Temas y 18.- Curvas de de Excreción Urinaria

T17- Introducción. Relación entre concentraciones plasmáticas y velocidades de excreción en orina. Curvas distributivas. Cálculo de las constantes cinéticas en los modelos monocompartimenal y bicompartimental.

T 18- Curvas acumulativas de excreción urinaria. Cálculo de las constantes cinéticas en los modelos monocompartimenal y bicompartimental. Alcance y limitaciones de las curvas de excreción urinaria.

Temas 17 y

18.-Curvas de Excreción Urinaria Temas 17 y

18.-Curvas de Excreción Urinaria

• Introducción.

• Relación Conc_PLASMA⇔Velocidad excreción en orina. • Curvas distributivas.

• Cálculo de las constantes cinéticas • Modelo Monocompartimenal • Modelo Bicompartimental.

Curvas de Excreción Urinaria

Excreción Urinaria Excreción Urinaria Filtración glomerular Reabsorción Tubular Secreción Tubular sangre Q . k u = t U ∆ ∆

Curvas de Excreción Urinaria

TIPOS DE GRÁFICAS: ◊DISTRIBUTIVAS

◊ ACUMULATIVAS

RECOGIDA DE DATOS:

•Se administra la formulación.

• Se recoge Volumen Total de Orina (intervalos). • Se calcula la cantidad total de fármaco

Cu x Vu = ∆U_t

• Se calcula la Velocidad media de Excreción

Curvas de Excreción Urinaria

Tabla de Niveles urinarios: Datos acumulativos y distributivos.

T(min) muestra ∆U Cu x Vu Ut Cantidad Acumulado ∆t intervalo Ti. medio intervalo Vel excreción ∆U/∆t Log(∆U/∆t) Gráfica Acumulativa

•Todas tienen el mismo perfil •No se pueden obtener las constantes •Cantidad máxima excretada y Biodisponibilidad

Gráficas Distributivas

•El perfil de las curvas depende de la vía de administración y del modelo farmacocinético

•Perfil es semejantes al de las curvas plasmáticas

•Permiten obtener las constantes farmacocinéticas

Velocidad de excreción (∆U/ ∆t)

Tiempo medio intervalo

Log. Velocidad de excreción (log. ∆U/ ∆t)

Tiempo medio del intervalo Cantidad Acumulada

(Ut)

Tiempo toma muestra

Excreción Urinaria D Intravascular Kel Qt Qe D D Extravascular D Kel Qt Qe Ka Qa e . C = Ct o -Ke. t e . A e . C = C -Ke. t -Ka.t t 0 0 − Administración I.V. MONOCOMPARTIMENTAL 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tiempo (h) C onc . ( µg/ m L ) Ka = 5 Ka = 2 Ka = 1 I.V. Ke=0,64

Modelo Monocompartimental: Datos sanguíneos

e . D . k = t U _{-k .t} u e ∆ ∆ Kel Qt Qe D Modelo Monocompartimental: Velocidad de Excreción Modelo Monocompartimental: Velocidad de Excreción

Administración Intravascular Rápida

GRÁFICAS DISTRIBUTIVAS

Velocidad de excreción (∆U/ ∆t)

Tiempo medio intervalo (h)

Log. Velocidad de excreción (log. ∆U/ ∆t)

Tiempo medio del intervalo(h)

sangre Q . k u = t U ∆ ∆ Excreción Urinaria Modelo Monocompartimental Modelo Monocompartimental GRÁFICAS DISTRIBUTIVAS e A -e C = ) e -e ( k -k k . F . D . k = t U _{-k .t} 1 t . k -1 t . k -t . k -e a a u e a ′ e ′ a ∆ ∆ D Kel Qt Qe Ka Qa Administración Extravascular CURVA DISTRIBUTIVA 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 5 10 15 20 25 Tiempo medio V e l. ex cr ec ió n 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 0 5 10 15 20 25 Tiempo medio L o g . V e l. e x c re c ió n

Curvas ACUMULATIVAS Curvas ACUMULATIVAS IV IV k k . F . D = U e u ∞ Cantidad Excretada 0 50 100 150 200 250 300 350 0 10 20 Tiempo 30 Can tid ad A cu m u lad a (Ut) Cantidad Remanente Cantidad máxima excretada

e . U = ) U -U ( -k .t t ∞ e ∞ e A -e C = ) U -U ( ' -k .t 2 .t k -' 2 t a e ∞ k -k k · U A C e a a ' 2 ' 2 = = ∞ EV EV Farmacocinética UAH Qc = Q de fármaco en el C. C. Vc = Volumen C.C. Qp y Vp = Cantidades y volumen C.P. K₁₂y K₂₁= constantes de distribución K₁₃ = constante de eliminación Qel = Cantidad de fármaco eliminada

K

₁₂

K

21 C. CENTRAL C. PERIFERICO

K

13 Representación Cp/tiempo 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 5 10 15 20 25 30 Tiempo (h) Cp (µg /mL ) Representación semilogarítmica 0.0 0.4 0.8 1.2 1.6 2.0 0 5 10 15 20 25 30 Tiempo (h) Lo g C p ( µg /m L ) _{Fase Distribución} sin equilibrio α + β Fase Distribución en equilibrioβ

Tanto α comoβ Distribución+Eliminación

e . B + e . A = t U _{- .t} 1 t . -1 β α ∆ ∆ e . R -e . B + e . A = t U _{-k .t} 1 t . -1 t . -1 ′ ′ a ′ ∆ ∆ _{α β} Velocidad de Excreción Velocidad de Excreción Modelo Bicompartimental Modelo Bicompartimental C. CENTRAL C. PERIFERICO K13 K21 K12 C. CENTRAL C. PERIFERICO K₁₃ K₂₁ K₁₂ K₀₁ e . B + e . A = ) U -U ( - .t 2 .t -2 t β α ∞ e . R -e . B + e . A = ) U -U ( -k .t 2 .t -2 .t -2 t ′ ′ ′ a ∞ α β k k . F . D = U e u ∞

►Cantidad máxima excretada:

►Cantidad máxima excretada:

►Remanente: lo que queda por excretarse en el orgnismo

►Remanente: lo que queda por excretarse en el orgnismo

Modelo Bicompartimental Modelo Bicompartimental IV IV EV EV

Calcular:

?Las constantes Ka, Ke y Ku. ¿Existe periodo de latencia?

?El ClPLASMÁTICOsi la CPLASMÁTICA

a las 5,5 h es 21,13 µg/ml.

?El volumen de distribución.

EJEMPLO CLASE.- Se administra 1 comprimido de 500 mg a

un voluntario sano, y se recoge su orina obteniéndose los datos de la tabla. Si F = 0.8 y Qe_ORINA(25 a 48h) = 3,21 mg.

Tiempo Corina Volorina

(h) (mg/mL) mL 1 0 60 2 0.256 80 3 1.365 28 4 0.979 40 5 1.398 25 6 0.824 36 7 0.549 45 10 0.846 60 13 0.559 50 19 0.25 95 25 0.053 135

Excreción Urinaria

Tiempo Corina Volorina Cantidad Vexcrec log Vexcrec Ti. medio

(h) (mg/mL) mL excretada (∆U/∆t) log(∆U/∆t) de intervalo

(∆U) (mg) mg/h τ 1 0 60 0 0,00 0,50 2 0,256 80 20,48 20,48 1,3113 1,50 3 1,365 28 38,22 38,22 1,5823 2,50 4 0,979 40 39,16 39,16 1,5928 3,50 5 1,398 25 34,95 34,95 1,5434 4,50 6 0,824 36 29,66 29,66 1,4722 5,50 7 0,549 45 24,71 24,71 1,3928 6,50 10 0,846 60 50,76 16,92 1,2284 8,50 13 0,559 50 27,95 9,32 0,9693 11,50 19 0,25 95 23,75 3,96 0,5975 16,00 25 0,053 135 7,16 1,19 0,0765 22,00

Desde las 25 a las 48 h --> 3,21

Vexcrec log Vexcrec Ti. medio (∆U/∆t) log(∆U/∆t) de intervalo mg/h τ 0,00 0,50 20,48 1,3113 1,50 38,22 1,5823 2,50 39,16 1,5928 3,50 34,95 1,5434 4,50 29,66 1,4722 5,50 24,71 1,3928 6,50 16,92 1,2284 8,50 9,32 0,9693 11,50 3,96 0,5975 16,00 1,19 0,0765 22,00 CURVA DISTRIBUTIVA 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 5 10 15 20 25 Tiempo medio V e l. e x cr e ci ó n 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 0 5 10 15 20 25 Tiempo medio L o g . V e l. e x cr e c ió n y = -0.0846x + 1.943 R2 _{= 0.9999} y = -0.4868x + 2.3989 R2 _{= 0.999} 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0 5 10 15 20 25 L o g . V e l. e x c re c ió n Eliminación V_{EXCR t=0}= (C'₁) = 87,70 mg/h Ke = 0,1948 h-1 Absorción V_{EXCR t=0}= (A'₁) = 250,55 mg/h Ka = 1,121 h-1 ABSOR CION ELIMINACION

log Vexcrec Ti. medio Extrapolación Residuales

log(∆U/∆t) de intervalo log Vextrap. Vextrap. Vextrap-Vexc log (R)

--- 0.50 --- --- --- --- 1.3113 1.50 1.8161 65.4787 45.00 1.6532 1.5823 2.50 1.7315 53.889 15.67 1.1950 1.5928 3.50 1.6469 44.3507 5.19 0.7152 1.5434 4.50 1.5623 36.5006 1.55 0.1905 1.4722 5.50 1.3928 6.50 1.2284 8.50 0.9693 11.50 0.5975 16.00 0.0765 22.00

¿Existe perido de latencia?

k -k ) ' /C ' A ( ln = t e a 1 1 o e A -e C = t U _{-k .t} 1 t . k -1 e ′ a ′ ∆ ∆ to = 1,13 h

(C'₁) y (A'₁) SI iguales NO periodo de latencia

(C'₁) y (A'₁) NO iguales SI periodo de latencia

(

e e

)

C = t U _.t k - -k .t e − a ∆ ∆ 1 ' _{k -k} k . F . D . k e a a u Ordenada en el Origen = y = -0.0846x + 1.943 R2 _{= 0.9999} y = -0.4868x + 2.3989 R2 _{= 0.999} -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0 5 10 15 20 25 Tiempo medio L o g . V e l. e xcr e c ió n Periodo de latencia -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0 5 10 15 20 25 Tiempo medio L o g . V e l. ex c rec ió n Periodo de latencia Eliminación y = 1,943 - 0,0846 · t Calcular Vel (y) para t= to Ordenada en t = to

Absorción y = 2,3989 - 0,4868 · t Calcular Vel (y) para t= to

Constante de Excreción urinaria

⎟⎟ ⎠ ⎞ ⎜⎜ ⎝ ⎛ k e -k a k a . F . D . k u log = t U log ∆ ∆

Eliminación y = 1,943 - 0,0846 · to Vel (∆U/∆t)= 70, 33 mg/h Absorción y = 2,3989 - 0,4868 · to Vel (∆U/∆t)= 70, 33 mg/h

Calcular Vel (y) para t= to to = 1,13 h Vel = antilog y k -k k . F . D . k = t U e a a u ∆ ∆ Ku = 0,145 h-1

Constante de Excreción urinaria

y = -0.0846x + 1.943 R2 _{= 0.9999} y = -0.4868x + 2.3989 R2 _{= 0.999} -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0 5 10 15 20 25 Tiempo medio L o g . V e l. e xcr e c ió n Vel excreción t=to (1,13 h) Cantidad Excretado excretada Acumulado Tiempo (h) (∆U) (mg) Ut (mg) 1 0.00 0.00 2 20.48 20.48 3 38.22 58.70 4 39.16 97.86 5 34.95 132.81 6 29.66 162.47 7 24.71 187.18 10 50.76 237.94 13 27.95 265.89 19 23.75 289.64 25 7.16 296.79 25-48 3,21 300

Fracción excretada inalterada (fe)

F · D Q = fe excrorina

Hay que comprobar que se ha recogido la orina durante un tiempo suficiente: que se haya eliminado todo el fármaco.

Tiempo SUFICIENTE fe = 0,75 K K = fe n eliminació urinaria excr

Depués de 7 t1/2 solo queda

(1/2)7 _{= 0,78%}

t_1/2 = 3,56 h

7t_1/2 = 24,92 h

Cl Cl = fe PLASMÁTICO RENAL

Aclaramiento(Cl

_p

, Cl

_r

, Cl

_m

)

tiempo de Intervalo Conc · Vol =

Vel_Excr Orina Orina

Cl_RENAL=

ConcentraciónPlasmática

VelocidadExreción Urrinaria

La Cp (5,5h) es de 21,13 µg/ml

De la tabla se obtiene que a las 5,5 h la Vel_Excreción= 29,66 mg/ml

ClRENAL = 1,40 L/h

ClP = 1,87 L/h ClM = 0,47 L/h

Cl_Plasmático= Volumen_{Distribución} x K_Eliminación

Vd = 9,6 L

Método Sigma Menos

Cantidad Excretada 0 50 100 150 200 250 300 350 0 10 20 30 Tiempo C a n ti d ad A c u m u lad a (Ut ) Cantidad Remanente Tiempo ) e k -k k -e k -k k ( U = ) U -U ( -k .t e a e .t k -e a a t ∞ e a ∞ ⎥ ⎦ ⎤ ⎢ ⎣ ⎡ ₋ ∞ e k -k k -e k -k k 1 U = U -k .t e a e .t k -e a a t e a

Método Sigma Menos

y = -0.0860x + 2.6532 R2 _{= 1.0000} y = -0.5375x + 2.4138 R2 _{= 0.9953} 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 0 10 20 30 Tiempo (h) lo g (U & -Ut) C'₂= 449,99 mg Ke = 0,198 h-1 A'₂= 259,30 mg Ka = 1,238 h-1 ABSOR CION ELIMINACION Remanente U∞ -Ut Ti. toma

muestra log. (U∞ -Ut) log. (Uextrapolado ∞ -Ut) (U∞-Ut)extrap *Residuales Extrap-Reman Residualelog 300.00 1 2.4771 2.5672 369.1476 69.1476 1.83978 279.52 2 2.4464 2.4812 302.8308 23.3108 1.36756 241.30 3 2.3826 2.3952 248.4277 7.1277 0.85295 202.14 4 2.3057 2.3092 203.7980 1.6580 0.21959 167.19 5 2.2232 137.53 6 2.1384 112.82 7 2.0524 62.06 10 1.7928 34.11 13 1.5329 10.36 19 1.0154 3.21 25 0.5060

e A -e C = ) e k -k k -e k -k k ( U = ) U -U ( -k .t 2 .t k -2 .t k -e a e .t k -e a a t ∞ e a ′ a ′ a ∞

Método Sigma Menos

k k . F . D = U e u ∞ C'2= 449,99 mg Ke = 0,198 h-1 A'2= 259,30 mg Ka = 1,238 h-1 e . 30 , 259 e . 99 , 449 = ) U -U ( _{∞ t} -0,198.t− -1,238.t Ku = 0,1485 h-1

ECUACIONES VELOCIDAD DE EXCRECIÓN

e . B + e . A = t U - .t 1 t . -1 β α ∆ ∆

e

.

D

.

k

=

t

U

-k .t u e

∆

∆

)

e

-e

(

k

-k

k

.

F

.

D

.

k

=

t

U

-k .t -k .t e a a u a e

∆

∆

e

.

R

-e

.

B

+

e

.

A

=

t

U

- .t - .t ' -k_a .t 1 ' 1 ' 1 β α

∆

∆

e

A

-e

C

=

t

U

-k_e .t -k_a .t

.

.

' 1 ' 1

∆

∆

k k . F . D = U e u ∞ EXPRESIONES ACUMULATIVAS

►Cantidad máxima excretada

►Queda por excretar en el organismo (remanente)

e

.

B

+

e

.

A

=

)

U

-U

(

- .t 2 .t -2 t β α ∞ e . U = ) U -U ( -k .t t ∞ e ∞

e

A

-e

C

=

)

U

-U

(

-k .t -k .t t a e

_.

.

' 2 ' 2 ∞

e

.

R

-e

.

B

+

e

.

A

=

)

U

-U

(

- .t - .t -k .t t a ' 2 ' 2 ' 2 β α ∞ ) e -e ( k -k k U = ) U -U ( -k .t -k .t e a a t ∞ e a ∞