Desórdenes del desarrollo sexual

DESÓRDENES DEL

DESARROLLO SEXUAL

DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL

DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL

DEFINICIÓN

No se utiliza el término intersexualidad debido a su imprecisión

El brazo corto del cr Y contiene un gen (SRY)

que controla la determinación del testículo

En las mujeres se produce la inactivación de un cromosoma X entre los días 12 y 18 del embrión, excepto en las células germinales femeninas donde se necesitan dos cromosomas X para la diferenciación ovárica normal.

CARIOTIPO XY

6-7 semanas: TESTÍCULO

8 semanas: regresión de conductos de Müller (AMH:parácrina)

7-8 semanas: síntesis de testosterona

– diferenciación de conductos de Wolff en epidídimo,

vasos deferentes y v. seminales (testosterona: parácrina; requiere receptor de andrógeno)

– seno urogenital (próstata) – genitales externos

Las células de Leydig expresan un receptor, el receptor de LH/hCG, capaz de responder tanto a la hCG placentaria como a la LH hipofisaria.

En los dos primeros trimestres la hCG es la principal reguladora de las células de Leydig y en el último trimestre la LH fetal es responsable de la secreción testicular.

CARIOTIPO XX

desarrollo de ovario más tardío: 3 meses

en gónadas dos cromosomas X para mantenimiento

del ovario

genes en determinación ovárica ?????

ANOMALÍAS DE LOS

MOSAICO 45,X/46,XY: DISGENESIAS

GONADALES MIXTAS

Ambigüedad sexual y gónadas asimétricas; con un testículo con grados variables de disgenesia en un lado y una gónada indiferenciada en el otro.

La gónada diferenciada en testículo, aunque sea disgenética, ha virilizado parcialmente los genitales y ha tenido función antimülleriana unilateral incompleta por lo que quedan restos müllerianos uni o bilaterales.

MOSAICO 45,X/46,XY: DISGENESIAS

GONADALES MIXTAS

Algunos ptes pueden presentar características fenotípicas del síndrome de Turner, incluídos talla baja y, con mucha menor frecuencia, malformaciones renales y cardíacas

MOSAICO 46,XX/46,XY: QUIMERA

OVOTESTICULAR

Antes denominada hermafroditismo verdadero

Existen los dos tipos de gónadas, cuyas estructuras deben estar bien diferenciadas. En la práctica el diag es anat pat

En la mayoría existe ambigüedad, pero se han descrito casos con escasa o inaparente virilización y otros con virilización normal.

MOSAICO 46,XX/46,XY: QUIMERA

OVOTESTICULAR

Las gónadas pueden ser asimétricas (un testículo y un ovario o una gónada de un lado y un ovoteste del otro) o simétricas (dos ovotestes), siendo la forma más frecuente la asimétrica.

Los genitales internos dependerán de la gónada homolateral

ANOMALIAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES NO ASOCIADAS CON DEFECTOS GONADALES

 47,XXX. Anomalía frecuente, 1 de cada 1000 nacidas

vivas. Inteligencia reducida. Función ovárica normal, algunas insuficiencia ovárica prematura. Embarazo infrecuente

 48,XXXX. Infrecuente. Retraso mental. Función ovárica

normal

 49,XXXXX. Síndrome penta-X. Infrecuente. Retraso

grave de crecimiento, retraso mental. Genitales y función ovárica normal

 47,XYY. 1 de cada 1000 varones. Hiperactivos, conducta

antisocial. Desarrollo sexual normal

 48,XYYY. Infrecuente. Retraso mental y anomalías

ANOMALÍAS DE LA

1. Disgenesia gonadal pura 46,XX

2. Quimera ovotesticular 46,XX

DISGENESIA GONADAL 46,XX

Fenotipo femenino, cintillas gonadales, infantilismo sexual, talla normal o alta, ausencia de anomalías congénitas del síndrome de Turner y cariotipo 46,XX.

Algunos casos podrían deberse a delección de la zona distal del brazo corto del cr 9 (donde están los genes DMRT1 y2). Otro gen candidato: factor de crecimiento BMP15, gen del receptor de FSH.

DISGENESIA GONADAL 46,XX y forma variante

DISGENESIA GONADAL 46,XX y forma variante

PARAMETRO SIND COMPLETO FORMA INCOMPLETA

Cariotipo 46,XX Igual

Genitales Femenino normal Igual

Deriv Wolff Ausentes Igual

Deriv Müller Femenino normal Igual

Gónadas Cintilla bilat Ovario hipoplásico y

cintilla u ovarios

hipoplásicos bilaterales

Aspecto Talla normal, sin Pubertad incompleta, estigmas de disg falla ovárica prematura gonadal. Infantil

sexual

DESARROLLO TESTICULAR CON CARIOTIPO

46,XX

La detección suele ser casual

Tanto desde el punto fenotípico como hormonal, se parece al sindrome de Klinefelter, excepto en que la talla es baja y el desarrollo intelectual normal.

Los testículos pueden ser desde normales hasta disgenéticos.

EXCESO DE ANDRÓGENOS

De origen fetal HSC

Tumores fetales

Mutaciones del receptor de glucocorticoides De origen fetoplacentario

Déficit de aromatasa

Déficit de óxido-reductasa De origen materno

Tumores maternos virilizantes

HSC materna incorrectamente tratada Fármacos androgénicos

Otros

EXCESO DE ANDRÓGENOS

EXCESO DE ANDRÓGENOS

De origen fetal

Tumores fetales productores de andrógenos

Pocos casos

EXCESO DE ANDRÓGENOS

De origen fetal

MUTACIÓN DEL GEN DEL RECEPTOR DE

GLUCOCORTICOIDES

Mutación inactivadora del receptor de glucocorticoide que provoca gran aumento de secreción de ACTH y cortisol y precursores, y entre ellos, androstenediona y otros, que se transforman a nivel periférico en testosterona

EXCESO DE ANDRÓGENOS

DEFICIT DE AROMATASA PLACENTARIA

La aromatasa cataliza la conversión de testosterona en estradiol y de la androstenediona en estrona (en gónadas, placenta, encéfalo, hígado y tej adiposo).

El déficit de aromatasa placentaria causa virilización en el sexo femenino

EXCESO DE ANDRÓGENOS

De origen materno

Tumores maternos virilizantes

TUMORES MATERNOS VIRILIZANTES

causa poco frecuente

tumor ovárico secretor de andrógeno que produce virilización fetal: luteoma del embarazo

HSC INCORRECTAMENTE TRATADA

FÁRMACOS ANDROGÉNICOS

Infrecuente Andrógenos

DESÓRDENES DE LA

1. DDS POR ANOMALÍAS DEL DESARROLLO GONADAL

disgenesia gonadal completa o parcial 46,XY quimera ovotesticular

regresión testicular

2. DDS POR ANOMALÍAS DE LA SÍNTESIS O DE LA ACCIÓN DE LOS ANDRÓGENOS

mutaciones en el gen LH-beta (síntesis LH anómala)

mutaciones en el gen LHCGR (aplasia o hipoplasia de las células de Leydig)

déficit enzimáticos en la biosíntesis de testosterona anomalías en la acción de los andrógenos

•déficit de 5 alfa reductasa

•insensibilidad a los andrógenos

3. ANOMALÍAS EN LA SÍNTESIS O ACCIÓN DEL FACTOR INHIBIDOR DE LOS CONDUCTOS DE MÜLLER

4. OTROS: síndromes malformativos que asocian anomalías

DISGENESIA GONADAL 46,XY

La forma completa es la descrita por Swyer.

Fenotipo femenino, estatura normal-alta, gónadas disgenéticas bilaterales, infantilismo sexual con amenorrea primaria

Suelen faltar estigmas somáticos de disgenesia gonadal. Las estructuras internas son femeninas.

El agrandamiento del clítoris no es infrecuente, y entre 10 y el 30% desarrollan neoplasias gonadales.

DISGENESIA GONADAL 46,XY

En la forma incompleta o variante los genitales int o ext pueden ser ambiguos.

DISGENESIA GONADAL 46,XY y la forma variante

DISGENESIA GONADAL 46,XY y la forma variante

PARAMETRO

PARAMETRO SIND COMPLETOSIND COMPLETO FORMA INCOMPLETAFORMA INCOMPLETA

Cariotipo

Cariotipo 46,XY46,XY IgualIgual

Genitales

Genitales femeninosfemeninos ambiguosambiguos

C Wolff

C Wolff ausentesausentes rudimentarios:hipoplásicosrudimentarios:hipoplásicos

C Müller

C Müller normalesnormales variables, rudimentariosvariables, rudimentarios

Gónadas

Gónadas cintillascintillas testíc disgenéticos bilat o testíc disgenéticos bilat o cintilla + testíc disgenéticos

cintilla + testíc disgenéticos

(disgenesia gonadal bilat)

(disgenesia gonadal bilat)

Aspecto

Aspecto infant sexualinfant sexual grado variable de viriliz en la grado variable de viriliz en la en la pubertad

en la pubertad pubertad pubertad el desarr de mamas igual

el desarr de mamas igual

sugiere gonadoblast

sugiere gonadoblast

Hormonas

REGRESIÓN TESTICULAR

ausencia anatómica y funcional de testes genitales externos con virilización normal,

 La regresión testicular se produjo después de la

semana 20 de vida intrauterina; se trata entonces de anorquia.

 Si el tamaño del pene está disminuído, la regresión

pudo producirse entre las 16 y 20 semanas.

 La regresión testiculares entre las 10 y 16 semanas

Colesterol

↓ P450scc

P450c17 P450c17* Sulfokinasa

Pregnenolona → 17-OH-Pregnenolona → DHEA → DHEA-S

↓ 3β -HSD ↓ 3β -HSD ↓ 3β -HSD P450c17 P450c17*

Progesterona → 17-OH-Progesterona → ∆ 4 Androstenediona

↓ P450c21 ↓ P450c21

↓

11 Desoxicorticosterona→ 11 Desoxicortisol

↓ P450c11 ↓ P450c11 ↓ 17β -HSD

Corticosterona ↓

↓ ↓

Aldosterona Cortisol Testosterona

P450scc: 20-22 desmolasa P450c17: 17-α-hidroxilasa

P450c17*: 17,20-lyasa/actividad desmolasa 3β-HSD: 3β- hidroxiesteroide dehidrogenasa P450c21: 21- hidroxilasa

P450c11: 11-hidroxilasa

17β-HSD: 17β- hidroxiesteroide dehidrogenasa

DÉFICIT DE 17β-HIDROXIESTEROIDE

DESHIDROGENASA

déficit enzimático testicular que no afecta a la esteroidogénesis suprarrenal.

La enzima cataliza la reducción de A a T, DHEA a Δ5- androstenediol y estrona a estradiol

La mayoría presenta genitales ambiguos Testículos habitualmente en canal inguinal Conductos de Wolff hipoplásicos

DÉFICIT DE 17β-HIDROXIESTEROIDE

DESHIDROGENASA

En la pubertad virilización (la testosterona aumenta por conversión extraglandular de la androstenediona o según el tipo de déficit por el propio testículo).

SÍNDROME DE RESISTENCIA COMPLETA A

LOS ANDRÓGENOS

La RA en gral se trata probablemente de la causa más frecuente de DDS.

Trastorno ligado al cr X.

Prevalencia 2/20.000 a 1/60.000 de varones nacidos vivos Genitales externos femeninos, no ambiguos, bolsa vaginal ciega, sin estructuras müllerianas (a/v vestigiales), testículos (abd, canal inguinal o en labios), derivados de Wolff ausentes o rudimentarios. Sospechar al nacer o en niñas con hernia inguinal s/t si es bilateral o masa similar a testículo en labio o canal inguinal

En la pubertad y en los adultos aumento de T y LH sin virilización. Estradiol elevado. FSH normal.

El diagnóstico bioquímico in vitro se realiza mediante el estudio de las características de los receptores de andrógenos en fibroblastos obtenidos a partir de la piel genital (prepucio o capuchón del clítoris o labios mayores).

Estudio molecular del gen del receptor de andrógenos. Asignación de género femenino

Gonadectomía por riesgo de malignidad. Estrogenoterapia. La falta de útero evita la necesidad de progestágeno.

Dilatadores vaginales o vaginoplastia

RESISTENCIA PARCIAL A LOS ANDRÓGENOS

normal fértil

Derivados de Wolff rudimentarios, hipoplásicos o normales

Derivados de Müller ausentes

Vello axilar y púbico, crecimiento de barba y vello corporal disminuído o normal, ginecomastia variable

LH elevada con testosterona normal o aumentada en varón adulto con disminución del recuento de espermatozoides

DÉFICIT DE 5 α-REDUCTASA TIPO 2

Existen 2 enzimas 5 α-reductasa. La 1 se expresa en el

hígado y la piel no genital. La expresión persiste toda la vida en el hígado pero disminuye en la piel hasta la pubertad, La enzima 5 α-reductasa-2 es codificada por un gen en el cr 2 y es la enzima que está presente primordios de próstata y

genitales externos en el feto

DÉFICIT DE 5 α-REDUCTASA TIPO 2

No estructuras de Müller

Derivados de conductos de Wolff presentes. Próstata hipoplásica

Virilización parcial en la pubertad sin ginecomastia

El diagnóstico bioquímico puede completarse con el estudio de la actividad de 5 alfa reductasa en piel genital fresca o en sus fibroblastos.

Mutaciones del gen SRD5A2

Importancia de diagnóstico precoz: asignación de sexo masculino en el recién nacido

Cirugía

La virilización en la pubertad y la ausencia de

Frente a genitales ambiguos:

1)sexo femenino que fue androgenizado,

2)sexo masculino que no logró androgenizarse

HISTORIA

Embarazo, consanguinidad (sugiere anomalías ligadas a una enfermedad autosómica recesiva como la HSC o defectos en la síntesis de testosterona), fármacos. AP: muertes neonatales o anomalías genitales. AF de mujeres infértiles

EXAMEN FÍSICO

PARACLINICA

•cariotipo

•17 OH Progesterona

•Ionograma

•Si es necesario: DHEA-S, androstenediona,

testosterona, DHT. Pruebas funcionales: estímulo con hCG, imagenológicas: ecografía pélvica,

urogenitales contrastados, RM renal y pélvica.

•Laparoscopía endoscópica, biopsia gonadal,

GENITAL AMBIGUO-RECIEN NACIDO

FENOTIPO FEMENINO

FENOTIPO MASCULINO