Viabilidade da mensuração de marcadores de remodelação óssea em mulheres com lúpus eritematoso sistêmico

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w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

Viabilidade

da

mensurac¸ão

de

marcadores

de

remodelac¸ão

óssea

em

mulheres

com

lúpus

eritematoso

sistêmico

Jaroslaw

Bogaczewicz

a,∗

,

Elzbieta

Karczmarewicz

b

,

Pawel

Pludowski

b

,

Jakub

Zabek

c

,

Jan

Kowalski

d

,

Jacek

Lukaszkiewicz

e

e

Anna

Wozniacka

a aDepartamentodeDermatologiaeVenereologia,MedicalUniversityofLodz,Lodz,Polônia

bDepartamentodeBioquímica,RadioimunologiaeMedicinaExperimental,TheChildren’sMemorialHealthInstitute,Varsóvia,Polônia cDepartamentodeMicrobiologiaeSorologia,InstitutodeReumatologia,Varsóvia,Polônia

dDepartamentodeMedicinaInternaeReabilitac¸ãoCardíaca,MedicalUniversityofLodz,Lodz,Polônia

eDepartamentodeBioquímicaeQuímicaClínica,FaculdadedeFarmácia,MedicalUniversityofWarsaw,Varsóvia,Polônia

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo: Recebidoem28demarçode2014 Aceitoem6deoutubrode2014 On-lineem21denovembrode2014 Palavras-chave: Remodelac¸ãoóssea

Lúpuseritematososistêmico Procolágeno

Osteocalcina VitaminaD

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Investigaraviabilidadedosmarcadoresderemodelac¸ãoóssea(MRO)naavaliac¸ão dometabolismoósseoempacientescomlúpuseritematososistêmico(LES),deacordocom as diretrizesda InternationalOsteoporosis Foundationeda InternationalFederation of ClinicalChemistryandLaboratoryMedicine.

Métodos:Oestudoincluiu43pacientesdosexofemininocomLES.Forammedidososníveis séricosdepropeptídeoN-terminaldoprocolágenotipoI(PINP),telopeptídeoC-terminaldo colágenotipoI(CTX),osteocalcina,HPT,25(OH)D,anticorposanticardiolipina,antidsDNAe antinucleossomo.

Resultados: OsníveisdePINPeCTXestavamelevadosempacientescomLEScomidade >45,emcomparac¸ãocomaquelescomidade<45anos,emboracomsignificânciaestatística limítrofe(p=0,05).Foramencontradascorrelac¸õesentreosMRO:amaisfortefoientreo PINPeaosteocalcina(␶=0,69,p<0,05).Encontrou-sequeoPINPeaosteocalcinaestão correlacionados comoHPT(␶=0,3,␶=0,29,respectivamente,p<0,05).Aidadeestava correlacionadacomoPINP(␶=0,23,p<0,05).ValoreselevadosdePINPforamencontrados emmaiorfrequênciadoquevaloreselevadosdeosteocalcinaouCTX,tantoempacientes comidade<45(p=0,001)quanto>45(p<0,001).Nãohouvediferenc¸aestatisticamente significativanosníveisdePINP,osteocalcinaouCTXcomrelac¸ãoàestac¸ãodoano,nemem todoogrupodepacientescomLES,nemnaquelescommaisoumenosde45anos.Ouso préviodeglucocorticoidesnãoesteveassociadoadiferenc¸asnosMRO.

Conclusões:OaumentonosMROnoLESparecerefletirpredominantementeopadrãode remodelac¸ãoóssearelacionadocomaidade.Pode-seesperarqueoPINPaumentadoseja o desfecho maiscomumente encontrado entre os MRO.É necessário incluirmelhores

Autorparacorrespondência.

E-mail:jaroslaw.bogaczewicz@umed.lodz.pl(J.Bogaczewicz).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.10.004

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diagnósticosdedistúrbiosósseoscomMRO,feitosdeacordocomasnormasinternacionais dereferência,naabordagemdepacientescomLES,alémdeavaliaradensidademineral óssea.

©2014ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

Feasibility

of

measurement

of

bone

turnover

markers

in

female

patients

with

systemic

lupus

erythematosus

Keywords:

Boneturnover

Systemiclupuserythematosus Procollagen

Osteocalcin VitaminD

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: Toinvestigatethefeasibilityofboneturnovermarkers(BTMs)fortheassessment ofbonemetabolisminpatientswithsystemiclupuserythematosus(SLE),accordingtothe guidelinesoftheInternationalOsteoporosisFoundationandtheInternationalFederation ofClinicalChemistryandLaboratoryMedicine.

Methods: Thestudy included43 femaleSLEpatients. Serumprocollagen typeIN pro-peptide(PINP),C-terminaltelopeptideoftypeIcollagen(CTX),osteocalcin,PTH,25(OH)D, anti-cardiolipin,anti-dsDNA,andanti-nucleosomelevelsweremeasured.

Results: PINPandCTXlevelswereelevatedinSLEpatientsaged>45incomparisontothose aged<45,althoughwithborderlinesignificance(p=0.05,respectively).Correlationswere foundbetweenBTMs:thestrongestbeingbetweenPINPandosteocalcin(␶=0.69,p<0.05). PINPandosteocalcinwerefoundtobeassociatedwithPTH(␶=0.3,␶=0.29,respectively,p< 0.05).AgecorrelatedwithPINP(␶=0.23,p<0.05).ElevatedPINPwasfoundmorefrequently thanelevatedosteocalcinorCTX,bothinpatientsaged<45(p=0.001)and>45(p<0.001). NosignificantdifferenceinPINP,osteocalcinorCTXlevelswasfoundwithrespecttoseason, neitherintheentireSLEgroup,norintheunder-45orover-45groups.Previousglucocorticoid treatmentwasnotassociatedwithdifferenceinBTMs.

Conclusions: Increased BTMs in SLE appear to predominantly reflect the pattern of boneremodelingrelatedtoage.IncreasedPINPisexpectedtobethemostfrequentoutcome amongBTMs.BetterdiagnosesofbonedisturbanceswithBTMsperformedinaccordance withinternationalreferencestandardsneedtobeincludedintheapproachtoSLEpatients, inadditiontobonemineraldensityassessment.

©2014ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

Introduc¸ão

Em2011,aInternational OsteoporosisFoundation(IOF) ea InternationalFederationofClinicalChemistryandLaboratory Medicine(IFCC)afirmaramqueaavaliac¸ãodeummarcador de formac¸ãoóssea–o propeptídeoN-terminal do procolá-genotipoI(PINP)sérico–edeummarcador dereabsorc¸ão óssea–o telopeptídeo C-terminaldocolágeno tipo I(CTX) sérico – fornecia parâmetrosde referência para os marca-dores de remodelac¸ão óssea (MRO) em estudos clínicos.1 Oaumentodaconcentrac¸ãoséricadeMROpodepredizero riscodefraturasemmulheresnapós-menopausa, indepen-dentementedamedidadedensidademineralóssea(DMO).1 Aaltaremodelac¸ãoósseapodeestarassociadanãosócoma perdademassaóssea,queresultaemumabaixadensidade mineralóssea,mastambémcomadeteriorac¸ãoda arquite-tura ósseanãodetectadana avaliac¸ãoda massaóssea.1 A forc¸aósseaédeterminadatantopelaDMOquantopela qua-lidadedoosso.2AlémdaDMO,aqualidadedoossodepende, principalmente,damicroarquiteturaedaremodelac¸ãoóssea.2 Aosteoporose–e,consequentemente,aindicac¸ãopara trata-mento–édiagnosticadaclinicamentecombaseemfraturas apóstraumasdebaixaenergiaounoestágiopré-fraturapela

avaliac¸ãodefatoresclínicosderiscoassociadosà densitome-triaeaometabolismoósseo.3

EmumestudorecentedeMaketal.,feitoem45pacientes comLES,foiencontradoumaltoriscodefraturaem10anos em 16% dospacientes e em 2%dos controles saudáveis.4 Ademonstrac¸ãodeumaltorisco(>20%)absolutoindividual defraturaem10anoséocritérioparainiciarotratamento farmacológico.3Comoagravidezéumacontraindicac¸ão abso-lutaparaaabsorciometriadeduplofeixederaios-X(DEXA)na avaliac¸ãodaDMOeaspacientescomLESdosexofemininoem idadefértilpodemsesentirapreensivasnadensitometria,a adesãopodeserlimitada.Sobtaiscircunstâncias,aanálisedos MROpareceserumaopc¸ãoprática,jáqueamostrasdesangue podemserfacilmentecoletadaseoprocedimentoé relativa-mentenãoinvasivo.1OsMROtêmsidousadosempesquisas clínicashámuitosanos,masaindasãonecessáriasevidências maisfortessobreseuusonoLES.

EmrazãodaescassezdeevidênciasqueabordemoPINP eoCTXempacientescomlúpus,oobjetivodesteestudofoi investigarmarcadoresderemodelac¸ãoóssea(MRO),incluindo aqueles recomendadospelaIOF-IFCC,eavaliarasua viabi-lidadecomomarcadoresclínicosempacientescomLESem remissão.Quesetemconhecimento,esteéoprimeiroestudo que faz uma avaliac¸ão simultânea do PINP e do CTX em

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pacientesdosexofemininocomLES.Comoatéomomento não foram publicados dados em relac¸ão aos parâmetros bioquímicosdemetabolismoósseomaisrecentes,osníveisde osteocalcina(OC),vitaminaDehormônioparatireóideo(HPT) tambémsãoinvestigados.Comofoirelatadaaocorrênciade fraturasatraumáticasporestressemetatarsalnoLES, parti-cularmenteemassociac¸ãocomasíndromeantifosfolipíca,os anticorposanticardiolipinatambémsãoinvestigados.5

Material

e

métodos

Oestudoincluiuumapequenaamostrade43 pacientesdo sexofemininocomLES,entre27e75anos(médiade46,09±

12,87).Odiagnósticodadoenc¸afoibaseadonoscritériosde classificac¸ãodoLES,atualizadosem1997peloAmerican Col-legeofRheumatology.6 Adurac¸ão doLES variou dedois a 24anos(médiade10,32±5,47anos).Nomomentodoestudo, todoogrupodepacientescomLESrevelouteratividadeda doenc¸a<6,comoindicadopeloSledai.7Oscritériosde exclu-sãoparapacientescomLESnesteestudoforamagestac¸ão, apresenc¸a de doenc¸a conhecida porafetara remodelac¸ão ósseanãorelacionadacomoLES–comoainsuficiênciarenal crônica, a doenc¸a hepática crônica, a doenc¸a inflamatória intestinal,ohiperparatireoidismoeohipogonadismo–, qual-quermedicac¸ãoconhecidaporafetararemodelac¸ãoóssea, comexcec¸ãodesuplementosde cálcioouvitaminaD, glu-cocorticoidesemedicamentosusadosparaotratamentodo LES.Foiregistradoqualquertratamentocomprednisolonaou equivalente≥5mgpordianosúltimosseismeses.Oestudo foiaprovadopelocomitêdeéticalocal.

Os indivíduos estudados eram habitantes da região de Lodz,queestálocalizadaentreaslatitudes51◦ e52◦ norte. O espectro solar em unidades absolutas de área medido em30dejunhode2010,10.47GMT,édescritoemdetalhes emoutrostrabalhos.8 Como apopulac¸ãodo estudoestava localizadanohemisférionorte,avariac¸ãosazonaldonívelde vitaminaDfoideterminadadoseguintemodo:aestac¸ãofria foidefinidacomooperíodoentrenovembroeabril,enquanto operíodoquenteincluiuosmesesrestantes.

A amostra de soro foi coleta de manhã e armazenada a –70◦ C até ser analisada. O PINP, a N-MID osteocalcina e o B-CrossLaps (Beta-CTX), HPT e 25(OH)D foram medi-dos com reagentes, incluindo a calibrac¸ão e controle da área, obtidos da Roche Diagnostic, Mannheim, Alemanha. Oimunoensaioeletroquimioluminescente(Eclia)foifeitocom o analisador automático Elecsys 2010. Para a avaliac¸ão da formac¸ãoóssea,asconcentrac¸õesséricasdepropeptídeo N--terminal doprocolágeno tipo I (PINP) e osteocalcina (OC) forammedidasautomaticamentecomimunoensaios quimi-luminescentes(Elecsys, Roche Diagnostics).Deacordocom asorientac¸õesdofabricante,afaixanormaldeconcentrac¸ão séricadePINPé<30ng/mLemindivíduoscomidade<45e <37ng/mLempacientescomidade>45anos.Afaixanormal deconcentrac¸ãoséricadeosteocalcinaé<31ng/mLem indi-víduoscomidade<45e<41ng/mLempacientescomidade >45anos.

Paraaavaliac¸ãodareabsorc¸ãoóssea,aconcentrac¸ãosérica detelopeptídeo C-terminal docolágeno tipoI (CTX) carbo-xiterminaldeligac¸ão cruzadafoitestada automaticamente

com o imunoensaio quimioluminescente. O intervalo nor-maldaconcentrac¸ãoséricadeCTXéconhecidocomosendo < 0,3 ng/mL em idades < 45 anos e < 0,6 ng/mL em idades > 45 anos. O HPT (pg/mL) foi medido em um pro-cedimento de rotina.As concentrac¸ões séricas de 25(OH)D (25-hidroxivitaminaD2e25-hidroxivitaminaD3)foram deter-minadas por imunoquimioluminescência (Elecsys, Roche Diagnostics), controlada e certificada pelo The Internatio-nalVitaminDProficiency-TestingProgram(DEQAS).Ostatus devitaminaDfoiclassificadodoseguintemodo:deficiência <20ng/mL(<50nmol/L),insuficiênciade20a29ng/mL(50a 72,5 nmol/L) e variac¸ão recomendada de 30 a 80 ng/mL (72,5a200nmol/L)9.

ForamusadoskitsAutostatIIACAIgMeIgGparaadetecc¸ão deanticorposanticardiolipina(aCL)(Hycor,EUA).OkitElisa QuantaLite®dsDNA(Inova,USA)eokitNucleosomeIgGElisa (D-tek, Belgium) foram usados paradeterminar os anticor-posantidsDNAeantinucleossomo,respectivamente.Osníveis deanticorposantidsDNA,antinucleossomoeanticardiolipina foramvariáveisnaavaliac¸ãodaatividadedolúpus.

A análise estatística foi feito com o software Statistica, versão 10.0 (Statsoft, Polônia). De acordo com o teste de Shapiro-Wilk,adistribuic¸ãodasvariáveismensuradasnãoera gaussiana,demodoqueforamusadostestesnão paramétri-cos.FoiempregadootestedeMann-Whitneyparacomparac¸ão das variáveis entre dois grupos independentes. O coefici-entede correlac¸ãotau deKendallfoiusado paraestimara correlac¸ãoeavalidade.OtesteQdeCochranfoiusadopara estimaraconfiabilidadedosresultados.OtesteexatodeFisher foi usado naavaliac¸ãoda importância da associac¸ãoentre dadoscategóricos,ouseja,osresultadosdeMROforado inter-valodereferênciadeacordocomaidade,eoutrosparâmetros estudados(ouseja,oenvolvimentorenal,amenopausa, qual-quertratamentocomprednisolonaouequivalente≥5mgpor dianosseismesesanterioreseadeficiênciadevitaminaD).Na estatísticadescritiva,foramusadasmédiasedesvios-padrão. Emtodososcálculos,ump<0,05foiconsiderado estatistica-mentesignificativo.

Resultados

Acomparac¸ãoentreosMRO,HPT,25(OH)D,anticorpos anti-cardiolipina, antiDNA e antinucleossomo (aNuc) feita em pacientescomLESdeacordocomaidade<45e>45anos éapresentadanatabela1.

OsníveisdePINPeCTXestavamelevadosempacientes comLEScomidade>45,emcomparac¸ãocomaquelescom idade<45anos.Noentanto,asignificânciaésomentelimítrofe (42,4±43,8vs.48,8±29,1ng/mL;0,2±0,1vs.0,3±0,2ng/mL; p=0,05,respectivamente).

NoLES,todososMROestavampositivamente correlaciona-dos.Acorrelac¸ãomaisfortefoientreoPINPeaOC(p<0,05)

(tabela2).

OPINPeaOCtambémestiveramcorrelacionadoscomo HPT (p < 0,05). A idade esteve correlacionada com o PINP. OníveldeantidsDNAestevecorrelacionadocomosanticorpos IgGantinucleossomoeanticardiolipina(p<0,05).

Em um subgrupo de pacientes com LES com idade < 45 anos, três (14,28%) tinham um nívelde CTXelevado,

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Tabela1–PINP,OC,CTX,HPT,25(OH)Deanticorpos

anticardiolipina(aCL),antidsDNAeantinucleossomo

(aNuc)empacientescomLES

Parâmetro LES p <45anosn=21 >45anosn=22 PINP[ng/mL] 42,4±43,8 48,8±29,1 0,05a OC[ng/mL] 14,8±9,3 19,2±13,3 0,16 CTX[ng/mL] 0,2±0,1 0,3±0,2 0,05a HPT[pg/mL] 37,5±20,2 45,6±26,8 0,23 25(OH)D[ng/mL] 27,3±7,0 31,0±11,6 0,29

aCLIgM[U/mL] 16,0±13,6 10,1±11,9 0,08

aCLIgG[U/mL] 24,2±24,1 21,6±19,0 0,94

AntidsDNA[IU/mL] 311,9±397,0 315,0±382,9 0,77

ANuc[U/mL] 1,2±1,4 0,9±0,9 0,81

Durac¸ãodoLES[anos] 8,4±5,4 12,3±4,9 0,02

a TesteUdeMann-Whitney.

acimadointervalorecomendado(>0,3ng/mL).Um(4,76%) apresentou um nível elevado de OC (> 31 ng/mL) e nove (42,85%)mostraramumaumentonaconcentrac¸ãodePINP(> 30ng/mL).Nãofoiencontradaassociac¸ãoentreosresultados deMROforadointervalodereferênciadeacordocomaidadee oenvolvimentorenal(2/21;9,52%),amenopausa(0,0%), qual-quertratamentocomprednisolonaouequivalente≥5mgpor dianosúltimosseismeses(13/21;61,9%)eadeficiênciade vitaminaD(2/21;9,52%)nosubgrupodepacientescomLES comidade<45anos.

NosubgrupodepacientescomLEScomidade>45anos, três (13,63%) tiveram um aumento do nível de CTX (> 0,6 ng/mL),uma(4,54%)teveumnívelelevadodeOC(>41ng/mL) e13(59,09%)apresentaramumaumentodaconcentrac¸ãode PINP(>0,6ng/mL).Não foiencontradaassociac¸ãoentreos resultadosdeMROforadointervalodereferênciadeacordo comaidade eoenvolvimentorenal (2/22;9,09%), a meno-pausa(16/22;72,72%),qualquertratamentocomprednisolona ouequivalente≥5mgpordianosúltimosseismeses(13/22; 59,09%)eadeficiênciadevitaminaD(2/22;9,09%)nosubgrupo depacientescomLEScomidade>45anos.

De acordo com uma análise das diferenc¸as entre as frequências de resultados elevados, ou seja,entre aqueles

100 80 60 40 20 0 57,14 42,85 95,23 4,76 4,54 59,09 59,45 86,36 13,63 40,9 85,7 14,28 p < 0,001 p = 0,001 PINP < 45 anos OC < 45 anos CTX < 45 anos PINP > 45 anos OC > 45 anos CTX > 45 anos % variação do normal % aumento

Figura1–ForamencontradosescoresdePINPaumentados demodosignificativamentemaisfrequenteemtodosos pacientescomLES,tantonasmulherescomidade<45 anosquantonaquelascomidade>45anos(p=0,001ep< 0,001,respectivamente;testeQdeCochran).Osresultados sãoapresentadoscomoporcentagem.

dentroeforadavariac¸ãonormalpelotesteQdeCochran,o aumentodoPINPfoisignificativamentemaiscomumdoque aselevac¸õesnaOCenoCTXemtodososindivíduos:tanto naquelescom idade<45(p =0,001)quantonoscom idade >45anos(p<0,001).Osresultadossãomostradosnafigura1. Asmedidasfeitasnasestac¸õesquenteefriadoanonão revelaramdiferenc¸aestatisticamentesignificativanosníveis de PINP(38,58± 27,98ng/mLvs. 51,39± 42,17ng/mL, res-pectivamente),OC(16,49±13,18vs.17,59±10,51ng/mL)ou CTX(0,26±0,22vs.0,27±0,17ng/mL)empacientescomLES. Alémdisso,nãohouvediferenc¸asignificativaentreasestac¸ões quenteefrianosubgrupodepacientescomLEScomidade<45 noPINP(26,86±11,89vs.56,6±57ng/mL),OC(11,31±3,79vs.

18,03±11,6ng/mL)ouCTX(0,17±0,07vs.0,23±0,11ng/mL) nememindivíduoscomidade>45noPINP(51,58±35,21vs.

46,98±25,57ng/mL),OC(22,23±17,44vs.17,21±9,96ng/mL) ouCTX(0,36±0,29vs.0,31±0,21ng/mL).

Nãofoiencontradadiferenc¸aestatisticamentesignificativa entreospacientescomLESquenãoestavamemtratamento

Tabela2–Correlac¸õesentreosMRO,HPT,25(OH)D,anticorposanticardiolipina,antidsDNAeantinucleossomo(aNuc)

empacientescomLES

Variável PINP OC CTX HPT 25(OH)D aCLIgM aCLIgG AntidsDNA ANuc Durac¸ão doLES Idade PINP - 0,69a 0,50a 0,30a 0,04 0,15 0,11 0,02 –0,04 0,12 0,23a OC 0,69a 0,48a 0,29a –0,01 0,05 0,06 0,06 0,12 0,21 CTX 0,50a 0,48a - 0,11 –0,01 0,07 0,02 0,16 0,18 0,15 0,18 HPT 0,30a 0,29a 0,11 - 0,09 0,10 –0,04 –0,02 –0,08 0,09 0,11 25(OH)D 0,04 –0,01 –0,01 0,09 – 0,20a 0,15 0,07 0,05 –0,04 0,06 aCLIgM 0,15 0,05 0,07 0,10 0,20a - 0,14 0,19 0,09 –0,05 –0,09 aCLIgG 0,11 0,06 0,02 –0,04 0,15 0,14 – 0,30a 0,03 0,24 0,10 AntidsDNA 0,02 0,06 0,16 –0,02 0,07 0,19 0,30a - 0,43a 0,16 –0,03 ANuc –0,04 –0,16 0,18 –0,08 0,05 0,09 0,03 0,43a 0,12 –0,12 Durac¸ãodoLES 0,12 0,12 0,15 0,09 –0,04 –0,05 0,24 0,16 0,12 - 0,31a Idade 0,23 0,21 0,18 0,11 0,06 –0,09 0,10 –0,03 –0,12 0,31a

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comcorticosteroideseaquelestratadoscomglucocorticoides nosúltimosseismesescomdose≥5mgdeprednisolonapor dia,ou equivalente,noquedizrespeito aosníveisdePINP (47,97±45,52vs.41,72±17,72ng/mL,respectivamente),OC (17,43±13,86vs.16,36±7,94ng/mL)eCTX(0,27±0,22vs.0,29

±0,13ng/mL).Similarmente,nãofoiobservadacorrelac¸ãonas pessoascomidade<45anos:PINP(45,53±54,72vs.36,67± 18,78ng/mL);OC(14,83±10,58vs.14,23±7,62ng/mL);CTX (0,19±0,11vs.0,06±0,2ng/mL);nemnaquelascomidade>45 anos:PINP(50,41±36,18vs.48,79±15,08ng/mL);OC(20,03

±15,55vs.19,35±8,21ng/mL);eCTX(0,35±0,29vs.0,4±

0,1ng/mL).

Discussão

ApesardofatodeainclusãodoPINPeCTXséricos–como marcadoresdereferênciadaformac¸ãoereabsorc¸ãoóssea– tersidorecomendadaem2011emtodososfuturosestudosde riscodefraturaosteoporóticaoutratamento,háuma escas-sez de trabalho sobreo papel dessesmarcadores no LES.1 Atéomomento,foramfeitostrêsestudosqueanalisaramos efeitosdoMRO noLES.10–12 Noentanto,amaior partedos MROinvestigadosnão estáincluídanasrecomendac¸õesda IOF-IFCC,comoexcrec¸ãodopropeptídeocarboxiterminaldo procolágenotipoI(PICP),daosteocalcina,dafosfatase alca-lina,dotelopeptídeocarboxiterminalcrosslinkeddocolágeno tipoI(ICTP)edadeoxipiridinolina.10-12Korczowskaetal. rela-taramumaumentosignificativono CTXempacientescom LES.Bhattoaetal.observaramumadiminuic¸ãosignificativa nosníveisdeCTXentrealinhadebaseetodasasconsultas subsequentesdepoisdeumanodeterapiadereposic¸ãocom estrogêniotransdérmicoem15pacientesnapós-menopausa comosteopeniaeLES.11,12 Emrazãodaescassezde evidên-cias,nãoépossívelfazerqualquermetanálisedosdadosda literaturaoutirarquaisquerconclusõesconvincentesdesua viabilidadenoLES.Noentanto,umentendimentodosMRO deve serenraizado noconhecimento dos papéis desempe-nhadosporelesnometabolismoósseoenoquadroclínico doLES.13,14

Um desequilíbrio na remodelac¸ão óssea resulta em mudanc¸asna estrutura,forc¸a emassaóssea.13,14 A massa ósseapodeserfacilmentemedidapeloDEXA,emcontraste comaestruturaeaforc¸aóssea,quesãodifíceis deavaliar

invivo.13,14OsMROrepresentamumaferramentapromissora nodiagnósticodedesequilíbriosnamedic¸ãodaremodelac¸ão óssea.13,14 Noentanto,sãonecessáriospadrõesdemedic¸ão de referência internacionais, já que os valores de referên-cianãosãouniversalmentedefinidose,alémdisso,édifícil determinaroslimitesprecisosouvaloresdecorteparausona práticaclínicacomcadapaciente.1,14Nesteestudo,foram usa-dososvaloresdereferênciadeacordocomaidadedadospelo fabricante.Foramencontradascorrelac¸õespositivasentreos níveisdostrêsMRO.Acorrelac¸ãomaisfortefoientreoPINPe aOC.OHPTtambémsecorrelacionoucomoPINPeaOCea idadesecorrelacionoucomoPINP.DetodososMROtestados, oPINP,ummarcadordeformac¸ãoóssea,foioquemais comu-menteesteveaumentado.Aelevac¸ãoobservadanonívelde PINPemrelac¸ãoàidadeparececontrastarcomofatodequeo PINPéummarcador daformac¸ãoóssea,maséimportante

lembrarqueoPINPforneceinformac¸õessobreavelocidade deremodelac¸ãoósseadetodooesqueleto.15 Comoa molé-culadePINPéenzimaticamenteclivadaesecretadanoespac¸o extracelulardepois dasíntesedepró-colágenopelos osteo-blastos,oníveldePINPrefletenumericamenteaquantidade de colágeno recém-sintetizado.13 Noentanto,como apenas aformac¸ãoeareabsorc¸ãosimultâneadeossodeterminama taxaderemodelac¸ãoósseainvivoemumdadomomentodo tempo,aelevac¸ãodoPINPsériconoLESparecerefletiro pro-cesso contínuo deformac¸ão ósseadestinadoa combatera perdaóssea.

Pode-seespecularqueoníveldePINPdeveestardiminuído noLESemdecorrênciadotratamentocomglucocorticoides. Baker-Lepain etal.relatamqueaosteocalcinasérica,outro marcador deformac¸ãoóssea,estánegativamente correlaci-onadacomadosedeglucocorticoidenolúpussistêmicode inícionainfância.16 Assim,Uratanawonget al.observaram queforamencontradasmedidasdeDMOsignificativamente menoresnaspacientescomLESnapré-menopausaqueforam submetidasatratamentocomcorticosteroidesdoque naque-lasquenãooforam.17Tambémidentificaramumacorrelac¸ão negativaentreaDMOeacorticoterapia,masnãocoma ativi-dadedadoenc¸a.17Emmulheresmexicanasnapré-menopausa comlúpuseritematososistêmico,odanocrônicodadoenc¸a, obaixoíndicedemassacorporaleadosecumulativade cor-ticosteroideforamconsideradosfatoresderiscoparaabaixa densidademineralóssea.18Poroutrolado,Bhottaetal. desco-briramqueamassaósseaemhomenscomLESnãodiminuiu, apesardeteremsidosubmetidosatratamentocom corticos-teroides,eosmarcadoresbioquímicosderemodelac¸ãoóssea estavamdentrodointervalodereferência.12Emconcordância comoestudofeito,notrabalhodeBhattoaetal.acomparac¸ão entreoPINPdeacordocomaidadeeousodeglucocorticoides noúltimosseismesesnãoreveloudiferenc¸aestatisticamente significativaempacientes dosexofeminino.Noentanto,o grupode pacientescomLESestudadofoi pequenoeforam incluídassomentemulheresbrancasnoprotocolodeestudo. Este estudo também avaliou a relac¸ão entre o tratamento com glucocorticoides de acordo com uma variável dicotô-mica fraca:ausênciade tratamento oufeiturade qualquer tratamentonos seismesesanteriorescomprednisolonaou equivalenteemumadosagem≥5mgpordia.Assim,édifícil afirmarunivocamentequeesseníveldePINPnoLESnãoestá relacionadocomousodeglucocorticoidesesãonecessários estudoscomumaamostramaiordepacientes.

Noentanto, aprincipal limitac¸ão deste estudoéafalta deumaavaliac¸ãodaDMO.Comoresultado,nãofoipossível verificarseosindivíduosquenãorelataramterosteoporose tinhamPINPeCTXdentrodoslimitesnormaisouseeles esta-vamelevadosemdecorrênciadeumamanifestac¸ãosubclínica dadoenc¸aóssea.Aoencontrarumacorrelac¸ãopositivaentre oPINPeoHPTeentreoPINPeaidadenospacientescomLES, pode-seespecularqueaelevac¸ãodoPINPobservadanoLES ésusceptíveldeestarligadacomadeficiênciadehormônios esteroides sexuais e com o hiperparatiroidismo fisiológico secundário.Noentanto,osníveisdehormôniossexuaisnão foram avaliadosenãofoi possívelconfirmaressa hipótese. Poroutrolado, pode-se tambémusaros MROnaavaliac¸ão doimpactodenovosregimesdetratamentonometabolismo ósseodepacientescomLES.UmestudorecentedeMendoza

(6)

Pintoetal.,feitocom30pacientescomLES,descobriuqueo regimedetratamentocomrituximabeporumano, surpreen-dentemente,resultouemmenorDMO,tantodocolodofêmur quantodacolunalombar,emcomparac¸ãocompacientesnão tratados.18Noentanto,nãoforamfeitasanálisesdoPINPedo CTX.

Esteestudotemalgumaslimitac¸õesquedevemser enfati-zadas.Emprimeirolugar,aquantidadedepacientesincluída no estudo foi relativamente baixa e os indivíduos estuda-dosforamapenasmulheresbrancascomLESemremissão. As principais variáveis na avaliac¸ão da atividade do lúpus foramo níveldeanticorposantidsDNA, antinucleossomoe anticardiolipina,queseencontrounãoestarem correlaciona-doscomosMRO.Curiosamente,Sangleetal.descobriramque fraturas atraumáticas porestresse metatarsal podem ocor-rernoLES,particularmenteemassociac¸ãocomasíndrome antifosfolipíca.5Nossosresultadosconfirmamosachadosde Uratanawongetal.,quenãorevelaramqualquercorrelac¸ão entreaDMOeaatividadedadoenc¸a.17Surpreendentemente, noLESde inícionainfância, encontrou-seque aatividade dadoenc¸aéumpreditornegativodareabsorc¸ãoóssea.Isso sugerequeaatividadedadoenc¸anolúpusnãoéoprincipal fatoracontribuirparaosdéficitsósseos.16Emsegundolugar, comopreviamentemencionado,aDMOnãofoifeita,oque anulaqualquertentativadeestimaroriscodefraturaóssea emrelac¸ão aos MRO. Esses algoritmos também devem ser avaliadoseadicionalmentevalidadosempopulac¸õesdosexo masculinoenãobrancascomLES.Porfim,nossoestudofoi feitoemumdadomomentodotempo.Semdúvida,aavaliac¸ão deacompanhamentoeaobservac¸ãolongitudinalteriamuma contribuic¸ãovaliosaparaacompreensãodataxade metabo-lismoósseoedoriscodefraturanocursoclínicodoLES.No entanto,oprincipalpontofortedesteestudoéqueeleanalisa marcadorestantode formac¸ãoquantodereabsorc¸ãoóssea recomendadospelaIOF-IFCC,tornaosresultadosmais com-paráveisereprodutíveisepossibilitaafeituradeestudosde metanálisesfuturosempopulac¸õesmaioresdepacientescom LESdelocaisdiferentes.

Conclusões

OaumentodosníveisdeMROobservadonoLESpareceestar associado a um padrão de remodelamento ósseo relacio-nado comaidade. Detodosos MRO,espera-se queoPINP aumentadosejaomaiscomumenteobservado.Naabordagem diagnósticadepacientescomLES,énecessárioincluiresforc¸os nosentidodemelhorarodiagnósticodedistúrbiosósseospor meiodeumaavaliac¸ãodaremodelac¸ãoóssea,deacordocom normasinternacionaisdereferência,alémdeumaavaliac¸ão dadensidademineralóssea.

Financiamento

Estetrabalho foi financiadopela bolsaDEC-2011/01/D/NZ5/ 00316doNationalScienceCentre,Polônia.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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