Predicting the Cardioactivity of Tivela stultorum clam with Digoxin Using Artificial Neural Networks

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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN - EDICIÓN ESPECIAL CNIB 2016

ib

Vol. 38 | No. 1 | ENERO - ABRIL 2017 | pp 208-216

dx.doi.org/10.17488/RMIB.38.1.15

Prediciendo la Actividad Cardíaca de la Almeja Tivela stultorum

con Digoxina Utilizando Redes Neuronales Artificiales

Predicting the Cardioactivity of Tivela stultorum clam with Digoxin Using

Artificial Neural Networks

D. Flores1_{, C. Gómez}1_{, D. Cervantes}1_{, A. Abaroa}1_{, C. Castro}1_{, R. Castañeda-Martínez}1 1_{Universidad Autónoma de Baja California.}

RESUMEN

Las redes neuronales artificiales (RNA) son un método computacional extensamente utilizado para resolver pro-blemas complejos y realizar predicciones en sistemas de relación no lineal. En este trabajo se utilizaron RNA para predecir la respuesta fisiológica obtenida al adicionar una concentración específica de digoxina a corazones de Ti-vela stultorum, un organismo modelo para probar fármacos cardíacos que se pretenden utilizar en humanos. Las entradas de la RNA fueron el peso, volumen, largo y ancho del corazón, la concentración de digoxina, el volumen utilizado para la dilución de digoxina, el máximo y mínimo de contracción, tiempo de llenado, y frecuencia cardíaca antes de adicionar la digoxina, las salidas fueron el máximo y mínimo de contracción, tiempo de llenado y frecuen-cia cardíaca esperados después de agregar digoxina al corazón. Las RNA se entrenaron, validaron y probaron con los resultados de experimentos in vivo. Para elegir la red óptima se utilizó el valor más pequeño del error medio cuadrado. Se obtuvo una correlación alta entre los valores predichos y calculados, excepto en el caso del tiempo de llenado. Se lograron obtener predicciones acertadas de la cardioactividad de la almeja T. stultorum cuando se les agrega una concentración específica de digoxina haciendo uso de RNA; esto con el fin de utilizarse como una herra-mienta para facilitar las pruebas en el laboratorio de los efectos de la digoxina.

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ABSTRACT

Artificial neural networks (ANN) are a computational method that has been widely used to solve complex prob-lems and carry out predictions on nonlinear systems. Multilayer perceptron artificial neural networks were used to predict the physiological response that would be obtained by adding a specific concentration of digoxin to Tivela stultorum hearts, this organism is a model for testing cardiac drugs that pretends to be used in humans. The MLP-ANN inputs were weight, volume, length, and width of the heart, digoxin concentration and volume used for dilut-ing digoxin, and maximum contraction, minimum contraction, filldilut-ing time, and heart rate before adddilut-ing digoxin, and the outputs were the maximum contraction, minimum contraction, filling time, and heart rate that would be obtained after adding digoxin to the heart. ANNs were trained, validated, and tested with the results obtained from the in vivo experiments. To choose the optimal network, the smallest square mean error value was used. Percep-trons obtained a high performance and correlation between predicted and calculated values, except in the case of the filling time output. Accurate predictions of the T. stultorum clams cardioactivity were obtained when a specific concentration of digoxin was added using ANNs with one hidden layer; this could be useful as a tool to facilitate laboratory experiments to test digoxin effects.

KEYWORDS: Artificial neural networks, cardioactivity, digitalis, pharmacological response, Tivela stultorum.

Correspondencia

DESTINATARIO: Dora-Luz Flores

INSTITUCIÓN: Universidad Autónoma de Baja California DIRECCIÓN: Carretera Transpeninsular Ensenada-Tijuana

#391, C.P. 22860, Col. Playitas, Ensenada, B.C., México

CORREO ELECTRÓNICO: dflores@uabc.edu.mx

Fecha de recepción:

3 de octubre de 2016

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REVISTA MEXICANA DE INGENIERÍA BIOMÉDICA | Vol. 38 | No. 1 | ENERO - ABRIL 2017

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INTRODUCCIÓN

La digoxina es un glucósido cardiotónico pertene-ciente a los digitálicos, compuestos amplia-mente uti-lizados como fármacos para el tratamiento de insufi-ciencia cardíaca congestiva y taquiarritmia auricular

[1]_{. La digoxina actúa como un inhibidor de la actividad}

enzimática de la Na+_/K+_{-ATFasa en cardiomiocitos}[2]_{. El}

corazón genera una respuesta fisiológica como conse-cuencia de esta inhibición: se aumenta la fuerza máxima de contracción muscular y la velocidad de llenado ventricular, efecto conocido como inotrópico positivo; y se reduce la frecuencia cardíaca, efecto conocido como cronotrópico negativo.

En la actualidad, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de defunción en todo el mundo, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud. Para combatir estos padecimientos, una de las propuestas es el desarrollo de nuevos fármacos que deben ser proba-dos en organismos modelos antes de ser utilizaproba-dos en humanos. La elección del organismo modelo a utilizar dependerá del estudio que se hará, en este trabajo se utilizó el corazón de T. stultorum debido a que presenta un bajo costo de adquisición, es fácil de manipular y tiene una respuesta uniforme [3, 4]_{. Al igual que en}

cora-zones humanos, la superficie endocárdica de coracora-zones de moluscos es similar a los músculos suaves de mamí-feros, además de que su frecuencia cardíaca puede llegar a valores comparables a los de humanos (60 latidos por minuto), este valor puede ser modificado por factores de estrés o compuestos químicos como fármacos [5, 6]_.

Un modelo in silico que prediga la respuesta fisioló-gica que se obtiene al administrar una cantidad de fármaco podría complementar a los modelos in vivo; de esta manera se reduciría el sacrificio de animales, así como los experimentos en laboratorio. Por esta razón, la predicción de la cardioactividad específica que se obtiene al administrar una cantidad de digo-xina puede ser de gran interés en el campo de la farma-cología, así como en el de biosimulación.

Las redes neuronales artificiales (RNA) son un método computacional cuyo diseño y funcionamiento está basado en el comportamiento de las neuronas biológi-cas del cerebro humano. Éstas se han utilizado amplia-mente en aplicaciones enfocadas a modelado de siste-mas biológicos complejos, debido a su capacidad de reconocer patrones y relaciones de tipo no lineal, pro-cesar variables complejas y modelar funciones de pre-dicción [7, 8]_{. Estas redes están formadas por varias}

uni-dades elementales llamadas neuronas, interconectadas entre sí, donde cada una tiene un peso.

El perceptrón es un tipo de RNA, aunque también puede entenderse como la unidad básica del mismo; éste suma todas las señales de entrada y las multiplica por los pesos previamente inicializados de manera aleatoria. Mediante un proceso de entrenamiento, el perceptrón es capaz de distinguir patrones de entrada complejos [8]_.

Las RNA de topología perceptrón multicapa (PMC) son un método que ha demostrado un buen funciona-miento en el área del modelado farmacocinético y far-macodinámico debido a su capacidad de simular siste-mas no lineales y procesar variables fisiológicas depen-dientes e independepen-dientes [7, 9]_{. Éstas redes han sido}

ampliamente utilizadas en sistemas complejos que requieren predicción, sistema de soporte de decisio-nes, pacientes tratados con digoxina, entre otros [10-13]_.

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METODOLOGÍA

Conjunto de datos

Las lecturas de la actividad cardíaca de 25 ventrículos de T. stultorum fueron proporcionadas por el Laboratorio de Farmacología Marina, contando con un conjunto de datos de 4, 113 × 10, en donde se encon-traba la fuerza de contracción del músculo cardíaco respecto con el tiempo, haciendo una distinción en el tiempo antes y después de agregar una cantidad de digoxina. Las diez variables utilizadas antes de la adi-ción de la digoxina fueron: máximo y mínimo de con-tracción, tiempo de llenado ventricular, frecuencia cardíaca antes de la digoxina, peso, volumen, largo y ancho del corazón, concentración de digoxina y volu-men utilizado para la dilución de digoxina; mientras que para las cuatro salidas se consideraron el máximo y mínimo de contracción, tiempo de llenado y frecuen-cia cardíaca, después de agregar la digoxina.

Preparación de la información

Las lecturas contenían más de un millón de datos en crudo correspondientes a los 25 corazones, obtenidos utilizando un transductor de fuerza Thornton tipo 420. La configuración del sistema se describe en [4]_{. Cada}

máximo local se tomó como un máximo de fuerza de contracción y cada mínimo local, como un mínimo de fuerza de contracción; el tiempo de llenado se tomó como el tiempo que tarda la cámara ventricular en lle-narse de fluido sanguíneo y vaciarse, esto es, el tiempo que transcurre entre un latido y otro; y la frecuencia cardíaca se tomó como la cantidad de latidos en un minuto.

El resto de las variables de entrada fueron proporcio-nadas de los experimentos in vivo. Las RNA fueron ali-mentadas con los 4, 113 datos de entrada extraídos de las 25 lecturas de la actividad cardíaca, estandarizados a valores de z (media = 0, desviación estándar = 1). Los datos de salida fueron normalizados de una forma cen-tralizada en el rango [−1, 1].

Modelo predictivo basado en RNA

Se introdujeron diez variables como entradas de las RNA, y cuatro variables de salida. Se utilizó la tan-gente hiperbólica como función de activación, es decir, la función que genera la salida [8]_{. Esta es una función}

sigmoide que ayuda a que las RNA aprendan más rápido en relación con otras funciones [14]_{, se utiliza}

cuando la normalización de los datos va de −1 a 1.

La topología de PMC que se utilizó se describe como 10 − N − 4, en donde 10 y 4 son el número de entradas y salidas, respectivamente, y N es el número de neuro-nas en la capa oculta del PMC. N es un número par desde 2 hasta 30.

Para validar las RNA se utilizó el método de submues-treo aleatorio, un tipo de validación cruzada que con-siste en dividir de manera aleatoria los datos en sub-conjuntos para entrenar y probar las redes; diferentes para cada iteración [15]_{. A su vez se utilizó un método}

conocido como validación hold-out [15]_{para el cual se}

utilizó el criterio de parada early-stopping, que con-siste en detener el entrenamiento de la red cuando el error del subconjunto de validación deja de disminuir y comienza a aumentar [15-17]_{. Para esta validación, el}

conjunto de datos se dividió en tres subconjuntos: 50 % para el entrenamiento, 25 % para validación, y el 25 % restante para probar el desempeño de la red. Cuando no se utilizó la validación hold-out, las redes se entre-naron hasta llegar a 100 épocas utilizando el 75 % de los datos, mientras que el 25 % restante se utilizó para probar la red. Para entrenar a las RNA-PMC se utiliza-ron los algoritmos de entrenamiento de Levenberg-Marquardt (LM), Regulación Bayesiana (RB), Propagación Resiliente (PR) y Gradiente Conjugado Escalado (GCE), versiones modificadas del algoritmo de retropropagación [8]_{. Cada arquitectura de red}

dife-rente se corrió 20 veces con y sin validación hold-out.

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medio cuadrado (EMC), raíz del error medio cuadrado (REMC), y el coeficiente de regresión R2_{; estos}

paráme-tros fueron un promedio de las 20 corridas para cada arquitectura, con el fin de reducir cualquier sesgo sobre la selección aleatoria de los datos [14]_{. El entrenamiento se}

optimizó en relación con el criterio donde se asume que mientras más bajo sea el EMC, el modelo simula mejor.

Este método consiste en calcular la magnitud de la contribución de variable de entrada sobre la salida [14]_.

Para obtener los valores de las contribuciones se usan los pesos de las neuronas y se asocian con las variables de entrada [10]_{. Las variables con una importancia}

rela-tiva baja pueden ser omitidas del modelo sin tener una pérdida significativa del desempeño del mismo, resul-tando en redes con menor número de variables de entrada, reduciendo así el tiempo de procesamiento necesario para resolver la red [15]_.

Evaluación de las contribuciones relativas

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

En la Tabla 1 se muestran los valores de EMC, REMC y los coeficientes R2_{para cada variable de salida de las}

mejores configuraciones de perceptrones. La configu-ración con el rendimiento más bajo fue la del algoritmo

PR con 28 neuronas sin validación hold-out, obte-niendo un EMC de 0.051440; por otro lado, la mejor configuración fue obtenida a través del algoritmo RB con 24 neuronas y validación hold-out, obteniendo un EMC de 0.002143 y coeficientes de R2_{por encima de}

0.97 a excepción del tiempo de llenado del corazón, donde se obtuvo un valor de 0.5442, el cual muestra que la relación del tiempo de llenado con las entradas de las redes es baja en comparación con la frecuencia cardíaca y el máximo y mínimo de contracción.

El desempeño más alto de las redes sin validación

hold-out se vio dividida entre los algoritmos RB y LM

en relación con GCE y PR como se muestra en la Figura 1, este comportamiento muestra que los algoritmos con menor tiempo de procesamiento consiguen valo-res de EMC altos, mientras que los algoritmos de mayor tiempo obtienen EMC bajos. De igual forma se presenta un comportamiento similar a las configura-ciones con validación hold-out (Figura 2), a excepción de las últimas configuraciones de LM y RB; ya que, a partir de las 20 neuronas en la capa oculta, se tiene un aumento del EMC, entendiéndose como un sobre entrenamiento de la red, provocando una pobre pre-dicción de los valores de salida.

TABLA 1: Algoritmos de entrenamiento y parámetros de desempeño para el conjunto de datos evaluados

en las mejores redes neuronales artificiales.

D. Flores et al. Prediciendo la A ctividad Cardíaca de la Almeja Tivela stultorum 9

Tabla 1: Algoritmos de entrenamiento y parámetros de desempeño para el conjunto de datos evaluados en las mejores redes neuronales artificiales.

R2

Algoritmo de _{Validación Número de EMC REMC Max}b _Minc _TdLd _FCe

entrenamientoa _hold-out _neuronas

RB No 10 0.0113 0.1064 0.9368 0.9733 0.2720 0.9153

Sí 24 0.0021 0.0463 0.9837 0.9983 0.5442 0.9782

LM No 12 0.0094 0.0971 0.9408 0.9785 0.2854 0.9274

Sí 22 0.0024 0.0493 0.9839 0.9978 0.3438 0.9761

GCE No 24 0.0423 0.2055 0.7550 0.8121 0.0179 0.6699

Sí 14 0.0187 0.1368 0.8667 0.9382 0.2053 0.8713

PR No 28 0.0514 0.2268 0.7140 0.7960 0.0826 0.6287

Sí 30 0.0382 0.1956 0.7761 0.8428 0.0972 0.6959

a_{Regulación Bayesiana (RB), Levenberg-Marquardt (LM), Gradiente Conjugado Escalado (GCE) y Propagación Resiliente (PR);}b_{Máximo nivel de}

contracción ventricular;c_{Mínimo nivel de contracción ventricular;}d_{Tiempo de llenado del corazón y}e_{Frecuencia cardíaca.}

Tabla 2: Importancia relativa ( %) de las variables de entrada∗_.

Arquitectura/ Validación Variables de entradab

Algoritmoa hold-out MaFC MiFC TL FC Peso VolC Lar Anc VolD ConcD

10−10−4/RB No 8.96 12.47 5.66 6.45 14.67 10.15 7.24 13.08 9.21 12.06

10−24−4/RB Sí 5.00 7.35 3.12 3.86 14.40 17.14 12.68 13.03 8.26 15.10

10−12−4/LM No 9.36 9.46 4.85 6.93 14.55 12.16 8.17 12.89 9.03 12.56

10−22−4/LM Sí 6.00 7.31 4.05 4.77 13.65 16.09 12.53 13.08 8.15 14.33

10−28−4/PR No 10.60 10.36 9.90 9.85 10.03 9.67 10.27 9.36 9.94 9.95

10−30−4/PR Sí 10.08 11.59 9.12 9.78 9.85 9.41 10.49 10.40 9.53 9.71

10−24−4/GCE No 10.16 10.07 9.29 10.18 10.36 10.47 9.44 9.80 10.15 10.03

10−14−4/GCE Sí 10.15 11.83 9.65 9.97 9.76 9.48 9.59 10.31 9.32 9.88

∗_{Los valores mostrados son los promedios de 20 corridas independientes a las usadas para determinar el desempeño de las redes.}

a_{Regulación Bayesiana (RB), Levenberg-Marquardt (LM), Propagación Resiliente (PR) y Gradiente Conjugado Escalado (GCE).}

b_{Máximo de fuerza de contracción (MaFC), mínimo de fuerza de contracción (MiFC), tiempo de llenado (TL), frecuencia cardíaca (FC), volumen}

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FIGURA 1: Valores promedios del error medio cuadrado de las 20 corridas de los 4 algoritmos de entrenamiento sin

vali-dación hold-out de acuerdo con el número de nodos en la capa oculta.

FIGURA 2: Valores promedios del error medio cuadrado de las 20 corridas de los 4 algoritmos de entrenamiento con

vali-dación hold-out de acuerdo con el número de nodos en la capa oculta.

En la Tabla 2 se muestran los resultados del análisis de las contribuciones relativas de las mejores seis redes determinadas a partir de la Tabla 1; dicho análi-sis determina la influencia de las variables de entrada respecto con las de salida. Los valores mostrados se obtuvieron del promedio de 20 iteraciones de cada configuración independientes a las usadas para deter-minar el desempeño de las redes. Estas contribuciones muestran una distribución equilibrada en su mayoría,

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TABLA 2: Importancia relativa ( %) de las variables de entrada*.

D. Flores et al. Prediciendo la A ctividad Cardíaca de la Almeja Tivela stultorum 9

Tabla 1: Algoritmos de entrenamiento y parámetros de desempeño para el conjunto de datos evaluados en las mejores redes neuronales artificiales.

R2

Algoritmo de _{Validación Número de EMC REMC Max}b _Minc _TdLd _FCe

entrenamientoa _hold-out _neuronas

RB No 10 0.0113 0.1064 0.9368 0.9733 0.2720 0.9153

Sí 24 0.0021 0.0463 0.9837 0.9983 0.5442 0.9782

LM No 12 0.0094 0.0971 0.9408 0.9785 0.2854 0.9274

Sí 22 0.0024 0.0493 0.9839 0.9978 0.3438 0.9761

GCE No 24 0.0423 0.2055 0.7550 0.8121 0.0179 0.6699

Sí 14 0.0187 0.1368 0.8667 0.9382 0.2053 0.8713

PR No 28 0.0514 0.2268 0.7140 0.7960 0.0826 0.6287

Sí 30 0.0382 0.1956 0.7761 0.8428 0.0972 0.6959

a_{Regulación Bayesiana (RB), Levenberg-Marquardt (LM), Gradiente Conjugado Escalado (GCE) y Propagación Resiliente (PR);}b_{Máximo nivel de}

contracción ventricular;c_{Mínimo nivel de contracción ventricular;}d_{Tiempo de llenado del corazón y}e_{Frecuencia cardíaca.}

Tabla 2: Importancia relativa ( %) de las variables de entrada∗_.

Arquitectura/ Validación Variables de entradab

Algoritmoa _hold-out _{MaFC MiFC TL} _FC _{Peso VolC} _Lar _Anc _{VolD ConcD}