Lixisenatida en pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad: más allá del control glucémico

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Atención

Primaria

ORIGINAL

Lixisenatida

en

pacientes

con

diabetes

tipo

2

y

obesidad:

más

allá

del

control

glucémico

M.

Mar

Roca-Rodríguez

_,

_María

_Teresa

_Muros

_de

_Fuentes

_,

Gonzalo

Piédrola-Maroto

_,

_Miguel

_{Quesada-Charneco}

_,

_Silvia

_{Maraver-Selfa}

_,

Francisco

J.

Tinahones

_e

_Isabel

_{Mancha-Doblas}

a_{UGCdeEndocrinologíayNutrición,HospitalUniversitarioPuertadelMar,Cádiz,Espa˜na} b_{UGCdeEndocrinologíayNutrición,HospitalVirgendelasNieves,Granada,Espa˜na} c_{UGCdeEndocrinologíayNutrición,HospitalSanCecilio,Granada,Espa˜na}

d_{UGCdeEndocrinologíayNutrición,HospitalClínicoUniversitarioVirgendelaVictoriayHospitalRegionalUniversitario,}

Málaga,Espa˜na

e_{InstitutodeInvestigaciónBiomédicadeMálaga(IBIMA),ComplejoHospitalariodeMálaga(VirgendelaVictoria)/Universidadde}

Málaga;CIBERPathophysiologyofObesityandNutrition(CB06/03),Málaga,Espa˜na

Recibidoel14demarzode2016;aceptadoel3dejuniode2016 DisponibleenInternetel22deseptiembrede2016

PALABRASCLAVE

Diabetestipo2; Obesidad;

AnálogosdeGLP-1; Lixisenatida; Controlmetabólico

Resumen

Objetivo: Evaluarlatoleranciaalixisenatidaysusefectossobreelpesoyelcontrolmetabólico depacientescondiabetestipo2yobesidad.

Dise˜no: Estudioprospectivo.

Emplazamiento: ConsultasdeatenciónespecializadadeEndocrinologíayNutriciónenAlmería, GranadayMálaga.

Participantes: Pacientescondiabetestipo2yobesidad.

Intervenciones: Respuestaytoleranciaaltratamientoconlixisenatida.

Medicionesprincipales: Seanalizarondatosclínicosyanalíticosconmedidasdecambio intra-sujetoantes-despuésdeltratamiento.

Resultados: Evaluamos104 pacientes(51%mujeres)condiabetestipo2yobesidad (Almería 18,3%;Granada40,4%;Málaga41,3%).Edadmedia58,4±10,5a˜nosyduraciónmediadediabetes 11,2_±6,7a˜nos.Eltiempomediodesdelavisitabasalalarevisióntrasiniciodetratamiento conlixisenatidafuede3,8±1,6meses.Encontramosmejoríasignificativadelpeso(p<0,001),

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](M.M.Roca-Rodríguez).

http://dx.doi.org/10.1016/j.aprim.2016.06.009

índicedemasacorporal(p<0,001),circunferenciadecintura(p=0,002),presiónarterial sis-tólica (p<0,001) y diastólica(p=0,001),glucemia en ayunas(p<0,001),HbA1c(p=0,022), colesteroltotal(p<0,001),colesterolLDL(p=0,046)ytriglicéridos(p=0,020).Noseobservó alteracióndecifrasdeamilasaenrelaciónconeltratamientoconlixisenatida,yel7,9%nolo toleraron.

Conclusiones:Lixisenatidaconsigue:1)mejoríasignificativadeparámetrosantropométricosy controlglucémico(glucemiabasalyHbA1c);2)descensosignificativodelapresiónarterialydel perfillipídico,y3)seguridadybuenatoleranciaenlamayoríadelospacientes.Además, encon-tramosunasignificativaintensificacióndeltratamientoantihipertensivoehipolipemiante. ©2016ElsevierEspa˜na,S.L.U.Esteesunart´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS

Type2diabetes; Obesity; GLP-1; Lixisenatide; Metaboliccontrol

Lixisenatideinpatientswithtype2diabetesandobesity:Beyondglycaemiccontrol

Abstract

Aim:Toevaluatetolerancetolixisenatideanditseffectsonweightandmetaboliccontrolin type2diabetesandobesepatients.

Design:Prospectivestudy.

Setting:EndocrinologyclinicsinAlmeria,GranadaandMalaga.

Participants:Patientswithtype2diabetesandobesity.

Interventions:Responseandtolerancetolixisenatidetreatment.

Mainmeasurements:Clinicalandanalyticaldataofthesubjectswereevaluatedatbaseline andaftertreatment.

Results:Thestudyincluded104patients(51%women)withtype2diabetesandobesity (Alme-ria18.3%;Granada40.4%;Malaga41.3%).Themeanagewas58.4±10.5years,andthemean durationofdiabeteswas11.2±6.7years.Thepatientswerere-evaluatedat3.8±1.6months aftertreatmentwithlixisenatide. Significantimprovementswere foundinweight(P<.001), bodymassindex(P<.001),waistcircumference(P=.002),systolicbloodpressure(P<.001), diastolicbloodpressure(P=.001),fastingglucose(P<.001),HbA1c(P=.022),Totalcholesterol (P<.001),LDL-cholesterol(P=.046),triglycerides(P=.020),hypertensiondrugs(P<.001),and lipidsdrugs(P<.001).Nochangeswereobservedinlevelsofamylaserelatedtolixisenatide treatment,and7.9%ofpatientsdidnottolerateit.

Conclusions:Lixisenatide achieved significant improvementsin anthropometricparameters, glycaemic control(fasting glucose and HbA1c), blood pressure and lipids. It was safe and welltolerated inmost patients.In addition,therewas a significantincrease in theuse of antihypertensiveandlipid-loweringtherapy.

©2016ElsevierEspa˜na,S.L.U.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Ladiabetesmellitus tipo2(DM2)suponeunacarga sanita-ria enaumento a nivel mundial. Una parte sustancial de estacargasedebealdesarrollodeenfermedad cardiovas-cular(ECV).Hastalafechanoseha demostradodeforma convincentequeelcontrolintensivodelaglucosareduzca significativamentelosresultadosdeECV1_.

ElriesgodedesarrollarDM2aumentaexponencialmente con el aumentodel índice demasa corporal (IMC), espe-cialmente si el acúmulo graso es de distribución central o a nivel demúsculo esquelético, hígadoy otros órganos comopáncreas.Además,lacoexistenciadeDM2yobesidad aumentaelriesgodedesarrollarotrasenfermedadestales comoECV,apneaobstructivadelsue˜no,patología osteoar-ticular,muchostiposdecáncerydepresión.Enlaspersonas conintoleranciaalaglucosa,lapérdidadepesomoderada puedereducireldesarrollodediabetesmanifiestaenun50%

omásen4a˜nos.Porello,lareducciónponderaldebe consi-derarseunobjetivoclaveenelmanejoglobaldelpaciente conDM2consobrepesouobesidad2_.

DadolaetiopatogeniamultifactorialdelaDM2,las dia-nasterapéuticassonmúltiples.Estosetraduceenunamplio arsenalterapéuticoparamejorar nosoloelcontrol glucé-micodelpaciente,sinotambiénelrestodelosfactoresde riesgocardiovascularmodificables.Resultadevital impor-tanciaevaluarlosnuevostratamientosenlaprácticaclínica habitual.Entrelosnuevosfármacosparaladiabetes, lixise-natidapertenecealgrupodenominadoanálogosdelpéptido similaralglucagón1(GLP-1).LosGLP-1seadministranpor víasubcutánea,sonpolipéptidosconunaestructurasimilar alGLP-1 conmodificacionesensuestructura queimpiden sudegradaciónporlaenzimadipeptidil-peptidasa-4(DPP-4) y,portanto,presentanmayordurabilidadenlacirculación comparadoconelGLP-1nativo3_{.Actúanproduciendola}

demaneraglucosa-dependiente,yreducenlaglucemiade maneraeficazconbajoriesgodehipoglucemias1,4_.Entresus

otros efectoshay que destacarqueactúana nivel perifé-ricoatravésdereflejosentéricosdelacomida,induciendo pérdida de peso al enlentecer el vaciamiento gástrico, y tambiénparticipanatravésdemecanismosdese˜nalización centrales,regulandoelapetitoypromoviendolasaciedad5_.

Eltratamientoconinsulinaconllevaamenudoaumentode peso, por lo que los análogos de GLP-1 constituyen una alternativaterapéuticamuyatractivapreviaala insuliniza-cióndelpacienteocomotratamientocomplementariocon menosrequerimientosdeinsulina,limitandoelaumentode pesoasociadoalainsulinoterapia2_{.Ademáspresentan}

efec-tosfavorablessobrelosfactoresderiesgodeECVcomola dislipidemia,lahipertensiónarterialylamejoradela fun-ción endotelial y la contractilidad cardíaca1,3,4_{, así como}

efectosfavorablessobreelmetabolismodelaslipoproteínas intestinalesposprandiales,lamodulacióndelainflamación mediadaporlainmunidadinnataysobremarcadores indi-rectosdefunciónrenal3_.

Portodoloexpuesto,elobjetivodenuestroestudiofue evaluarlatoleranciaalixisenatida(Lyxumia® _Sanofi Aven-tisS.A.) ysus efectos sobre el peso y controlmetabólico (controlglucémico,lipídico,tensional...)depacientescon DM2yobesidadenlaprácticaclínicahabitualenconsultas deatenciónespecializada enAndalucíaOriental(Almería, GranadayMálaga).

Material

y

métodos

Estudio prospectivo con medidas de cambio intrasujeto antes-despuésdelosprimeros104pacientesconDM2y obe-sidadqueiniciantratamientoconlixisenatidaenconsultas externasdeEndocrinologíayNutriciónenAlmería,Granada yMálagadurante2014-2015.Seincluyeronenelestudioal menos losprimeros 10 pacientes consecutivos con DM2 y obesidad(IMC≥30)alosquelosespecialistasen Endocrino-logíay Nutrición que participabanen el estudiopautaron lixisenatida. El estudio se realizó de conformidad con la DeclaracióndeHelsinki.Lospacientesfueroninformadosde lascaracterísticasdelestudioantesdeotorgarsu consenti-mientoinformado.

Variablesdeestudio

Se recogieron datos antropométricos (peso, IMC y cir-cunferencia de cintura [CC]), cifras de presión arterial sistólica(PAS)ypresiónarterialdiastólica(PAD)y frecuen-ciacardíaca(FC),asícomovariablesanalíticas(glucosaen ayunas, HbA1c,fracciones lipídicasy cociente microalbú-mina/creatinina).DadoquelosanálogosdeGLP-1presentan efectos favorables sobre la dislipidemia, la hipertensión arterial y las lipoproteínas, y debido a que nuestros pacientestomanconfrecuenciaantihipertensivosy/o hipo-lipemiantes,sehace necesario analizarestasvariables en lossubgruposdepacientesenlosque nosehayainiciado niintensificadoeltratamientoantihipertensivoo hipolipe-miantepara poderdescartarque loscambiosa estenivel sedebieranacambiosenlamedicación.Por ello,se ana-lizaron los subgrupos de pacientes sin y con tratamiento previo sin cambios en dosis con antihipertensivos (24 y

76%,respectivamente)ehipolipemiantes(27,9y72,1%, res-pectivamente). Además,se valoró laapariciónde efectos secundariostalescomohipoglucemias(definidascomo glu-cemias capilaresmenoresde60mg/dl),náuseasyvómitos (considerandolanotoleranciadigestivaaaquella sintoma-tologíaqueobligabaasuspenderlamedicacióny/opersistía deformamoderada-severamásdeunmesdetratamiento).

Análisisdelaboratorio

La glucosa en plasma (mmol/l) se analizó mediante el sistema bioquímico Modular DPD (Roche Diagnostics, Bar-celona,Espa˜na).LaHbA1c(mmol/mol)semidióutilizando método immunoturbidimétrico para sangre anticoagulada completamentehemolizada enautoanalizadorCobas Inte-gra700(RocheDiagnostics).Elperfildelípidosincluyendo colesterol total (CT, mmol/l), triglicéridos (TG, mmol/l), colesterol LDL (cLDL, mmol/l) y colesterol HDL (cHDL, mmol/l)secuantificóporcolorimetríaenzimáticaen auto-analizadorbioquímicomodularDPD(RocheDiagnostics).El cocientemicroalbúmina/creatinina(mg/lymg/g)se deter-minómediantepruebaimmunoturbidimétricaenunsistema CobasIntegra700(RocheDiagnostics).

Análisisestadístico

Elanálisisestadísticodescriptivoincluyómedia,desviación estándar (DE)yporcentaje paralasvariables cualitativas. Laasociación secalculómedianteel testdeChicuadrado mostrandoelriesgoa travésdelaORconunintervalode confianza (IC) del 95%. Los datosen cada visita se com-pararon conel test t deStudent. Elnivel designificación aceptadofue dep<0,05.Los análisis serealizaroncon el paqueteestadísticoSPSSversión15.

Resultados

Evaluamos 104 pacientes (51% mujeres) con DM2 y obe-sidad (Almería 18,3%, Granada 40,4%, Málaga 41,3%). La edad media fue de 58,4±10,5a˜nos y la duración media dediabetes de11,2±6,7a˜nos.Los pacientespresentaban antecedentes familiaresdeECVenun35,6%ydediabetes en un69,6%.Respecto altratamiento hipoglucemianteen lavisitabasal,el92,2%estabanentratamientoconagentes orales,el13,5%conanálogosdeGLP-1yel67,3%con insu-lina(basal44,2%,premezclas12,5%ybasal-bolo10,6%).El tiempo mediodesdelavisitabasalalarevisióntrasinicio detratamientoconlixisenatidafuede3,8±1,6meses.

Tabla1 Evolucióndelasvariablesclínico-analíticasantesyduranteeltratamientoconlixisenatidaeneltotaldelospacientes evaluados

Variable Basal Seguimiento p

Peso(kg) 99,5±19,2 96,2±18,9 <0,001

IMC(kg/m2_{) 37,1±6,4 35,8±6,2 <0,001}

CC(cm) 107,6±14,1 104,7±14,3 0,002

PAS(mmHg) 147,0±18,6 136,3±19,6 <0,001

PAD(mmHg) 84,1±11,2 79,5±10,3 0,001

FC(lpm) 80,9±9,3 80,6±9,3 0,849

Glucemia(mmol/l) 192,8_±67,3 154,0_±44,8 <0,001

HbA1c(mmol/mol) 8,7±1,2 7,8±1,2 0,022

CT(mmol/l) 182_±38,1 164,4_±30,0 <0,001

cLDL(mmol/l) 96,3±30,0 87,5±33,3 0,046

cHDL(mmol/l) 45,7±12,0 45,7±11,5 0,940

TG(mmol/l) 216,7±156,2 184,4±104,9 0,020

GOT(UI/l) 28,4±17,0 24,9±11,5 0,024

GPT(UI/l) 35,9±27,9 32,1±15,7 0,109

GGT(UI/l) 48,6±37,2 46,7±33,7 0,426

Microalb/Cr(mg/l) 15,6_±17,1 16,0_±22,8 0,876

Microalb/Cr(mg/g) 43,6±140,1 33,3±97,2 0,246

UIdeinsulina 37,6_±36,4 35,7_±32,2 0,195

AntiHTA(%) 76 82,7 <0,001

Hipolipemiante(%) 72,1 82,7 <0,001

CC: circunferencia de cintura; cHDL: colesterol HDL; cLDL: colesterol LDL; CT: colesterol total; FC: frecuencia cardíaca; GGT: gamma-glutamiltranspeptidasa;GOT:transaminasaglutámicooxalacética;GPT:transaminasaglutámico-pirúvica;HbA1c:hemoglobina glucosilada;HTA:hipertensiónarterial;IMC:índicedemasacorporal;Microalb/Cr:cocientemicroalbúmina/creatinina;PAD:presión arterialdiastólica;PAS:presiónarterialsistólica;TG:triglicéridos;UI:unidadesdeinsulina.

Losdatosestánexpresadoscomomedia±desviaciónestándar.

PAS (p=0,036). No se observó alteración de las cifras de amilasa en relación con el tratamiento (amilasa media 57,8±19,4UI/l).Respecto a latolerancia digestivaa lixi-senatida,el7,9%nolotoleraron,el5%toleraronladosisde 10␮g/díayel85,1%toleraronladosisde20␮g/día.

Discusión

La continua investigación en diabetes y su etiopatogenia multifactorial multiplica las posibles dianas terapéuticas dandocomoresultadounamplioarsenaldefármacostodos ellosorientadosamejorarelcontrolglucémicodelpaciente yaseapormecanismosdirectosoindirectossobreel meta-bolismodeloshidratosdecarbono.Algunosdeellosasocian mejoras metabólicas yno meramente glucémicas, siendo esteelcasodelosanálogosdeGLP-1.

Respectoalcontrolglucémico,nuestroestudioobserva mejoríasignificativadelaglucemiaenayunasyHbA1cen la mismalíneaque otros autores.Entre los distintos aná-logos de GLP-1 se han descrito mejorías similares de la glucemia basal, aunque lixisenatida 20␮g alcanza mayo-resreduccionesdeláreabajolacurvarespectoaglucemia posprandial (no cuantificadaen nuestro estudio) y mayor enlentecimientodevaciadogástricoqueotrosanálogosde GLP-16_{. Respecto al descenso de HbA1c, encontramos un}

descenso significativoennuestros pacientes.Los análogos deGLP-1 handemostrado noinferioridadrespectoaotros agenteshipoglucemiantes7_{,einclusomayorysimilar}

reduc-cióndeHbA1cenunmetaanálisisrespectoaagentesoralese insulinabasalybifásica,respectivamente8_{.Tantolainsulina}

comolosanálogosdeGLP-1 reducendeformaeficazysin diferenciasestadísticamente significativas la HbA1c, pero lainsulinaresultamáseficazquelosanálogosdeGLP-1en lareduccióndelaconcentración delaglucosa enayunas, mientrasquelosagonistasdeGLP-1sonmáseficacesenla reduccióndelaconcentracióndeglucosaposprandial9_.

Nuestro estudiopone demanifiesto unareducción sig-nificativadepeso eIMC bajotratamiento conlixisenatida enconsonancia con lo descritopor otros autores con una pérdidamediadepesode3,2kg9_{.Losresultadosson}

simi-laresalospublicadospreviamente,conreduccionesde1,4 y4,8kgfrenteaplaceboeinsulina,respectivamente7_,así

comoloencontradoenunmetaanálisisconreduccionesde 3,3kgfrenteacontrolesdiabéticosbajootrostratamientos yde1,2kgcomparadoconplacebo10_.

ApesardeconseguirdisminucionessimilaresdeHbA1c, se ha descrito un 35% menos de riesgo de hipoglucemia (p=0,001)conGLP-1queconinsulina9_.Meieretal.6

encon-traronmayorriesgodehipoglucemiasconlixisenatidafrente aliraglutidafrentealoobservadoporRosenstocketal.11_,

conmenoshipoglucemias sintomáticasenelgrupode lixi-senatida (2,5 vs 7,9%; p<0,05). En línea con este último estudio,nuestros pacientes nopresentaron hipoglucemias sintomáticas.

Se ha descrito un perfil de tolerabilidad más favorable delixisenatida frentea exenatida2veces aldía (náuseas 24,5%vs34,5%,respectivamente;p<0,05)11 _yliraglutida6_.

Lamayoríadelospacientesdenuestroestudiopresentaron buenatoleranciaaltratamientoconlixisenatida.

Se observó mejoría del perfil lipídico. La mejora de las cifras deCT,cLDLyTG semantuvo significativaenel subgrupo que ya tomaba hipolipemiantes antes de iniciar lixisenatida.Enconsonanciaconnuestrosresultados,otros autoreshandescritomejoríadeloslípidosenpacientes tra-tadosconanálogosdeGLP-11,3,4_.

Eltratamientoconlixisenatidaredujolascifrasde pre-siónarterialtantosistólicacomodiastólicaenconsonancia conlopublicadoporotrosautores9,10_.

No encontramos cambios significativos en la FC. Sin embargo,unmetaanálisisconcluyequelosanálogosde GLP-1incrementanlaFCen1,8latidosporminuto(lpm)frente aplacebo,yen1,9lpmfrenteaotrosantidiabéticos,siendo másevidenteesteefectoconliraglutidaqueconexenatida 2veces al día10_{. Lixisenatida produce menor elevación}6 _e

inclusodescensodeFC12_{respectoaliraglutida.}

Observamosmejoríadelascifrasdetransaminasastrasel tratamientoconlixisenatida,siendosignificativaparaGOT. Unarevisiónsistemáticadeensayosclínicosaleatorizadosde lixisenatida(12versusplaceboy3versusliraglutida, exena-tidaysitagliptinacon unaduraciónmediade29semanas) pusodemanifiesto quelixisenatida aumentaba la propor-ción depacientes que normalizaban las cifras de GPT sin cambiossignificativosrespecto aGOT,fosfatasaalcalinay bilirrubina.ElbeneficiodelixisenatidasobreGPTselimitaba apacientesconsobrepesouobesidad13_.

Algunosestudiosexperimentalesyclínicoshanexpresado supreocupaciónconrespectoalosposiblesefectos secun-darios cardiovasculares ypancreáticos delos análogos de GLP-1. Los datos hasta la fecha muestran que noexisten conclusionesfirmesconrespectoaestasasociaciones poten-ciales,sibiensugierenunligeroriesgodepancreatitisaguda sin mayor riesgo de cáncer de páncreas4,14_{. Varios}

ensa-yosclínicosderesultadoscardiovascularesestánenmarcha paraampliarinformaciónsobrelosposiblesefectosdeestas terapias1,4_{.ElestudioELIXAhaestablecidolaseguridadde}

lixisenatidaenpacientesconDM2yuneventorecientede síndromecoronarioagudo15_.

Nuestro análisis muestra que el tratamiento con lixi-senatida mejora de forma significativa los parámetros antropométricos,elcontrolglucémicoentérminosde glu-cemiaenayunasyHbA1c,ymejorasignificativamentelas cifrasdepresiónarterial ylas fraccioneslipídicas. Encon-tramos buena tolerancia en la mayoría de los pacientes. Además, observamos una significativa intensificación del tratamientoantihipertensivoehipolipemiante,nosolo hipo-glucemiante, ennuestra práctica clínica con un abordaje metabólicoglobaldelospacientes.

Nuestro estudio presenta varias limitaciones, como no haber evaluado la glucemia posprandial, la ausencia de grupocontrolyel cortoperiododeseguimiento,que solo ha permitidoevaluarvariablesintermedias talescomo los factoresderiesgocardiovascular.Seríannecesariosestudios másprolongados enlapráctica clínica habitual congrupo controlquepermitancompararyevaluarlosefectosde lixi-senatidaenvariablesfinalescomomortalidadeincidencia decomplicacionesdeladiabetes.Además,dadoquelagran

mayoríadenuestrospacientesperdieronpeso,enmayoro menor medida, nopodemos descartarque la mejoríadel perfil tensional y lipídico se deba a la propia pérdida de peso y noa lixisenatida, precisando demayores tama˜nos muestralesparapoderanalizarlossubgruposdepacientes. Actualmente los análogos de GLP-1 son ampliamente utilizados dado su eficacia antidiabética, bajo riesgo de hipoglucemia y relativos pocos efectos secundarios, así como por ofrecerpotenciales beneficios adicionales como pérdidadepeso,efectospositivossobrelapresiónarterial, losnivelesdelípidos,ycardio yneuroprotección4,16_.

Ade-más, sehandescritobeneficios ena˜nos-calidad deviday reduccióndeloscostesdesalud17_{.Sinembargo,se}

requie-renestudiosmásduraderosydeampliostama˜nosmuestrales paraevaluarlaeficacia ylaseguridadalargoplazodelas terapiasconanálogosdeGLP-1.

Lo

conocido

sobre

el

tema

1. Amplio arsenal de nuevos fármacos orientados a mejorarelcontrolglucémicodelpaciente. 2. Asocianmejoras metabólicasynomeramente

glu-cémicas,entreelloslosanálogosdeGLP-1. 3. Necesidaddeevaluarlatoleranciayresultadosde

estosfármacosenlaprácticaclínicahabitual.

Qué

aporta

este

estudio

1. Lixisenatidamejorasignificativamentelos paráme-trosantropométricosyelcontrolglucémico. 2. Lixisenatida consigue descenso significativo de la

presiónarterialydelperfillipídico.

3. Seguridaddeltratamientoybuenatoleranciaenla mayoríadelospacientes.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclaranquenoexistenconflictosdeintereses.

Agradecimientos

A Daniel Cepero-García, Elena Ferrándiz-Millón y Mer-cedes Vázquez-Gutiérrez, de la UGC de Endocrinología y Nutrición, Hospital de Torrecárdenas, Almería; a Rosa Ordu˜na-Espinosa,delaUGCdeEndocrinología yNutrición, HospitalSanCecilio,Granada;aJoaquínPechuán-Asensio, Consulta privada de Endocrinología, Granada, y a Puri-ficación Galera-Martínez, de la UGC de Endocrinología y Nutrición, Hospital Virgen de las Nieves, Granada, por su valiosacontribuciónaestetrabajo.

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