SA
LU
D
Basesmolecularesdelosderivadosmetabólicos...
Bases
moleculares
de
los
derivados
metabólicos
de
ácidos
omega
-3
en
el
proceso
antiinflamatorio.
Molecular basisofderivatives metabolic acidomega -3intheanti-inflammatory
process.
DÍAZORTEGA, JorgeLuis1
;VERA GRANDA,ChristianJhonatan2
RESUMEN
La inflamaciónes laprimera respuestadel sistema inmunea lainfeccióno lesión,pero lasrespuestas
inflamatoriasexcesivasoinapropiadas puedencontribuiraunagamadeenfermedadeshumanasagudas
ycrónicas.El consumodeácidosgrasos poliinsaturados omega-3permitiríaenelorganismohumano la
regulación de los procesos inflamatorios relacionadoscon enfermedades crónicas Resolvinas (Rv) y
protectinassonmediadoreslocalesderivadosde losacidosgrasospoliinsaturadosomega-3 talescomo
EPAyDHAquesongeneradosdurantelaetapaderesoluciónespontaneayactúanlocalmenteensitiosde
inflamación.Estosmediadorescontrarregulanlainfiltracióndeleucocitospolimorfonucleadosypromueve
laresoluciónatravésdelainhibicióndelasaccionesdelfactorNk-Benlaexpresióndegenesdemoléculas
proinflamatorias.
Palabrasclave:resolvinas,protectinas,ácidograsoomega-3,EPA,DHA, inflamación,laresolucióndela
inflamación.
ABSTRACT
Inflammation is the first response of the immune system to infection or injury, but excessive or
inappropriateinflammatoryresponsesmaycontributetoarangeofacuteandchronichumandiseases.
Consumption of omega-3 polyunsaturated fatty acids in the human body allow the regulation of
inflammatoryprocessesrelatedtochronicdiseases.TheResolvins(Rv)andprotectinsarelocalmediators
derived frompolyunsaturatedfattyacidssuchasomega-3 EPAandDHAthataregeneratedduringthe
spontaneous resolution stage and act locally at sites of inflammation. These mediators regulate the
infiltrationofpolymorphonuclearleukocytesandpromotesresolution,byinhibitingoftheactionoffactor
NK-Binthegeneexpressionofproinflammatorymolecules.
Key words: resolvins, protectins, omega-3 fatty acid, EPA, DHA, inflammation, resolution of
inflammation.
1
SA
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D
INTRODUCCIÓN
La inflamación es la respuesta, del sistema
inmunológicodeunorganismo,aldañocausadoa
suscélulasytejidosvascularizadosporpatógenos
bacterianos y por cualquier otro agresor de
naturaleza biológica, química, física o mecánica.
Aunquedolorosa,lainflamaciónes,normalmente,
unarespuestareparadora;unprocesoqueimplica
un enorme gasto de energía metabólica. En
ocasiones, transcurre hacia una situación crónica
quesueledarlugaraunaenfermedaddegenerativa
comoartritis,arteriosclerosiso,incluso,cáncer.1
Sin embargo, la inflamación prolongada puede
dejardeseruneventobeneficiosoycontribuyeala
patogénesis de muchos estados de enfermedad
crónica como la artritis reumatoide enfermedad
inflamatoria quesecaracterizaporlaacumulación
y la persistencia de células inflamatorias en las
articulacionessinoviales,locualresultaendañoen
lasarticulaciones.Estapérdidadetejidoolafunción
del órgano como un resultado de una respuesta
inflamatoriaesinadecuadotambiénseveenvarias
otrasenfermedades,talescomobronquitiscrónica,
enfisema,
asma,
glomerulonefritis,
infarto
de
miocardioylaisquemiareperfusión.1
Los ácidos grasos omega -3 han sido en la
actualidad muy promocionados por sus efectos
benéficos en la prevención de determinadas
enfermedades tales como la enfermedad de
Alzheimer,
las
afecciones
cardiovasculares,
el
cáncer,
infecciones,
la
artritis
reumatoide
enfermedades en donde la inflamación es el
componentecentralyaquedurantelagénesisdelas
mismas están implicadosdiversos compuestos de
acción
proinflamatoria,
cumpliendo
un
papel
patogénicoimportante.2
ElsistemaNF-kBparticipaenlatranscripcióndela
mayoríade losgenesinvolucradosenlarespuesta
inmune innata, por loquesuactivación escrucial
tanto
para
la
secreción
de
productos
proinflamatoriosporpartedelosmacrófagos,como
paralaactivaciónendotelial.2
Esteartículo tienecomoobjetivo proporcionaruna
visión general de la génesis de los productos
bioactivos de los ácidos grasos omega-3 y los
mecanismos moleculares que tienen estos en la
resolucióndelainflamaciónaguda.
DERIVADOS
BIOACTIVOS
LOS
ÁCIDOS
GRASOSOMEGA-3
Los ácidos grasos omega 3 en su metabolismo
pueden transformarse en un grupo de lípidos
distintos a los que son producidos por el acido
araquidónicoyconefectoscontarios.Losproductos
finales del metabolismo del acido
eicosapentaenoico(EPA)sonresolvinasdelasserie
E, mientrasque elacidodocosahexaenoico (DHA)
eselprecursorderesolvinasdelaserieDytambién
de protectinas como la neuroprotectina D1, que
estáenriquecidaenlossistemasnerviosos
Laaspirinainfluyesobrelaformacióndelaresolvina
E1 (RvE1) al acetilar la COX-2 en las células
endoteliales
vasculares
que,
con
selectividad
e ste reo q uímica,
pueden
generar
18
R-Hidroperoxieicosapentaenoico
(18R-H(p)EPE)
a
partir del EPA (figura 1). El 18R-H(p)EPE es
recogidoatravésdelmetabolismotranscelularpor
los
leucocitos
convirtiéndolos
en
RvE1
(5S,12R,18R-trihidroxieicosapentaenoico) y RvE2
(acido
5S,
18-dihidroxieicosapentaenoico)
participando al inicio de la síntesis la enzima
5-lipoxigenasa(5-LOX).3
Figura1.SintesisdeResolvinasdelaserieEapartir
deEPA.TomadodeKohliP, LeviBD.Resolvinsand
Protectinsmediatingsolutionstoinflammation.h Brit J
Pharmacol.2009;158960–971
Figura2.SíntesisdeResolvinasdelaserie17R apartir
deDHAyactivadasporaspirina.TomadodeKohliP,Levi
BD. Resolvins and Protectins mediating solutions to
inflammation.h Brit JPharmacol.2009;158960–971
InvitroCOX-2humanarecombinantetratado con
aspirina
convierte
DHA
e n
17
R
hidroperoxidocosahexaenoico
(17R
HDoHE).
Cuando
se
incuban
con
los
PMN
humanos
activadoscon17R-HDoHE,estefuetransformado
asusderivados trialcoholicos17Rtri-HDoHE,es
decirlasresolvinasDdelaserie17R.(figura2)
Estos productos seclasificaron como Resolvinas
desencadenadas o activadas por Aspirina
(AT-RvDs)y distinguirlas de lasresolvinasdelaserie
17S
que se sintetizan en ausencia de aspirina
SA
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Basesmolecularesdelosderivadosmetabólicos...
convirtió
a 17S-hidroperoxidocosahexaenoico
(17S-HDoHE)
por
la
actividad
12/15-LOX,
y
despuéstransformadoenresolvinasdelaserie17S
(figura3)4
Figura 3. Sintesis de Resolvina de la serie D 17S.
Tomado deKohliP,
Levi BD. Resolvinsand Protectins
mediatingsolutionstoinflammation.h Brit JPharmacol.
2009;158960–971.
AdemasderesolvinasD,elDHAtambiendaorigen
aunafamiliademoleculasllamadaprotectinas.La
sintesisdeprotectinasesiniciadaporaccióndela
LO de los leucocitos, con la formcion de un
intermediario
que
tiene
el
grupo
17S-hidroperóxido, común con lavía de formaciónde
resolvinasDdelaserieS.Esteintermediariopuede
dar lugar a varias moleculas entre ellas el 10R,
17S-diHDHA,
actualmente
conocida
como
protectinaD1(PD1). Laprotectina D1sintetizada
entejidosneuralesesdenominadaneuroprotectina
D1(NPD1).
EFECTOSDERESOLVINASYPROTECTINAS
El ácido araquidónico es el precursor de los
eicosanoides,quetienenfuncionesdistintascomo
mediadoresproinflamatorios.Lasprostaglandinas
y
los
leucotrienos
desempeñan
acciones
específicas principales para la progresión de la
inflamación.Las
interacciones
intercelulares,
ejemplificadasporlosleucocitosylasplaquetasen
el interior del árbol vascular o las interacciones
entrelospolimorfonucleares(PMN)ylasmucosas,
favorecenlageneracióndelipoxinasquesirvende
señalesdeparadaintravascularesypromuevenla
resolución,
sirviendo
de
mediadores
antiinflamatorios endógenos que resuelven de
forma espontánea la inflamación.
Esto se
denomina un cambio de clase dentro de los
eicosanoides derivados del ácido araquidónico
desdelasprostaglandinasylosleucotrienosalas
lipoxinas, que inician o son coincidentes con la
secuenciadeterminaciónaniveltisular.6
Las lipoxinas A4
inhiben la diapédesis de
neutrófilosenáreasde inflamación atenuándola
a través de su receptor (AXL). Este receptor es
acoplado a proteína G moviliza el calcio e
induciendo
cambios
en
la
fosforilación
del
citoesqueleto llevando como consecuencia
la
reduccióndelasactividadesdelneutrófilo.7
Elprocesodelaterminacióndelainflamaciónno
soloeslaparticipacióndelaslipoxinasderivadas
del acido araquidónico, sino que también esta
mediadaporlaacciónderesolvinasyprotectinas
procedentesdelmetabolismodelosácidosgrasos
omega – 3
EPA y DHA.
Sin embargo estos
mediadores lipídicos actúan a nivel de otros
receptores involucrados con la inhibición del
proceso
inflamatorio
al
interactuar
con
sus
receptores ChemR23 y LTBR-1 tal como se
muestra en la figura 5 y
que se discutirá más
adelante.6
Figura 4.
Síntesisde protectina.Tomado deKohliP,
LeviBD.ResolvinsandProtectinsmediatingsolutionsto
inflammation.hBritJPharmacol.2009;158960–971
Estudios recienteshan descrito
laexistencia de
resolvina D1 (RvD1), protectina D1 (PD1) y
neuroprotectina D1 (NPD1), procedentes del
metabolismodeDHAendistintostejidos(figura4)
, todos ellos junto con
resolvina E1 (RvE1), un
subproducto lipídico del metabolismo de EPA,
tienenpotentes propiedades antiinflamatorias y
protectores de los sistemas celularesdondese
generan,puesparticipanactivamenteen la fase
de resolución y terminación de lainflamación,y
en el retorno de los tejidos locales a la
homeostasis inicial.5
Figura5.
Esquemadelasfunciones dela lipoxinay
resolvina E1, siendo ALX: receptor para lipoxina A4;
VEGFR: receptor del factor de crecimiento endotelial
vascular;
HUVEC:
CElulas
endoteliales
de
la
via
umbilical; PDGFR: Receptor del factor de crecimiento
derivadodeplaquetas;CTGFR;Receptordecrecimiento
detejidoconectivo; BLT1Receptorde leucotrienoB4;
ChemR23:Receptordequimiocina.AdaptadodeRibeiro
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La acción de resolvinas y protectinas no es
inmunosupresiva, pero actúa como finalizadores
delainflamación. Así tenemosquelasresolvinas
regulan lamigracióndelosneutrófilos,quesonla
primera líneade defensa del sistema inmune. El
RvE1reducedrásticamentelainfiltracióndeestas
células
en
las
zonas
inflamadas
que
son
importantesparalaresolucióndelainflamación,
así como la invasión de de estas zonas por
patógenos.Sinohayestetipoderespuesta,puede
ocurrir
una
reacción
inflamatoria
excesiva,
causando daños sustanciales a los tejidos.
También inhibe la generación de superóxido y
bloquealaquimiotaxisestimuladaporIL-8.8
Lasresolvinasregulanlasíntesisdelasmoléculas
de adhesión esenciales para la migración de los
leucocitosalaszonasinfectadas.RvE1disminuye
laexpresióndeCD18enmonocitosyneutrófilosy
modifica la acción de la L-selectina (que está
relacionadaconlosacontecimientosinicialesenel
reclutamientode leucocitos),loqueresultaenla
reducciónde lamigracióndelosneutrófilosenel
sitio de la inflamación. En macrófagos en los
resolvinaspromueven lafagocitosisdeneutrófilos
(aclaramiento de los neutrófilos apoptóticos) tal
como se observa en la figura 6. En las células
dendríticasinhibenlainduccióndeTNF-αyNF-kβy
laliberacióndeIL-6eIL-2.8
Lasplaquetas son de extrema importancia en la
coagulacióndelasangre,enlacuracióndeheridas
y
los
procesos
inflamatorios.
RvE1
bloquea
selectivamente el receptor de tromboxano y la
agregaciónplaquetariaexcesiva,peronobloquea
la agregaciónestimulada porelcolágeno.Porlo
tanto,las RvE1 tienen efectos anti-plaquetarios
selectivos, lo que sugiere que el uso de la EPA
puede
ser
beneficioso
en
enfermedades
cardiovasculares.8
Figura 6. Papel de las lipoxinas, las resolvinas y las
protectinasenlaresolución delareaccióninflamatoria.
A) secuencia hipotética de mediadores derivados de
lípidosquemoderanlainflamaciónagudadesdeelinicio
hasta la resolución y retorno a la homeostasis. B)
mediadoreslipídicosquecontrolanlaafluenciaal lugar
delainflamación,consucesióndelproinflamatoriodel
leucotrienoB4(LTB4)alfactorderesoluciónlipoxinaA4
(LXA4). AGPI: ácidos grasos poliinsaturados; PG:
prostaglandinas;PMN:leucocitos polimorfo nucleados.
TomadodeSchwabySerham,2006.
INVESTIGACIONES SOBRE RESOLVINAS Y
PROTECTINAS
Los resultados de diversos trabajos recientes
señalan que las resolvinas y las protectinas
ejercen efectos agonistas potentes, que tienen
interés
para
el
tratamiento
de
algunas
enfermedadesdelossereshumanos.Enlatabla1
se resumen los puntos fundamentales de dichos
estudios.
ElgrupodeSerhanencontró unreceptorasociado
a proteína G (GPCR) denominado previamente
como GPCR huérfano ChemR23, que actúa de
intermediario de la señal de la RvE1 en la
atenuación del NF-κB. La unión específica de la
RvE1aestereceptorseconfirmóutilizandoRvE1
marcada con 3
H, que se preparó y aisló para
confirmarlasinteraccionesespecíficasdelaRvE1
con el ChemR23. El tratamiento de
células
dendríticas
con
ARN
interferente-pequeño
específico
para
la
ChemR23,
disminuía
bruscamentelaregulacióndelaIL-2porpartede
la
RvE1.
Estos
resultados
demostraron
las
respuestas contrarreguladoras nuevas iniciadas
en la inflamación a través de la activación del
receptor de la RvE1, y aportaron los primeros
indiciosde laexistencia de agonistas endógenos
potentesantiinflamatoriosderivadosdelEPA.6
LaRvE1,como mediadorlipídicoantiinflamatorio
sistémico, disminuye el infiltrado leucocitario en
varios modelos de enfermedad en ratones y en
modelosdeconejo conenfermedadperiodontal 9
y protege contra laapariciónde colitisinducida
por
el
ácido
2,4,6-trinitrobenceno
sulfónico
(TNBS).10
El efecto beneficioso de la RvE1 se cuantificaba
medianteelaumentodelíndicedesupervivencia,
elmantenimientodelpesocorporal,lamejoríade
laspuntuacioneshistológicas,ladisminucióndela
IgGséricaanti-TNBS,ladisminucióndelinfiltrado
leucocitario
y
la
expresión
de
genes
proinflamatorios,comolaIL-12p40,elTNF-αyla
iNOS.6,10
Así pues, la RvE1 contrarregula in vivo la lesión
tisularmediadaporlosleucocitosylaexpresiónde
genesproinflamatorios.11
Estos datos ponen de manifiesto un mecanismo
endógeno novedoso que puede subyacer en los
efectos
beneficiosos
de
los
AGPI
ω-3,
y
proporciona
estrategias
nuevas
para
el
tratamiento de la inflamación de la mucosa
gastrointestinalybucal
Otras investigacionesrecientes apuntan aque la
protectinaD1(PD1) (neuroprotectina D1cuando
procede de células nerviosas), también muestra
efectosprotectorespotentes.Así
tenemos
los
resultados
de
los
estudios
de Hong
et al
(2003), Mukherjeeet al(2004) y
Levi et al
(2007),
determinaron respectivamente la
reducción
de
citocinas
en
células
gliales,
protección de la apoptosis inducido por estrés
oxidativoenelepiteliopigmentariodelaretinay
disminución del reclutamiento de eosinófilos en
SA
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Basesmolecularesdelosderivadosmetabólicos...
ELFACTORNk-B
Elfactorde transcripciónNF-kB.Fue descubierto
como partedela maquinaria de transcripciónde
losgenesdelacadenakdelasinmunoglobulinas
en linfocitos B (de ahí su nombre). Ahora se le
reconoce unpapel privilegiadoenlaseñalización
de una gran variedad de fenómenoscelulares.2
ElsistemaNF-kBparticipaenlatranscripcióndela
mayoríadelosgenesinvolucradosenlarespuesta
inmuneinnata,porloquesuactivaciónescrucial
tanto
para
la
secreción
de
productos
proinflamatorios por parte de los macrófagos,
como para la activación endotelial. NF-kB está
constituidoenrealidadporhomoyheterodímeros
constituido por diferentes subunidades proteicas
queseagrupandentrodelafamiliaRelyqueactúa
como un factor de transcripción funcional que
regulalaexpresióngenéticaalunirseasecuencias
especificaslocalizadas enlaregión promotorade
losgenesblanco.2
Figura7. Estructuras de los distintos miembros de la
familiaRelydelafamiliaIKB.G:sitioricoenglicinaP:
sitio
consenso
de
fosforilación
N:
secuencia
de
localizaciónnuclear. TomadodeLópezLN. Papeldelas
isoformasdelaproteínainhibidoraIkbenlaactivacióndel
factor de transcripción NF-kB. Revista de Educación
Bioquímica(México).2004; 23(4):140-8
Todoslosmiembrosdelafamilia NF-kBmuestran
undominiodehomologíaRelN-terminal(RDH),el
cualseunealADN.ElRHDestambiénusadopara
asociaralNF-KBconelinhibidordelfactornuclear
kB(IkB)talcomosemuestraenlafigura7.
Lafamiliadefactoresde transcripción NF-KB/Rel
normalmentefuncionacomoheterodímerossiendo
elcomplejop50/p65elprimeroenserdescubierto.
Algunos de los miembros de la familia pueden
formar
homodimeros
tales
como
p50/p50
y
p52/p52actuandoestoscomorepresoresdegenes
sensiblesaNF-kB.13
Unodelosmecanismosconciernealorigende las
subunidadesp50yp52,queseproducenapartirde
precursoresdealtopeso molecular(p105 yp100
respectivamente).Aestasformasseleshadescrito
como moléculas NF-kB Tipo I cuyo extremo C
contienerepeticionesdeanquirinaqueocultanlas
secuencias de localización nuclear del extremo
amino de la misma proteína en la que se
encuentran. Dichas repeticiones de anquirina
tambiénestánpresentesenlasdiversasisoformas
deIkBteniendolamismafunción.2
ElfactorNF-κBnormalmenteessecuestradoenel
citoplasmadelacélulacomounprecursorinactivo
queformauncomplejo conla proteínainhibidora
IκB. Laretención de NF-κB enel compartimiento
citoplásmicoysueventualtraslocaciónalnúcleoes
el resultado del ocultamiento o exposición de
ciertas secuencias de aminoácidos denominados
péptidosseñal quedeterminan el destinonuclear
delasproteínasquelospresentan.Lainteracción
SA
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determinaneldestinonucleardeNF-κB.
Alestarencontacto conIκB,NF-kBnopuede ser
reconocido por la maquinaria molecular que
transporta(trasloca)proteínashaciaelnúcleo.Los
pasosnecesariosparalatraslocaciónde NF-κBal
núcleo incluyen: fosforilación, ubiquitinación y
degradación en el proteosoma de la proteína
inhibidora
IκB
para
permitir
entonces
la
traslocación de NF-κB al núcleo. Una vez en el
núcleo,elfactorseuneasecuenciasespecíficasen
lasregionespromotorasde genesblancoyactiva
la transcripción.14
La variedad de estímulos que
activan NF-κB sugiere que muchas vías de
transducción
están
involucradas
en
su
translocación,sinembargo,noquedaclarositodas
ellas convergenenunintermediario comúnosila
fosforilación de IκB puede proceder de distintos
estímulos.5
Loqueesclaroesquelafosforilaciónde
IκBes eleventoquedisparalatraslocaciónypor
tanto la regulación de la proteína cinasa que
fosforilaIκBesactualmenteelcentrodeatención
en la activación de NF-κB. Por ejemplo, dos
estímulosdistintosqueactivanNF-κB,comoIL-1β
y
TNF-α
activan
vías
de
transducción
que
convergen en la cinasa TAK1 (ver figura 8).Esta
cinasa directamente regula a la cinasa de IκB,
entonces¿quédistingueunestímulodelotro?,¿son
diferentes las formas de NF-κB activadas?, ¿por
qué las respuestas celulares a IL-1β y TNFα son
similares, pero no idénticos?
Seguramente cada
tipocelulartieneunaorganizacióndistintadelavía
detransducción de señalesque regulan encasos
específicoslaactivacióndelfactor.14
NF-κBunavez
liberado, transloca al núcleo, donde se une a
secuencias ADN específicas que provocan la
transcripción de los genes cuyos productos está
involucrados en la respuesta mediada por NF-κB
que,enelcasodel procesoinflamatorio, incluyen
citocinasinflamatoriascomointerferóngama
(IFN-γ),IL-6yalgunascomolinfotoxina,IL-2,eIL-8.
NF-κBtambiénactivalatranscripcióndemoléculasde
adhesión
como
I-CAM,
Selectina-E,
V-CAM,
moléculas quimioatractantes como la proteína
quimioatractante de monocitos (MCP-1) y la
interleuquina-8 (IL-8), enzimas proinflamatorias
como la ciclooxigenasa- 2 (COX-2) y proteínas
protrombóticas como el factor tisular (TF) y el
inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1)
15,16
Figura8. MecanismomoleculardelainteraccióndeTNF,IL1β,lipopolisacaridos(LPS)consusreceptoresyactivación
delNF-kB.Tomadode Wullaert A, HeyninckK, JanssensS, BeyaertR.Ubiquitin:toolandtargetforintracellular
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Basesmolecularesdelosderivadosmetabólicos...
MECANISMOS MOLECULARES DE LA ACCION
ANTIINFLAMATORIAPOR RESOLVINAS.
ComoenelcasodeLipoxinaA4(LXA4) elgrupode
SerhamencontróqueresolvinaE1ejerciósuefecto
antiinflamatorioalactuar a travésdeun receptor
acopladoa proteínaG para regularlaactivación
Además, el receptor ChemR23 no parece estar
altamente
expresado
en
leucocitos
polimorfonucleares (PMN), pero si presentes en
células presentadoras de antígenos (CPAs) tales
comomacrófagosycélulasdendríticas(CD),donde
juegaunrolregulatorioparacontrolarlamigración
yproduccióndecitocinas.19,20
delFactorNF-kB,estereceptoresChemR23.6
La Enlafibrosisquísticacomoseobservaenlafigura
regulación de latranslocacióndeNF-κBdesdeel
citoplasmahasta el núcleo de los macrófagosy
otrascélulas es uno de losmecanismos que
pueden explicar la acciónantiinflamatoriadelos
ácidos grasos omega-3 a través de la RvE1.5
(figura
9).ChemR23
se
relaciona
con
ALXR
(receptordelipoxinaA),unmiembrodelafamilia
de
receptores
formil
péptido
(FPR),
fue
originalmente descrito como un receptor para el
péptido quimiotáctico llamachemerina elcualse
identificó como componente endógeno de la anti
inflamación. 17
La promiscuidad de la familia FPR
acoplados a proteínas G se debe al número y
diversidad de los ligandos que lo reconocen en
donde se incluyen lípidos, péptidos, proteínas,
ácidos biliares y incluso enzimas. Parece que el
grupo de Serhan ha descubierto un ejemplo
adicional de una serie de lípidos que ejercensus
actividadesporpartedelauniónaunreceptorque
puede,enotrascircunstanciaspromover laquimio
taxis de los leucocitos. Es probable que los FPR
tales como ALXR y ChemR23 puedan asumir
conformaciones ligando específica transluciendo
señales específicas para cada agonista. Este
concepto ha avanzado para varios acoplados a
proteínasGreceptoresincluyendo aaquellosdela
familiaFPR.18
Figura9. Resolvina E1,su receptor y accionessobre
leucocitos. Este lípido puede actuar de una forma
paracrina o autocrina sobre un receptor acoplado a
proteínaG,denominado ChemR23,paralograrefectos
inhibitorios
sobre
la
activación
de
leucocitos,
presumiblementeconla disminucióndela síntesisy la
liberación demediadores proinflamatorios. Tomadode
FlowerRJ, PerrettiM.
10, la producción de lipoxinas se encuentra
deteriorada. Enrespuestaa lainfección olesión
del
tejido,
el
ácido
araquidónico
produce
leucotrieno B4 proinflamatoria que conduce al
reclutamiento de neutrófilos y la inflamación
aguda. Las lipoxinas son eicosanoides bioactivos
derivadosdeácidoaraquidónico.Encontrastecon
los
leucotrienos
y
las
prostaglandinas
proinflamatorias, lipoxinas (lipoxina A4 y 15-epi
LXA4)tienenacciónatiinflamatoria.21
LaseñalizacióndeLXA4y15-epi-LXA4alunirsea
su receptor FPRL1(del inglesN-Formylpeptide
receptor-like1) puedenproteger alinhibidoralfa
del Nk-B (o en siglas IKBα), una isoforma de la
familia proteicaIKB
(enla figura10 se muestra
comoNFKBIA) delaacción deespeciesreactivas
deoxigeno como elperóxidonitrito (ONOO-) oel
anión
superóxido
(O2-) durante el estallido
respiratorio de los neutrófilos, así como también
protegiendodelaaccióndelasubunidadcatalítica
quinasaalfa del complejo multiproteicoIKK (por
lassiglaseninglésdeIkBkinase).21
Lainteracción
delcomplejoIKKconsussustratos(losdiferentes
miembrosdelafamiliaIkB)ylafosforilacióndedos
residuos conservados de serina en todas las
isoformasdeIkB,constituyelaseñalprimariaque
determina sudegradación ypor
tanto NF-KB se
liberededichaproteínareguladora,ingresandoal
núcleo y promoviendo la transcripción de los
diversos
mediadores
de
la
inflamación
anteriormente comentados.2
La señalización por
LXA4 al unirse al unirse a FPRL1 bloquea la vía
iniciadaporla fosfatasadel acido fosfatídico con
dominio tipo 2 (PPAPDC2).
PPAPDC2 es una
fosfatasaquetransformaal prescualenodifosfato
enprescualenomonofosfato,siendoelprescualeno
difosfato el que inhibe a la
fosfatidilinositol3-kinasa(PI3K)ytambiénalafosfolipasaD1(PLD1),
enzima que hidroliza a la fosfatidilcolina para
generar acido fosfatídico. Tanto PI3K y PLD1
activan aPKC-zeta proteínaqueestárelacionado
conlageneraciónderadicaleslibrescomoelanión
superóxidoytambién laactivación del complejo
IKK por fosforilación, este ultimo complejo es el
responsable de la fosforilación de IKB para
promover su degradación en el proteosoma.
LeucotrienoB4seligaalLTBR1queatravésde la
vía proteína Gαi y el complejo Gβγ activa a la
señalización por PI3K y por tanto promoverá la
fosforilaciónde IKB,inhibiéndosede estamanera
laregulacióndeNF-KB.TambiénLeucotrienoB4al
ligarseaLTBR1promueveunamayoractividadde
PPAPDC2causandounadisminucióndelosniveles
de prescualeno difosfato y por tanto su acción
SA
LU
D
RvE1 posee acciones contra-reguladoras para
detener
la
migración
transendotelial
de
los
neutrófilos.
Para
ello
RvE1
interactúa
específicamenteconelreceptordeLeucotrienoB4
(LTBR1), el cual es altamente expresado en
leucocitos polimorfonucleares(PMN).Talcomo se
muestra en la figura 10, estas interacciones
(RvE1-LTBR1) atenúan las señales
proinflamatorias dependientes de Leucotrieno B4
(LTB4)
tales
como,
la
producción
de
anión
superóxido, la
activación
de
NF-kB, la
movilización del calcio intracelular, regulando de
esta manera la migración transendotelial de
neutrófilosenlainflamaciónaguda.
Esto sugiere un potencial terapéutico de RvE1
actuando como un ligando pro resolvente que
bloquearía lasseñalesproinflamatorias,endonde
LTB4 juegaun rolprincipalenlaprogresióndela
enfermedad
(inflamación).
RvE1
interactúa
selectivamenteconLTBR1,peronoconelreceptor
cercanamente
relacionado
y
estructuralmente
similardenominadoLTBR2,elcualtienealrededor
del
45% de identidad en su secuencia de
aminoácidos.19,20
IL-8 es una de las principales quimiocinas
pro-inflamatorias en las vías respiratorias de los
pacientes con fibrosis quística, por tanto la
regulacióndelaexpresión ydeIL8 inducida por
resolvina es un camino crítico de parada de la
señalización paralaacumulacióndeneutrofilosy
portantodelaresolucióndelainflamaciónaguda.21
Así pues las
resolvinas en su unión con los
receptores ChemR23 y LTBR-1
producirán una
mayor
afinidad de NF-κB por
IκBα, como
resultadodirecto del descenso de la fosforilación
delcomplejoIκB,y la
reducciónde
la actividad
transcripcionaldeNF-κB sobrelospromotores de
genesquecodificancitoquinasproinflamatorias.19
Figura10.MecanismomolecularantiinflamatoriodeResolvinaE1ylipoxinaA4. CF:fibrosisquística.Tomado
SA
LU
D
Basesmolecularesdelosderivadosmetabólicos...
CONCLUSIÓN
Los ácidosgrasos omega-3
regulan el proceso inflamatorio a través de sus mediadores metabólicos
resolvinas y protectinas inhibiendo la actividad del factor Nk-B en la transcripción de mediadores de
inflamación, mecanismo importante en la prevención de enfermedades degenerativas originadas por
procesosinflamatoriosagudosycrónicos.
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