬁltradoglomerular,perosuuniónaproteínasesbaja,y seeliminabienmedianteladiálisis.

Las poliaminasson cationes orgánicos entre los quese

incluyenlacadaverina,espermina,espermidinayputrescina. ProcedendeladecarboxilacióndelaL-arginina,L-ornitinao lisinaenelintestino.EnlaERC,laputrescina,espermidinay

esperminaestánaumentadasensuero49_._Se_ha_demostrado

queestasmoléculasinteraccionanconlainsulinaylas lipo-proteínas,ycontribuyen,conotrosfactoresdecomorbilidad de laERC tales como la hipertrigliceridemia, a acelerar la aterosclerosis50_.

Consecuenciasbiológicasyclínicasdelaacumulaciónde toxinasurémicas

Las toxinas urémicas mencionadas se han asociado con

efectosbiológicosdeletéreosendiferentestejidosyestirpes celulares51,52₍_tabla₃_),_así_como_con_un_aumento_del_riesgo_de

progresióndelaERCodelamorbimortalidad.

a) ProgresióndelaERC:tantoelIScomoelPCSserelacionan coneldesarrollodeﬁbrosis,eldeteriorodelafunciónrenal ylaprogresióndelaenfermedad52,53_._También_se_han

des-critosusefectosdeletéreossobrelacélulatubularrenal enestudiosinvitro54_._En_un_estudio_prospectivo_en

pacien-tesconERCestadios1-5seconﬁrmóel papelpredictivo

deambasmoléculasenlaprogresióndelaenfermedad55_.

Enanimalesdeexperimentación,unadietaricaencolina oTMAOinduceunaprogresivaﬁbrosistubulointersticialy disfunciónrenal56_.

b) Complicacionescardiovasculares:elISseasociaada ˜no endo-telial,rigidezarterialycalciﬁcaciónaórticaenlaERC57_._En

hemodiálisisseasociaaaterosclerosis58_y_con_disfunción

endotelial59_tiene_efecto_{proﬁbrótico}_cardíaco,_favorece_la

hipertroﬁadelosmiocardiocitos60_y_es_un_factor

predispo-nentedeﬁbrilaciónauricular61_._Similares_resultados_se_han

descritorespectoalPCSanivelvascular62_,_que_es_predictor

deriesgocardiovascularenlaERC63,64_._PCS_e_IS_se_han

aso-ciadoconenfermedadvascularperiféricaytrombosisdel accesovascularenhemodiálisis65_._Un_reciente

metaaná-lisisconﬁrmalarelacióndeestasmoléculasconelriesgo cardiovascularenlaERC66_.

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Tabla3–Efectosdelasdiferentestoxinasurémicasanivelcelularytisular

Órgano/tejido Toxina Efecto

Endotelio IS

ISyPCS PCS IAA

Aumentodelasenescencia

InduccióndeROSydisminucióndelaproduccióndeNO AumentodelaexpresióndeICAM-1,MCP-1yfactortisular Aumentodelaadhesióndeleucocitosalendotelio Inhibicióndelaproliferación,viabilidadyreparación Aumentodelaliberacióndemicropartículasendoteliales Aumentodelapermeabilidadendotelial

AumentodeROSeinﬂamaciónyexpresióndefactortisular Apoptosisdeprogenitoresdecélulasendoteliales

Fibramuscular lisavascular

IS FAA

Aumentodelaproliferación

Aumentodelaproduccióndefactortisular

AumentodeROSyexpresióndeproteínasosteoblásticas AumentodelaproduccióndeROS

Vasos IS

ISyPCS TMAO

Aumentodelacalciﬁcaciónyrigidezaórticas,expresióndemarcadoresosteoblásticosy OAT

Aumentodelasenescenciacelular

Aumentael«rolling»yadhesióndeleucocitosalvaso Aceleralaaterosclerosis

Leucocitos PCS

IS ISeIAA TMAO

Activacióndel«oxidativeburst»

Aumentodelaadhesiónalendotelio

Aumentodeexpresióndefactortisularenc.mononucleares Aumentodelaexpresióndereceptoresscavengerenmacrófagos

Célulascardíacas IS Hipertrofiadeloscardiomiocitos,produccióndecolágenopormiofibroblastose inflamación

Corazón IS Hipertroﬁamiocárdica,ﬁbrosiscardíacayestrésoxidativo

Célulastubulares renales PCSeIS PCS IS ISeIAA PCS,IS,IAA

ActivacióndeRAS,transiciónepiteliomesenquimalyfibrosis Aumentoexpresióndegenesproinflamatoriosycitocinas Aumentodelametilacióndelgendeklothoyfibrosis Aumentodelda ñotubular

AumentodelaexpresióndeMCP-1,ICAM-1,TGF-␤ySmad3

Aumentodelestrésoxidativo,inhibicióndelaproliferación,aumentodeexpresiónde PAI-1yactivacióndeNF-␬B

Disminucióndelaviabilidadcelular

Ri ˜nón IS

IAA TMAO

Aumentodelaﬁbrosisyexpresióndeangiotensinógeno

Disminucióndelaexpresióndeklothoyaumentodelasenescencia Aumentodeglomeruloesclerosis

Aumentodelainﬁltracióndemonocitos

Aumentodelaesclerosisglomerularyﬁbrosisintersticial Aumentodeﬁbrosistubulointersticialydepósitodecolágeno

Adipocitos PCSeIS Aumentodelaresistenciaalainsulina

Osteoclastos IS Alteracióndeladiferenciaciónyfunción

Osteoblastos PCSeIS

IS FAA

Disminucióndelaviabilidadcelularyproliferacióncelularyaumentodelaproducciónde ROS

DisminuyelaexpresióndelreceptordePTH Promuevelaapoptosis

Inhibelaproliferaciónydiferenciación Fuente:ModiﬁcadoyampliadodeBiagietal.17_.

FAA:ácidofenilacético;IAA:ácidoindolacético;IS:indoxilsulfato;OAT:transportadoresdeácidosorgánicos;PC:p-cresol;PCS:p-cresilsulfato; PTH:parathormona;RAS:sistemarenina-angiotensina;ROS:radicaleslibresdeoxígeno;TMAO:trimetilaminaN-óxido.

Asimismo, el ácido indolacético se asocia con

marca-dores de estrés oxidativo y de inﬂamación, y es un

predictordemortalidadyeventoscardiovascularesenla ERC67_.

NiveleselevadosdeTMAOsonpredictoresdelacarga ate-roscleróticacoronaria56_y_de_mortalidad_en_pacientes_con

ERC68,69,aunquenoentodoslosestudios70.

c) Anemia: El IS se ha relacionado con la anemia del pacienterenalalinterferirconlaadecuadaproducciónde eritropoyetina71,72 _y_aumenta_la_eriptosis_(muerte_celular

programadadeloshematíes)73_._Las_poliaminas_se

relacio-nanconlaanemiadelpacienterenal,puestienen,entre

otras,unaacciónintraeritrocitaria74_y_están_relacionadas

negativamenteconlaeritropoyesis,einhibenlaactividad delaeritropoyetina.

d) Alteracionesdelmetabolismoóseo-mineral:elIStieneefectos negativosenlaformaciónóseaalpromoverelestrés oxida-tivoenlososteoblastoseinducirresistenciaalaPTH,conel desarrollodeunhuesoadinámico75_._Existe_una_correlación

positivaentrenivelesdeFGF-23eISséricos,poniendoen relaciónestasmoléculasconlaosteodistroﬁadelpaciente

urémico76_._Asimismo,_se_ha_observado_un_menor

remode-ladoóseoenratasurémicas conmayorISdespuésdela

(6)

e) Resistenciaalainsulina:lospacientesconERC,ademásde tenerundescensoenelcatabolismodelainsulina, pre-sentanconfrecuenciaresistenciaalainsulina,lacualse

asociaaunaumentodelriesgodemortalidad,yalgunas

toxinasurémicaspuedenserlasresponsables78_.

Prevenciónytratamientodeladisbiosis

Enlosúltimosa ñosexisteuninteréscrecienteporrestablecer lasimbiosisdelamicrofloraintestinalenlaERCafinde redu-cirlageneracióndetoxinasurémicas,elestrésoxidativoyla inflamación79_.

a) Dietaricaenfibra:unadietaricaenfibraaumentala produc-cióndeAGCC,queproporcionanenergíaalafloraintestinal ypermitequelosaminoácidosquelleganalcolonse

incor-porena lasproteínas bacterianasysean excretados, en

lugardeserfermentadosasolutosurémicos;además,los

AGCCsonutilizadoscomosustratoporlamucosa

intes-tinalymantienensufuncionalidadeintegridad.Laﬁbra aumentaeltránsitointestinal,reduciendoeltiempode

fer-mentacióndelosaminoácidosymejoralacomposiciónde

lamicroflora,reduciendolaproduccióndesolutos indesea-bles.EnpacientesconERCexisteunarelacióndirectaentre elcocienteproteína/fibradeladietaylosnivelesdePCSe IS,porloqueunadietaconuníndiceproteína/fibramenor

podríaserbeneﬁciosa80_._En_sujetos_sanos,_una_dieta

vege-tarianavs.unaomnívorareducelageneracióndeISoPCS, loqueserelacionóconlamayoringestadeﬁbraymenor deproteínadelaprimera81_._Una_dieta_muy_baja_en

proteí-nas(0,3g/kgpeso/día)suplementadaconcetoanálogosde aminoácidostambiénreducelosnivelesdeISenpacientes conERC82_.

Recientementesehanexploradodiversasintervenciones

terapéuticasaﬁndemejorarladisbiosisdelamicroﬂora intestinal, reducirlaabsorciónde toxinas urémicaso el pasodeendotoxinasdesdelaluzintestinal.

b) Prebióticos,probióticosysimbióticos:lageneracióndetoxinas

urémicaspodríareducirseincrementandoselectivamente

lasbacteriassacarolíticas(quedigierenlaﬁbradeladieta) yreduciendolasbacteriasproteolíticas(fermentadorasde proteínasyaminoácidos)enelcolon.Elprincipalregulador delmetabolismodelasbacteriasdelcolonesla disponibi-lidaddenutrientesy,especíﬁcamente,latasadehidratos decarbonofermentablesvs.nitrógeno.

Losprebióticossoncomponentesalimentariosno

digeri-blesque,fermentandoselectivamente,permitencambios

específicosenlacomposiciónoactividadenlamicroflora gastrointestinalqueconfierebeneficiosalasaludy bienes-tardelhuésped.Losprobióticosestimulanelcrecimiento

olaactividaddeunaodeunnúmerolimitadode

bacte-riasenelcolon,puedenaumentarlatasadehidratosde

Tabla4–EstudiosclínicosconprobióticosenpacientesconERCysusefectos

Autorya ˜no Probiótico Tipodeestudio Resultados

Hidaetal.,1996108 _Lebenin _{Observacional,}_pacientes_en_HD (n=25),4semanas

↓indicanenhecesysuero ↓p-cresolenheces Simenhoffetal.,199689 _{Lactobacillus}_acidoﬁlus _{Observacional,}_pacientes_en_HD

(n=8)

↓dimetilamina ↓nitrosodimetilamina Takayamaetal.200390 _{Biﬁdobacterium}_longum_JCM008 _No_{aleatorizado,}_controlado_con

placebo.PacientesenHD(n=22),5 semanas

↓indoxilsulfato

Andoetal.,200391 _{Biﬁdobacterium}_longum _{Observacional}_pacientes_con_ERC (n=27),6meses

Reduccióndelaprogresióndela ERCenpacientesconCr≥4mg/dl oP≥4mg/dl

Takietal.,200592 _{Biﬁdobacterium}_longum _No_{aleatorizado,}_controlado_con placebo.PacientesHD(n=27),12 semanas

↓indoxilsulfato,homocisteínay triglicéridos

Ranganathanetal.,200993 _{Lactobacillus}_acidophilus_KB31, StreptococcustermophilusKB27, BiﬁdobacteriumlongumKB35

Aleatorizado,dobleciego,cruzado, controladoconplacebo.Pacientes conERC3-4(n=16),6meses

↓BUN ↓ácidoúrico ↑calidaddevida Ranganathanetal.,201094 _{Lactobacillus}_acidophilus_KB31,

StreptococcustermophilusKB27, BiﬁdobacteriumlongumKB35

Multicéntrico,aleatorizado,doble ciego,cruzado,controladocon placebo.PacientesconERC3-4 (n=46),6meses

↓BUN

↑calidaddevida Seguro

MirandaAlatristeetal., 201495

Lactobacilluscaseishirota Aleatorizado,controladocon placebo,pacientesconERC3-4 (n=30),8semanas

↓Urea

Wangetal.,201596 _{Bifidobacterium}_bifidum_A218, BifidobacteriumcatenulatumA302, BifidobacteriumlongumA101, LactobacillusplantarumA87

Aleatorizado,doble-ciego, controladoconplacebo,pacientes enDP(n=39),6meses

↓TNF-␣,IL-5,IL-6yendotoxina ↑IL-10

Preservacióndelafunciónrenal residual

Natarajanetal.,201497 _Renadyl _{Aleatorizado,}_doble_ciego,_cruzado, controladoconplacebo,pacientes enHD,(n=22),8semanas

Sincambiosenlacalidaddevida Tendenciaareduccióndeindoxil glucurónido,PCRyrecuento leucocitario

(7)

carbonofermentablesvs.nitrógeno,eincluyenlainulina, fructooligosacáridos,galactooligosacáridos,etc.Lainulina enriquecidaconoligofructosareducelageneracióndePCS ysusconcentracionesséricasenpacientesen hemodiáli-sis,peronotieneefectossobreIS83_._El_almidón_resistente

reduce los niveles de IS en pacientes en hemodiálisis

y reduceno signiﬁcativamente el PCS84_. _En _un _modelo

de ERCenratas,unadieta rica enalmidónresistente a

laamilasa retrasabalaprogresiónde laERCyatenuaba

el estrés oxidativo y la inﬂamación85_. _Actualmente _un

ensayoclínico,aleatorizado,cruzado,dobleciego,enfase 2analizaelefectodelasuplementaciónde arabinoxilan-oligosacáridosenpacientesconERCestadios3b-4sobrelos nivelesplasmáticosdePCSyderivadosdelindol,sobresu excreciónurinariaylaresistenciaalainsulina86.

Losprobióticossedeﬁnencomo«microorganismosvivos»

quecuandoseadministranencantidadesadecuadas

pro-porcionan un beneﬁcio para la salud del huésped. Una

recienterevisiónevalúalosposiblesbeneﬁciosdelos pro-bióticosengeneralyespecialmenteenlaERC87_._La_eﬁcacia

de los probióticos para disminuir losniveles de toxinas urémicasyretrasarlaprogresióndelaERChasido investi-gadaenmodelosinvitro,modelosanimalesyenpacientes

conERC.Sinembargo,noexistenhastalafechaestudios

de intervención de calidad a gran escala y sobre

even-tosclínicosqueavalen suusogeneralizado.Soloexisten

peque ˜nosestudiosqueobservanunadisminucióndelos

nivelesdetoxinasurémicasensumayoría88,92–95_,_aunque

noentodos97_._La_{administración}_de_{Biﬁdobacterium}_longum

en cápsulaentérica a pacientes con ERCtuvo mínimos

efectossobrelaprogresiónde laenfermedaden

pacien-tesconERC91_._Sin_embargo,_un_ensayo_{aleatorizado,}_doble

ciegoenpacientesendiálisisperitonealobservóuna reduc-ciónsigniﬁcativadelosnivelesdeendotoxinasycitocinas proinﬂamatoriasensuero,unaumentoenlosniveles séri-cosdeIL-10,ylapreservacióndelafunciónrenalresidual tras6mesesdetratamientoconunprobiótico96₍_tabla₄_).

Los simbióticos son suplementos de probióticos

combi-nados con prebióticos. En pacientes en hemodiálisis el

tratamientocon unsimbiótico disminuyólosniveles de

PCS, pero nolos deIS98_, _lo_que _fue_conﬁrmado _en_otro

estudio102_._Otro_estudio_observó_un_retraso_en_la

progre-siónde laERCcon el tratamiento conun simbiótico100_,

mientrasotro estudio noobservó unamejoría

signiﬁca-tivadelosmarcadoresdeinﬂamación103.Finalmente,un estudioaleatorizado,dobleciego,cruzado,enpacientescon

Tabla5–EstudiosclínicosconsimbióticosenpacientesconERCysusefectos

Autorya ˜no Simbiótico Estudio Resultados

Nakabayashietal.,201098 _{Lactobacillus}_casei_shirota, Biﬁdobacteriumbreveyakulty galactooligosacáridos

Observacional,pacientesenHD, (n=9),4semanas

↓p-cresolenplasma Normalizacióndelhábito intestinal

Asociacióndep-cresoly estre ˜nimiento

Ogawaetal.,201299 _{Biﬁdobacterium}_longum_JBL01_y oligosacáridos

Observacional,pacientesenHD (n=15).Grupocontrolpacientesen HD(n=16),4semanas

↓nivelesdePquevolvieronal nivelbasal2semanasdespués Pavanetal.,2014100 _Probiótico_y_prebiótico _Prospectivo,_abierto,_{aleatorizado,}

controladoconplacebo.Pacientes conERC3-5(n=24),12meses

Reduccióndelaprogresióndela ERC

Cruz-Moraetal.,2014101 _{Lactobacillus}_acidophilus, Biﬁdobacteriumlactiseinulina

Dobleciego,aleatorizado, controladoconplacebo.Pacientes enHD,(n=18),2meses

↑biﬁdobacteriasenheces ↓lactobacilosenheces(enlos2 grupos)

MejoríadelossíntomasGI Guidaetal.,2014102 _{Lactobacillus}_plantarum,_{Lactobacillus}

caseisubsp.rhamnosus,Lactobacillus gasseri,Biﬁdobacteriuminfantis, Biﬁdobacteriumlongum,Lactobacillus acidophilus,Lactobacillussalivarius, Lactobacillussporogenesy

Streptococcusthermophilus+inulina yalmidóndetapiocaresistente

Aleatorizado,dobleciego, controladoconplacebo.Pacientes conERC3-4(n=30),4semanas

↓p-cresolenplasma

SincambiosenlossíntomasGI

Viramontes-Horneretal., 2015103

Lactobacillusacidophilusy Biﬁdobacterium

lactis+prebiótico(inulin)

Aleatorizado,dobleciego, controladoconplacebo,pacientes enHD(n=42),2meses

Tendenciaadisminuirlosniveles dePCRyTNF-␣.Mejoradela sintomatologíaGI

Rossietal.,2014104 _{Lactobacillus}_,_{biﬁdobacteria}_y Streptococcusgenera+inulina, fructooligosacáridosy galactooligosacáridos

Aleatorizado,dobleciego,cruzado, controladoconplacebo.Pacientes conERC4-5,6semanasconun lavadode4semanas

DisminucióndePCS,descensoNS deIS

Aumentodebifidobacteriasy descensoderuminocáceasen heces.Sincambiosenmarcadores deestrésoxidativoniinflamación ydiscretoaumentodealbuminuria ERC:enfermedadrenalcrónica;GI:gastrointestinal;HD:hemodiálisis;NO:nosignificativo;P:fósforo;PCR:proteínaCreactiva;PCS:p-cresil sulfato.

(8)

ERC104_demostró_una_reducción_de_los_niveles_de_PCS,_un

descensonosigniﬁcativo deISy unaumentode

biﬁdo-bacteriasyreducciónderumicocáceasenheces,perosin cambiosenmarcadoresdeinﬂamación,estrésoxidativoni endotoxinas;aunqueseobservóundiscretoaumentodela albuminuria(tabla5).

Unadelasprincipaleslimitacionesdelaterapiacon

probió-ticososimbióticosesqueningúnestudiohademostrado

todavíalasupervivenciasostenidadelosprobióticosenel

colondisbióticode lospacientescon ERC.Tampocohay

estudiosquehayanevaluadoelefectodeestos tratamien-tossobrelosnivelesdeTMAOenestapoblación.Enla elec-cióndeprobióticosdebeconsiderarselacontribuciónde bacteriasqueposeenureasa,yaquepuedenincrementarla generacióndeamoniointestinal,quepuededa ˜narlas tight-junctionsepiteliales,aumentandolapermeabilidad intesti-nalalpasodeendotoxinasdesdelaluzintestinal33,34_.

c) Terapias adsortivas: el uso de sorbentes orales podría

disminuirlastoxinasurémicas oendotoxinascirculante

deorigenintestinal. ElsorbenteoralAST-120 disminuye

los niveles de IS de forma dosis-dependiente105_.

Ade-más,se hadescrito unareducción de losniveles de IS,

PCSofenilsulfatoydeestrésoxidativoenpacientesen hemodiálisis106_._Otros_autores_han_descrito_que_la

admi-nistracióndeAST-120mejoralarespuestaeritropoyética aCERA107_._El_AST-120 _mejora_la_disfunción _de_la_barrera

intestinalydisminuyelosnivelesplasmáticosde endoto-xinas,marcadoresdeinﬂamaciónyestrésoxidativoenun modelodeERCenratas108_.

Aunque peque ˜nos estudios aleatorizados y controlados

enanimalesdeexperimentaciónyestudiosretrospectivos

enpacientes han se ˜nalado un efecto nefroprotector de

AST-120,(revisadoporSchulmanetal.109_),_un_gran_ensayo

aleatorizado y controlado posterior en pacientes con

ERCnolopudoconﬁrmar109_._Este _estudio_tenía _algunas

limitaciones metodológicas, pero también planteaba la

posibilidaddequeelobjetivodetratarunastoxinas

uré-micasespecíﬁcaspudieranosersuﬁciente.Sinembargo,

otroestudio retrospectivosobrelosefectosalargoplazo

de AST-120 en pacientes con ERC estadios 3-5 objetivó

unadisminución del riesgo de progresióna diálisis, de

mortalidad,deeventoscardíacosydeaccidentevascular vs.aquellospacientesquenolorecibieron110_.

Aunquesehadescritounefectobeneﬁciosodesevelamer

sobreISyPCSenestudiosinvitro,estudiosinvivoen

rato-nesopacientesnohandemostradounareducciónenlos

nivelesdeestastoxinasurémicas111_._Sin_embargo,

sevela-mersíreducelosnivelesdeendotoxinasylainﬂamación sistémicaenpacientesenhemodiálisis112,113_.

Conceptosclave

1. EnlaERCexisteunadisbiosisdelamicroﬂoraintestinal. 2. Lamicroﬂoraintestinalgeneratoxinasurémicasqueson

absorbidasyseacumulanenlaERC,lascualesseasocian conunaumentodelestrésoxidativoylainﬂamación.

3. EnlaERCexisteun aumentode lapermeabilidadde la

barreraintestinalquepermiteelpasoalacirculación

sis-témicadeendotoxinasyotrosproductosbacterianosque

agravanelestadoinﬂamatoriodelaERC.

4. Cambiosenlacomposicióndeladietapodríanmejorarla disbiosisdelamicroﬂoraenlaERC,reducirlosnivelesde toxinasurémicasorestaurarlapermeabilidaddelamucosa intestinalenpacientesconERC.

5. Elusode probióticos,prebióticososimbióticosabreuna alternativa en el tratamiento de la disbiosis intestinal asociadaalaERC,ypuedejugarunpapelpapelenel enlen-tecimientodelaprogresióndelaERCyenlaprevenciónde

complicacionesrelevantesasociadas,comolamortalidad

yelriesgocardiovascular

Conﬂicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconﬂictodeintereses.

b

i

b

l

i

o

g

r

a

f

í

a

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