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guía OncoGuía del consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario DE PRÁCTICA CLÍNICA Versión completa Junio de 2006 OG01/2006

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DE PRÁCTICA CLÍNICA

guía

OncoGuía del consejo

y asesoramiento

genéticos en el cáncer

hereditario

Versión completa

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OG01/2006

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La Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques es una empresa pública, sin ánimo de lucro, creada en mayo de 1994. Tiene como objetivos promover que la introducción, la adopción, la difusión y la utilización de tecnologías médicas se haga de acuerdo con criterios de eficacia, seguridad, efectividad y eficiencia demostradas, y también promover la investigación orientada a las necesidades de salud de la población y a las de conocimiento del sistema sanitario. La Agencia es centro colaborador de la Organización Mundial de la Salud en evaluación de tecnología médica, es miembro fundador de la Red Internacional de Agencias de Evaluación de Tecnología Médica (INAHTA), y es centro coordinador de la Red de Investigación Cooperativa para la Investigación en Resultados de Salud y Servicios Sanitarios (Red IRYSS).

© Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques

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Para obtener la versión breve o la guía de referencia rápida de esta OncoGuía puede contactarse con la AATRM (www.aatrm.net).

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OncoGuía del consejo

y asesoramiento

genéticos en el cáncer

hereditario

Versión completa

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DE PRÁCTICA CLÍNICA

guía

guía

OG01/2006

Autores:

Montserrat Andreu García Hospital del Mar - IMAS Anna Balil Giralt

Hospital Arnau de Vilanova de Lleida Judith Balmaña Gelpi

Hospitals Vall d’Hebron Beatriz Bellosillo Paricio Hospital del Mar - IMAS Ignacio Blanco Guillermo ICO-Hospital Duran i Reynals Joan Brunet Vidal

ICO-Hospital Dr. Josep Trueta de Girona Antoni Castells Garangou Hospital Clínic de Barcelona Sergi Castellví Bel Hospital Clínic de Barcelona Maite Cusidó Gimfarrer Instituto Universitario Dexeus Orland Díez Gibert

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Francisco Luis Gil Moncayo ICO-Hospital Duran i Reynals Sara González Romero ICO-Hospital Duran i Reynals Gemma Llort Pursals ICO-Hospital Duran i Reynals Montserrat Milà i Recasens Hospital Clínic de Barcelona Josep Oriola Ambrós Universidad de Barcelona Mercé Peris Tuser ICO-Hospital Duran i Reynals Joan MV Pons Rafols (coordinador)

Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques Teresa Ramón y Cajal Asensio

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Judit Sanz i Buxó

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Agustí Serés Santamaría Hospital Clínic de Barcelona Asunción Torres Moragues Hospital Universitario Sant Joan de Reus Ignacio Tusquests Trias De Bes Hospital del Mar - IMAS

Revisores externos: Pedro Pérez Segura

Unidad de Consejo Genético – Oncología Médica Hospital Clínico San Carlos de Madrid Cristina Miner Pino

Instituto de Biología y Genética Molecular Universidad de Valladolid

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ÍNDICE

Algoritmos... 11

Introducción... 21

Situación actual ... 21

Las características de la información genética... 22

Objetivos ... 23

Proceso de elaboración, fuentes y niveles de evidencia científica / grados de las recomendaciones... 24

Niveles de evidencia ... 25

Grados de recomendación... 25

Consejo genético ... 26

Criterios generales para la indicación de estudios genéticos ... 27

El proceso de consejo genético... 28

Poliposis adenomatosa familiar clásica... 32

Definición ... 32

Diagnóstico clínico... 32

Diagnóstico genético... 33

Indicaciones y utilidad clínica del estudio genético... 33

Consejo genético ... 34 Cribado ... 34 Manifestaciones colónicas... 34 Manifestaciones extracolónicas... 34 Tratamiento... 36 Afectación colónica... 36 Afectaciones extracolónicas ... 36 Quimioprevención... 37

Poliposis adenomatosa familiar atenuada... 38

Definición ... 38 Diagnóstico clínico... 38 Diagnóstico genético... 38 Cribado ... 39 Manifestaciones colónicas... 39 Manifestaciones extracolónicas... 39 Tratamiento... 39 Afectación colónica... 40 Afectaciones extracolónicas ... 40 Síndrome de Lynch... 41 Definición ... 41 Diagnóstico clínico... 41 Diagnóstico genético... 43

Análisis de inestabilidad de microsatélites en tejido tumoral... 43

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Detección de mutaciones germinales en ADN genómico... 44

Caracterización de la mutación patogénica ... 44

Estrategia de estudio molecular ... 44

Cribado ... 45

Neoplasias colónicas ... 46

Neoplasias extracolónicas ... 46

Tratamiento... 47

Quimioprevención... 47

Cáncer de mama y ovario hereditarios ... 49

Definición ... 49

Diagnóstico clínico... 50

Historia familiar y personal ... 50

Diagnóstico genético... 52

Tipos de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2... 52

Mutaciones recurrentes ... 53

Análisis molecular... 53

Interpretación de los resultados ... 54

Cribado ... 54

Individuos de riesgo moderado ... 54

Individuos de alto riesgo ... 55

Prevención... 56

Dieta y estilo de vida ... 56

Cirugías reductoras de riesgo... 57

Tratamiento... 59

Tratamiento conservador del cáncer de mama en portadoras ... 59

Quimioprevención... 59

Cáncer de mama ... 59

Cáncer de ovario... 59

Otros síndromes asociados al cáncer de mama ... 61

Síndrome de Li-Fraumeni... 61

Definición... 61

Diagnóstico clínico... 62

Diagnóstico molecular... 62

Cribado... 63

PTEN Hamartoma Tumor Syndrom ... 64

Definición... 64

Diagnóstico clínico... 65

Diagnóstico molecular... 66

Cribado... 66

Síndrome de Peutz-Jeghers ... 66

Definición y diagnóstico clínico... 66

Diagnóstico molecular... 67

Cribado y tratamiento... 67

Evaluación psicológica de los pacientes y familiares en estudio genético... 68

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Criterios de derivación por el equipo sanitario a una unidad de psicooncología ... 70

Evaluación psicológica y diagnóstico o impresión clínica por parte del profesional de salud mental (psicólogo clínico y psiquiatría) ... 71

Counselling y protocolo de evaluación psicológica en consejo genético... 71

Por parte de la enfermera de la unidad de consejo genético ... 71

Por parte del profesional de salud mental (psicólogo clínico y psiquiatría)... 72

Tipo de intervención por el psicooncólogo (psicólogo clínico/psiquiatra) ... 73

Aspectos éticos y legales... 74

Marco normativo ... 74

Los principios de bioética en el consejo genético ... 76

Principio de autonomía ... 76

Principio de no maleficencia ... 76

Principio de beneficencia... 77

Principio de justicia ... 77

Conflictos éticos y legales con la confidencialidad y el derecho a la intimidad ... 78

El derecho a la intimidad genética... 78

Archivo de la información clínica... 79

Revelación de información genética a familiares ... 80

Gestión de las muestras para estudios genéticos ... 82

Conflicto ético y legal en relación con el derecho a no saber ... 83

Estudios genéticos de cáncer hereditario en menores de edad ... 85

Libertad reproductiva y utilización de la información genética... 85

Consejo genético y consentimiento informado para estudio genético... 86

Propuesta de elementos a incluir en el proceso de consentimiento informado ... 86

Aspectos organizativos... 88

Unidad de referencia especializada en cáncer hereditario ... 88

Unidad hospitalaria de cáncer familiar... 89

La atención primaria ... 90

Estructura y recursos en las unidades de referencia de cáncer hereditario ... 91

Estructura física... 93

Formación de los profesionales... 93

Anexos... 94

1. Recursos en Internet sobre el diagnóstico genético ... 94

2. Aspectos cualitativos de los informes de laboratorio ... 95

Bibliografía... 96

Glosario ... 112

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ALGORITMOS

PRIMERA VISITA Recogida de la información ALGORITMO 1. CONSEJO GENÉTICO EN CÁNCER

- Conocer los motivos por los cuales el paciente acude a la visita - Explicación de los objetivos de la visita

- Elaboración del árbol genealógico - Exploración física

- Explicación del papel de la herencia en la predisposición hereditaria - Valoración de la percepción del riesgo

Familias de alto riesgo

Familias de moderado o bajo riesgo

INDICACIÓN DEL ESTUDIO GENÉTICO - Explicación de las implicaciones - Valoración psicológica

- Explicación de las medidas preventivas adecuadas a su riesgo

Sí No

- Refuerzo información

- Implicaciones estudio y medidas preventivas - Documento de consentimiento informado - Extracción de sangre Mutación no detectada o de significado incierto Mutación patogénica detectada TERCERA VISITA

Explicación de los resultados del estudio genético

- Información de su riesgo de acuerdo con la historia familiar y/o personal

- Información de cómo los genes y otros factores afectan a la susceptibilidad al cáncer - Información y educación sanitaria sobre medidas de prevención y cribado

- Definición de un plan de seguimiento asistencial de acuerdo con la situación de riesgo1

Opción banco de ADN

Individuo portador Individuo

NO portador

Cribado poblacional - Evaluación de la comprensión de los

resultados y las implicaciones para el individuo y la familia

- Valoración del impacto psicológico - Definición de un plan de seguimiento

1 Ver texto

Valoración del riesgo

SEGUNDA VISITA

Ofrecer estudio y consejo genéticos a los familiares en riesgo

No acepta estudio

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Diagnóstico clínico de PAF clásica

Diagnóstico de la afectación

colorrectal

ALGORITMO 2. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF)

Diagnóstico genético (Algoritmo 3) Diagnóstico de la afectación extracolónica Colonoscopia 6-12 meses Seguimiento rectal (6-12 meses) o reservorio ileal (12-24 meses) TC abdominal Poliposis gástrica o duodenal 0 I II III IV GDC cada 5 años GDC cada 3 años GDC cada 1-2 años Ecoendoscopia cada 3 meses Informar de la posibilidad de cirugía profiláctica Escala de Spigelman Familiares PAF y sigmoidoscopia

Pacientes con colonoscopia sugestiva de PAF (>100 pólipos)

Bajo núm. pólipos o Edad <18 años Poliposis Cirugía colorrectal1 Valorar quimioprofilaxis con AINE Tratamiento individualizado - AINE+tamoxifeno - Quimioterapia - Cirugía Confirmación tumor desmoide - Colonoscopia total

- Exploración clínica anual con palpación cervical de tiroides

- Gastroduodenoscopia visión lateral y frontal no más tarde de los 30 años - Diagnóstico genético

- OPCIONAL: retinoscopia , ortopantomografía, rayos X huesos largos, palpación abdominal, ecografía hepática yα-fetoproteína

Patología médica asociada Negativa paciente a ser tratado quirúrgicamente

Sospecha tumor desmoide o previo a cirugía

abdominal

1 Colectomía total+anastomosis ileorectal; Proctocolectomía+reservorio ileal+anastomosis ileoanal; Proctocolectomía+ileostomía definitiva AINE: antiinflamatorios no esteroídicos ; GDC: gastroduodenoscopia; TC: tomografía computarizada

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Diagnóstico genético

Mutación patogénica

detectada

ALGORITMO 3. DIAGNÓSTICO GENÉTICO Y SEGUIMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

No acepta estudio

Ofrecer estudio y consejo genéticos a los

familiares en riesgo Mutación no detectada o de significado incierto Individuo NO portador Seguimiento de los familiares en riesgo Riesgo de afectación colorrectal Sigmoidoscopia flexible: - 10/12-25 años: anual - 26-35 años: bienal - 36-45 años: trienal - 45-60 años: cada 5-10 años

1 Se recomienda una sigmoidoscopia a los 20-25 años dada la posibilidad de un falso negativo (<1%) Diagnóstico y tratamiento afectación colorrectal (Algoritmo 2) Riesgo de afectación extracolónica

- Gastroduodesnoscopia visión lateral y frontal2 - Exploración clínicaanual con palpación cervical - OPCIONAL: retinoscopia, ortopantomografía , rayos X huesos largos, palpación abdominal, ecografía hepática y

α-fetoproteína (anualmente en niños de 0-5 años) Seguimiento poblacional1 Si poliposis gástrica o duodenal Diagnóstico y tratamiento afectación extracolónica (Algoritmo 2) Individuo portador No acepta estudio Si pólipos

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Sospecha PAFA

Mutación patogénica

detectada

ALGORITMO 4. DIAGNÓSTICO GENÉTICO Y SEGUIMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ATENUADA (PAFA)

Mutación no detectada o de significado

incierto

Ofrecer estudio y consejo genéticos a los familiares en riesgo

Estudio inestabilidad de microsatélites

1 Iniciar entre los 15-25 cada 5 años y hasta los 30; y de 30-74, cada 2 años 2 A partir de los 30 años

3 Inicio a los 50 años, con test sangre oculta heces cada 2 años y sigmoidoscopia cada 5 años o colonoscopia cada 10 años Seguimiento

familiares de riesgo - Historia familiar

- Patrón hereditario autosómico dominante

No

Estudio gen APC

+ -Diagnóstico genético síndrome Lynch (Algoritmo 6) Mutación no detectada o de significado incierto Mutación bialélica detectada Estudio gen MYH

Ofrecer estudio y consejo genéticos a los familiares, incluidos hermanos y cónyuge (patrón hereditario autosómico recesivo)

Riesgo de afectación colorrectal Colonoscopia1 Riesgo de afectación extracolónica Gastroduodenoscopia visión lateral y frontal2

Diagnóstico y tratamiento afectación colorrectal (Algoritmo 5) Diagnóstico y tratamiento afectación extracolónica (Algoritmo 5) Mutación bialélica Mutación heterocigótica o monoalélica Sin mutación Cribado poblacional3 Colonoscopia inicial a los 40-45 años y cada 5

Si pólipos Si poliposis gástrica o duodenal Individuo NO portador Cribado poblacional3 Individuo portador No acepta estudio

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Diagnóstico clínico de poliposis adenomatosa familiar atenuada Diagnóstico de la afectación colorrectal

ALGORITMO 5. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ATENUADA

Seguimiento (Algoritmo 4) Otros diagnósticos Diagnóstico de la afectación extracolónica Posibilidad de control endoscópico Colonoscopia anual Cirugía: colectomía (sub)total con anastomosis ileorectal Seguimiento del recto cada 6-12 meses TC abdominal Poliposis gástrica o duodenal 0 I II III IV GDC cada 5 años GDC cada 3 años GDC cada 1-2 años Ecoendoscopia cada 3 meses Informar de la posibilidad de cirugía profiláctica Escala de Spigelman Valorar quimioprofilaxis Tratamiento individualizado - AINE+tamoxifeno - Quimioterapia - Cirugía Confirmación tumor desmoide - Colonoscopia total

- Exploración clínica anual con palpación cervical

- Gastroduodenoscopia visión lateral y frontal no más tarde de los 30 años y cada 5 años - OPCIONAL: retinoscopia, ortopantomografía, rayos X huesos largos, palpación abdominal, ecografía hepática yα- fetoproteína

Sospecha tumor desmoide

Polipectomía

AINE: antiinflamatorios no esteroídicos GDC: gastroduodenoscopia TC: tomografía computarizada SÍ (bajo núm. pólipos) NO

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Cumplimiento criterios clínicos de Ámsterdam o Bethesda

ALGORITMO 6. DIAGNÓSTICO GENÉTICO DEL SÍNDROME DE LYNCH

Inmunohistoquímica proteínas reparadoras y/o determinación inestabilidad microsatélites1 sobre muestra de tejido tumoral/normal

Estudio de los genes reparadores Mutación patogénica detectada Mutación no detectada o de significado incierto Ofrecer estudio y consejo genéticos a familiares de riesgo Individuo portador Individuo NO portador Cribado poblacional2

1 Realizar ambas pruebas en los casos siguientes:

- Familia con criterios de Ámsterdam e inestabilidad de microsatélites negativa

- Cuando se ha realizado en primer lugar inmunohistoquímica y el resultado es normal, entonces hacer la detección de inestabilidad de microsatélites - Cuando el resultado de la detección de inestabilidad de microsatélites o de la inmunohistoquímica no es concluyente

Colonoscopia máximo cada 5 años a iniciar 5-10 antes de la edad del diagnóstico de cáncer colorrectal más joven en la familia Alteración inmunohistoquímica y/o

Detección inestabilidad microsatélites o Tumor no disponible y con criterios de Ámsterdam

Resultados normales Seguimiento (Algoritmo 7) No acepta estudio No acepta estudio Si inestabilidad microsatélites negativa Si inestabilidad microsatélites positiva

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Cribado cáncer colorrectal familiar no polipósico

Agregación familiar

ALGORITMO 7. SEGUIMIENTO DEL CÁNCER COLORRECTAL FAMILIAR NO POLIPÓSICO

Criterios de Ámsterdam o Bethesda con inestabilidad positiva o Diagnóstico genético de CCHNP (mutación MLH1, MSH2, MSH61) Colonoscopia a partir 40 años o 10 antes del diagnóstico de cáncer colorrectal más joven en

la familia y cada 5 años

Criterios de Ámsterdam o Bethesda con inestabilidad negativa

CCR: cáncer colorrectal; CCHNP: cáncer colorrectal hereditario no polipósico; FPG: familiar de primer grado; FSG: familiar de segundo grado; FTG: familiar de tercer grado

1 Actualmente no hay datos en nuestro país sobre la penetrancia de mutaciones en MSH6 para modificar el cribado en portadores de mutaciones a este gen 2 Inicio a los 50 años, con test sangre oculta heces cada 1 o 2 años y/o sigmoidoscopia cada 5 años o colonoscopia cada 10 años

3 Recomendar ecografía transvaginal en la 1ª fase del ciclo menstrual Colonoscopia a iniciar

a los 40 años y cada 10 años Cribado poblacional2 - 1 FPG CCR <60 años - 1 FPG adenomas <60 años - 2 FPG CCR cualquier edad - 1 FPG CCR/adenomas ≥60 años - 2 FSG CCR Colonoscopia cada 3-5 años a iniciar a los 35 años o bien 5-10 antes de la edad del diagnóstico

de cáncer colorrectal más joven en la familia

- Colonoscopia cada 1-2 años a partir de los 20-25 años o a iniciar 5-10 antes de la edad del diagnóstico de cáncer colorrectal más joven en la familia. Valorar hacerla anualmente a partir de los 40

- Ecotransvaginal3 y/o aspirado endometrial±Ca 125 anuales a partir de los 30-35 años o 10 años antes del diagnóstico más joven - Si historia familiar de cáncer gástrico (con diagnóstico confirmado): fibrogastroscopia a los 30-35 años cada 1-2 años

- Si historia familiar de cáncer urotelial: citología orina + exploraciones radiológicas , 30-35 años, cada 1-2 años

- En familias con la variante de Muir-Torre, advertir de hacer revisiones lesiones cutáneas (adenomas o carcinomas sebáceos, queratoacantomas )

- Valorar cirugía reductora de riesgo - Sólo 1 FSG o 1

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Historia familiar de cáncer de mama y/o

cáncer de ovario

ALGORITMO 8. DIAGNÓSTICO GENÉTICO DEL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIOS (CMOH)

Mutación patogénica

detectada

Criterios clínicos CMOH

No

Estudio genético en línea germinal BRCA 1/2 No acepta estudio Seguimiento alto riesgo CMOH (Algoritmo 9) Ofrecer estudio y consejo genéticos a familiares de riesgo Individuo NO portador Individuo portador Cribado poblacional No acepta estudio Mutación no detectada o de significado incierto Investigación de nuevos genes de susceptibilidad Estudios de ligamiento

Valorar/descartar otros síndromes hereditarios menos frecuentes: 1) Sd. Li- Fraumeni (gen p53) 2) Sd. Cowden (gen PTEN) 3) Sd. Peutz-Jeghers (gen STK1)

Individualizar seguimiento en función de diagnóstico clínico, genético e historia

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Historia familiar de cáncer de mama y ovario Valoración del riesgo

ALGORITMO 9. SEGUIMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO FAMILIAR Y HEREDITARIO

Cáncer de mama y ovario hereditario Síndromes hereditarios poco frecuentes (Li-Fraumeni, Cowden, Peutz-Jeghers) Prevención primaria Prevención secundaria Riesgo poblacional Riesgo moderado Agregación familiar Riesgo alto de cáncer hereditario Cribado poblacional

Mamografía cada dos años desde los 50 a

los 69 años y seguimiento fuera del programa de cribado

Autoexploración mamaria mensual a partir 18 años Exploración clínica mamaria anual a partir 20 años Mamografía anual a partir 25 años

Ecografía mamaria cada 6 meses a partir 25 años Resonancia magnética mamaria anual a partir 25 años Ecografía transvaginal y Ca 125 a partir 30-35 años cada 6 meses

En varones, cribado anual de próstata a partir 40 años

Seguimiento específico en función del síndrome VALORAR

- Cirugías reductoras del riesgo ( ooforectomía , mastectomía) - Ensayo de quimioprevención Autoexploración mamaria mensual

Exploración clínica mamaria anual Mamografía anual a partir de los 35 y cada 2 años, como mínimo, a partir de los 50

VALORAR - Ensayo de quimioprevención

- Dos o más casos de cáncer de mama y/u ovario en la misma línea familiar - Edad joven de diagnóstico de cáncer de mama (<50 años)

- Cáncer de mama y ovario en el mismo individuo - Cáncer de mama en varón

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INTRODUCCIÓN

La aplicación clínica de los avances científicos que se están produciendo en el ámbito de la genética y en el cáncer plantean nuevos retos en la organización y en la provisión de servicios sanitarios.1 Su impacto se extiende a los diferentes ámbitos asistenciales y repercute en la actividad, los recursos y la formación de los profesionales de diversas especialidades, a la vez que trasciende el ámbito sanitario debido a las implicaciones éticas, legales, sociales y económicas que comporta.

Los recientes descubrimientos de genes de predisposición hereditaria al cáncer han permitido el nacimiento de un nuevo campo de especialidad dentro de la oncología y la prevención del cáncer,2 cuyo objetivo principal no sólo es conseguir optimizar el tratamiento del cáncer sino que, a través del diagnóstico genético presintomático, identificar a aquellos individuos de alto riesgo de desarrollar determinados tipos de tumores con el fin de conseguir la detección precoz y la prevención de la neoplasia, y aumentar la supervivencia asociada al cáncer.3 Se está pasando de una medicina en la que los ejes principales eran el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad a una medicina basada más en la predicción y la prevención, en que las implicaciones genéticas, las intervenciones preventivas y la definición de las interacciones ambientales y genéticas juegan un papel más fundamental. Asimismo, la atención a los aspectos psicológicos y el asesoramiento personalizado forman parte del proceso asistencial.

En general, la demanda de servicios sanitarios por parte de la población sigue una tendencia creciente y previsiblemente sucederá lo mismo en el campo de la genética y del cáncer. Puesto que los recursos son limitados, hay que determinar claramente la efectividad de las estrategias y la factibilidad de los servicios sanitarios que se ofrecen a la población, a la vez que es preciso definir los recursos necesarios y establecer la organización más adecuada para garantizar la equidad y la accesibilidad a los servicios, la calidad del proceso y la evaluación de los resultados. Así mismo, siendo los estudios genéticos presintomáticos complejos por todas las implicaciones intrínsecas asociadas, no sólo desde un punto de vista médico, sino también psicosocial, ético y legal, es imprescindible que siempre se realicen en el contexto del consejo genético.

Situación actual

La investigación en genética ha facilitado la identificación de genes de alta penetrancia responsables de un número importante de enfermedades. Actualmente, se dispone de los test-DNA predictivos para tres grupos de enfermedades: enfermedades neurogenéticas, cánceres hereditarios y enfermedades cardiovasculares.

El cáncer es la enfermedad más común y aparece con mayor frecuencia a edades avanzadas, como consecuencia de alteraciones genéticas producidas a lo largo de la vida bajo la influencia de factores ambientales, entre otros. Sin embargo, los recientes avances en genética molecular han conllevado la identificación de varios genes de predisposición de algunos tipos de cánceres. Hoy en día, los estudios genéticos se dirigen, principalmente, a tres síndromes de cáncer familiar: síndrome de cáncer de mama y ovario hereditarios,

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síndrome de cáncer colorrectal hereditario y poliposis adenomatosa familiar. Asimismo, existen otros síndromes de cáncer hereditario como son las neoplasias endocrinas múltiples (NEM I y II), la enfermedad de von Hippel-Lindau, el síndrome Li-Fraumeni y otros.

El cáncer de mama es el más frecuente en las mujeres de Cataluña y representa el 28% de todos los tumores en mujeres. Se estima que se diagnostican 3.650 casos nuevos de cáncer de mama anualmente en el conjunto de Cataluña y cada año mueren unas 1.000 mujeres como consecuencia de esta neoplasia, con una tasa bruta de mortalidad de 32,5 por 100.000 mujeres (1997-98). Actualmente, se sabe que entre un 5-10% de los casos de cáncer de mama y/o de ovario pueden atribuirse a mutaciones en genes de alta penetrancia que se transmiten mediante un patrón de herencia autosómica dominante. Teniendo en cuenta la incidencia estimada en Cataluña, se puede prever que, de las mujeres diagnosticadas anualmente de cáncer de mama, un 5-10% de los casos (entre 145-290) serán debidos a una predisposición hereditaria a esta neoplasia y que un 15-20% (entre 436-581) presentarán agregación familiar de cáncer de mama. En cuanto al cáncer colorrectal, se diagnostican unos 5.200 nuevos casos anuales, de los cuales aproximadamente un 5-6% (entre 260-312) estarían relacionados con mutaciones hereditarias, mientras que un 15-20% de los casos se presentan en un contexto de agregación familiar.

El mejor conocimiento de las bases genéticas del cáncer, junto con la identificación de diversos genes asociados a síndromes de predisposición hereditaria al cáncer y el desarrollo de diversas técnicas de laboratorio, ha abierto la posibilidad de ofrecer consejo genético especializado a individuos y familias en situación de riesgo. La identificación de estos individuos y familias permite, además de una valoración individualizada del riesgo de desarrollar cáncer, recomendar estrategias de prevención y cribado adecuadas al riesgo estimado que hayan demostrado su efectividad en la reducción de la incidencia y mortalidad por cáncer.

La provisión de atención sanitaria en función del riesgo de cáncer que se presenta debe tener en cuenta la existencia de unos recursos limitados en la asistencia médica y los costes asociados a los servicios especializados de genética y asesoramiento genético. Dichos costes se han de contemplar dependiendo de la naturaleza del test genético (patrón de herencia mendeliana o no, grado de penetrancia, según la enfermedad sea común o rara, validez de la prueba), debiéndose considerar no sólo el coste propio de la prueba, sino también los costes asociados al seguimiento de los pacientes y los costes de prevención o tratamiento.4 Por tanto, parece aconsejable que dichos servicios se dirijan a la atención de aquellos pacientes que probablemente se puedan beneficiar más, siguiendo las orientaciones que la comunidad científica nacional e internacional están proporcionando.

Las características de la información genética

La información genética tiene una serie de características que hace que sea objeto de una especial protección. En sentido estricto, los datos genéticos no difieren de otro tipo de información médica y forman parte del espectro de información sanitaria. Para algunos, el llamado “excepcionalismo” genético es incorrecto y todos los datos médicos, incluidos los

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genéticos, merecen los mismos niveles de confidencialidad. Es evidente, sin embargo, que la percepción social no es ésta, tal vez debido a razones históricas y al hecho de que aún existe incertidumbre sobre las consecuencias de esta información (especialmente en la predicción de enfermedades como el cáncer o la demencia) sobre el individuo y sus familiares. Por este motivo se están elaborando directrices, recomendaciones, textos normativos y leyes específicamente aplicables a las pruebas genéticas y al tratamiento de los datos.

Sin caer en un “excepcionalismo” genético, las siguientes características básicas de la información genética justifican actualmente un trato normativo y un debate ético específicos, aunque sea en una transición hacia un marco mucho más amplio de protección de datos de los individuos. La información genética tiene un carácter único o singular, todo individuo es genéticamente irrepetible (excepto los gemelos monocigotos), es un reflejo de la individualidad de la persona y aporta la información sanitaria más personal ya que está vinculada inherentemente a la misma. Es permanente e inalterable, acompaña al individuo durante toda su vida y es, en cierta manera, indestructible. Por otra parte, es una información no voluntaria puesto que no la hemos escogido nosotros. No obstante, tal vez las dos características más importantes y que son las que llevan asociadas el debate ético y legal más intenso son: la capacidad predictiva y el hecho de establecer un vínculo del individuo con su familia de la cual también aporta información.

Estas dos características generan más debate y preocupación porque se tiende a percibir la información genética en un sentido reduccionista y determinista, y a dar como cierto lo que es simplemente un conocimiento parcial o probabilístico. Como consecuencia de estas percepciones se genera la incertidumbre o miedo a laestigmatización, a la discriminación y a un condicionamiento de la vida de uno mismo.

Objetivos

Esta guía de práctica clínica, dentro del marco de las distintas OncoGuías elaboradas, pretende:

¬ Sintetizar y actualizar el estado del conocimiento científico respecto a los cánceres hereditarios de presentación más común, recomendando pautas de actuación en los ámbitos de diagnóstico, prevención y tratamiento sobre la base del nivel de evidencia científica existente.

¬ Dirigirse específicamente, como población diana de usuarios potenciales, a los profesionales de la salud, tanto de la atención primaria como de la especializada.

¬ Incluir, junto a los aspectos de manejo clínico y psicológico de los pacientes y familiares de riesgo, consideraciones éticas y sociales.

¬ Establecer unos criterios comúnmente aceptados sobre los elementos que deben ser incluidos en el consejo y asesoramiento genéticos y sobre cómo deberían organizarse estos servicios.

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PROCESO DE ELABORACIÓN, FUENTES Y NIVELES DE EVIDENCIA

CIENTÍFICA / GRADOS DE LAS RECOMENDACIONES

La guía ha sido elaborada a través de la participación activa de distintos profesionales expertos en diversos ámbitos. El Grupo de Trabajo ha estado constituido por genetistas, oncólogos, cirujanos, ginecólogos, gastroenterólogos, radiólogos y expertos en epidemiología y servicios sanitarios. Todos los participantes realizaron una explícita declaración relativa a la posible existencia de conflictos de interésa. Una versión preliminar de la guía, en su formato amplio y sintético se presentó y discutió en una sesión específica con la participación de profesionales de distintos campos de especialización, para alcanzar su versión definitiva.

La fuente de información y documentación ha sido la literatura científica indexada en Medline, mediante selección de artículos (en inglés, francés o castellano) que, incluyendo los descriptores genetic test y neoplasia (o cancer), respondieran al objeto de la guía. Igualmente se recuperaron distintas guías y recomendaciones producidas por diferentes instituciones científicas, especialmente de los EEUU, Canadá, Reino Unido, Australia y España.5 Asimismo en el Anexo 1 se referencian distintas páginas web de calidad contrastada relacionadas con el cáncer hereditario.6-16

Las definiciones de los niveles de evidencia científica utilizadas son las de la US Agency for

HealthCare Research and Quality (AHRQ) y la clasificación de las recomendaciones es la de

la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).17 No obstante, la propia SIGN ha ido modificando el grado de recomendaciones manteniendo los niveles de evidencia de acuerdo con la clasificación que hace la AHRQ. Teniendo en cuenta la complejidad y temática de las diferentes clasificaciones actualmente existentes, se ha optado por una de las primeras clasificaciones de las recomendaciones realizadas por la SIGN con pocos niveles, sólo tres, en los que se diferencia si se trata de evidencia procedente de estudios experimentales, de estudios observacionales (casos y controles, y cohortes) u otras fuentes como la literatura gris o la opinión de expertos. Esta elección se justifica por su simplicidad, sin entrar en otras evaluaciones más profundas (por ejemplo, validez de la prueba diagnóstica utilizada en un programa de cribrado, evaluándose sólo el tipo de diseño del estudio que evalúa los beneficios clínicos del cribrado con prueba de imagen), y porque en el campo de las pruebas diagnósticas como en otros factores de riesgo y por razones éticas y científicas son predominantes los diseños observacionales. Una muestra de ello es que la mayoría de recomendaciones que se incluyen en esta guía derivan del consenso de expertos (miembros del grupo elaborador de la guía, expertos foráneos o recomendaciones sobre la base de documentos –literatura gris- de instituciones reconocidas); algunas menos, de estudios no experimentales; y tan sólo en el caso de la quimioprevención, en que resulta factible la realización de ensayos clínicos, de estudios experimentales.

a

En todos los casos fue negativa en cuanto a intereses personales de los participantes y tan sólo en algún caso, como interés no personal referido a la institución donde desarrollan su actividad, se hacían constar subvenciones de carácter público y procedentes de convocatorias competitivas y en relación con la temática desarrollada en la guía.

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La previsión, a excepción de que hayan avances muy significativos, es que la guía se actualice tres años después de su publicación.

Niveles de evidencia

Nivel Tipo de evidencia científica

Ia La evidencia científica proviene de metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados

Ib La evidencia científica proviene como mínimo de un ensayo clínico aleatorizado

IIa La evidencia científica proviene de un estudio prospectivo comparativo, bien diseñado sin aleatorización

IIb La evidencia científica proviene como mínimo de un estudio cuas iexperimental bien diseñado

III La evidencia científica proviene de estudios observacionales bien diseñados, como estudios comparativos, estudios de correlación o estudios casos -control

IV La evidencia científica proviene de documentos u opiniones de comités de expertos y/o experiencias clínicas de autoridades de prestigio

Grados de recomendación

Grado Recomendación A

(niveles EC: Ia, Ib)

Requiere como mínimo de un ensayo clínico aleatorizado como parte de un conjunto de EC globalmente de buena calidad y consistencia con relación a la recomendación específica

B

(niveles EC: IIa, IIb, III)

Requiere disponer de estudios clínicos metodológicamente correctos que no sean ensayos clínicos aleatorizados sobre el tema de la recomendación. Incluye es tudios que no cumplan los criterios ni de A ni de C

C

(niveles EC: IV)

Requiere disponer de documentos u opiniones de comités de expertos y/o experiencias clínicas de autoridades reconocidas. Indica la ausencia de estudios clínicos directamente aplicables y de alta calidad

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CONSEJO GENÉTICO

El consejo genético en predisposición hereditaria al cáncer es el proceso de información y comunicación no directiva a las personas o familias en situación de riesgo de cáncer, en lo que se refiere a la probabilidad de presentar o transmitir a su descendencia una determinada susceptibilidad genética a desarrollar una neoplasia, sobre sus implicaciones, sobre la posibilidad de realizar un diagnóstico molecular y sobre cuáles son las medidas disponibles para la prevención y el diagnóstico precoz.

El proceso de valoración de riesgo puede incluir o no la realización de un estudio genético. El estudio genético es un instrumento de ayuda para la valoración del riesgo una vez que, por criterios clínicos, éste se considera alto. Son éstos los casos en que se recomienda el consejo y asesoramiento genéticos. Los estudios genéticos pueden permitir mejorar el manejo del riesgo de cáncer, y reducir la incertidumbre y la ansiedad de desarrollar un cáncer tanto en la persona afectada como en su familia. Los estudios genéticos deben efectuarse siempre en el contexto del consejo genético, con un asesoramiento antes y después de realizarse la prueba genética, discutiendo sus limitaciones y los posibles riesgos y beneficios, no sólo de la prueba en cuestión, sino también de las opciones para la detección precoz y de las medidas disponibles para la reducción del riesgo.

Las actuaciones de consejo genético se han de enmarcar bajo los principios éticos de autonomía, privacidad, confidencialidad, beneficencia, no maleficencia y justicia, que posteriormente se comentan con mayor amplitud.

Un individuo, después de recibir un consejo genético, debería de:

¬ Entender qué es la predisposición hereditaria al cáncer y comprender las posibilidades de transmitir esta predisposición.

¬ Saber cuál es su riesgo personal y cuál es la probabilidad de desarrollar la enfermedad, junto con las implicaciones para la familia.

¬ Adecuar la percepción de riesgo de cáncer en función del riesgo real estimado.

¬ Disponer de información para decidir realizar o no un diagnóstico molecular de la predisposición hereditaria y conocer cuáles son las potenciales implicaciones para la persona y sus familiares.

¬ Conocer las diferentes opciones y la efectividad de las medidas de detección precoz y de prevención disponibles para disminuir el riesgo.

¬ Disponer de información para decidir las medidas de prevención y detección precoz más apropiadas de acuerdo con su riesgo de cáncer.

¬ Recibir el apoyo psicosocial para la persona y su familia necesario para afrontar mejor la situación de riesgo y las implicaciones que para ellos se puedan derivar.

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Criterios generales para la indicación de estudios genéticos

Los criterios para la indicación de estos estudios han sido sugeridos por diversas organizaciones científicas como la American Society of Clinical Oncology. Un estudio genético en cáncer sólo debería ofrecerse cuando:

¬ El individuo tiene una alta probabilidad de ser portador de una mutación, es decir, el individuo tiene una agregación familiar de cáncer significativa o un diagnóstico de cáncer a una edad más precoz de la habitual.

¬ Se puede garantizar con fiabilidad la interpretación del resultado de la determinación genética.

¬ Los resultados pueden influir en el diagnóstico y manejo asistencial de la persona o de sus familiares.

Las pruebas genéticas actualmente disponibles para el estudio de genes de predisposición hereditaria únicamente son aplicables a grupos de alto riesgo y para determinados tipos de cáncer que, de acuerdo con su aplicación clínica, se pueden clasificar en:

• Familias con síndromes hereditarios bien definidos en las cuales un resultado positivo o negativo del estudio genético influirá en la decisión médica posterior y para las cuales está indicada la realización de un estudio genético.

o Poliposis colónica familiar o Neoplasia endocrina múltiple II o Retinoblastoma

o Síndrome de Von Hippel-Lindau

• Síndromes hereditarios en los que la identificación de un portador puede revertir en un beneficio clínico. El resultado positivo o negativo puede tener consecuencias médicas y psicológicas importantes.

o Cáncer de colon hereditario no polipósico o Síndrome de mama y ovario

o Síndrome de Li-Fraumeni o Neoplasia endocrina múltiple I

• Síndromes en los que el beneficio clínico de la determinación genética no está establecido.

o Melanoma hereditario o Ataxia – telangiectasia o Neurofibromatosis

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La información sobre el estudio genético dentro del consejo genético ha de ser lo más objetiva posible, incluyendo los beneficios, limitaciones y riesgos que comportan este tipo de estudios, así como el significado de los resultados genéticos.

Los beneficios más destacados están relacionados con: • Mejorar en el manejo del riesgo de cáncer.

• Evitar la incertidumbre y la ansiedad generada por el riesgo de padecer cáncer. • Ayudar en la toma de decisiones conductuales y sobre estilo de vida.

• Informar y asesorar al resto de familiares. Las principales limitaciones son:

• No todas las mutaciones que confieren mayor riesgo se pueden detectar. • Algunas mutaciones son de difícil interpretación.

• Los resultados indican probabilidad, no certeza de desarrollar cáncer. • La mayoría de medidas de intervención no tienen una eficacia probada. Entre los riesgos más destacados habría que considerar:

• Posibles trastornos psicológicos como la ansiedad, depresión, sentido de culpa. • Pérdida de privacidad.

• Discriminación.

• Falsa sensación de seguridad.

El proceso de consejo genético

El proceso de consejo genético incluye diversas etapas.

Derivación a una unidad de consejo genético y su protocolo de actuación

Ante la sospecha por parte de un clínico de un posible síndrome de predisposición hereditaria al cáncer, la persona y sus familiares deberían ser derivados para su evaluación a una unidad de cáncer hereditario. Aunque la derivación a una unidad especializada de referencia en cáncer hereditario acostumbra a realizarse por parte de un médico, en ocasiones la consulta puede salir directamente de la persona interesada.

El consejo genético comporta generalmente dos o tres visitas. En la primera visita, se recoge toda la información necesaria para llevar a cabo la valoración del riesgo y se ofrece información sobre cáncer y genética, realizándose educación sanitaria.

En la segunda visita, se completa la información necesaria para la valoración del riesgo con la confirmación de los diagnósticos que aporta la persona o familia. El clínico explica el riesgo de cáncer estimado, y se refuerza y complementa la información dada en la primera visita, aclarando las dudas que surjan. A las personas de alto riesgo de síndrome hereditario en las que esté indicada la realización de estudio genético se les dará información sobre

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este tipo de prueba y se discutirán los beneficios, las limitaciones y los riesgos del estudio genético; asimismo se les informará de las medidas de reducción del riesgo disponibles y de los programas de cribado. Se les citará para una visita a las 2-3 semanas donde se confirmará que el individuo lo ha entendido correctamente y está en condiciones de hacerse el estudio antes de realizar la extracción de sangre.

Ante un estudio genético, en ocasiones, el individuo puede necesitar tiempo para considerar la conveniencia o no de la realización de la prueba genética, teniendo en cuenta su capacidad de afrontar el impacto psicológico para sí mismo o sus familiares más directos, y las implicaciones en su manejo clínico o sobre la enfermedad en caso de haber sido diagnosticado de cáncer. La decisión de realizar el estudio genético puede comportar la necesidad de realizar más visitas de consejo genético.

La tercera visita se centra en la explicación de los resultados del estudio y la discusión sobre las estrategias disponibles para la reducción del riesgo de cáncer y los programas de seguimiento.

Información y valoración del riesgo

En el proceso de consejo genético se evaluará el riesgo personal y familiar de susceptibilidad hereditaria al cáncer mediante la realización de una exhaustiva historia clínica sobre los antecedentes familiares y personales de cáncer. En la valoración del riesgo se da respuesta a la posibilidad de que se trate de un síndrome hereditario de cáncer y si hay posibilidad de realizar un diagnóstico molecular, mejorar la estimación del riesgo y adecuar las estrategias de seguimiento y de reducción del riesgo.

La realización de una correcta historia familiar es un elemento clave de la calidad en la estimación del riesgo. El árbol genealógico recogerá información correspondiente a:

¬ Tres generaciones como mínimo, es decir, de familiares de primer grado (padre/madre, hermanos/as e hijos/as), de segundo grado (abuelos/as, tíos/as y sobrinos/as) y de tercer grado (primos/as).

¬ La edad actual de todos los familiares y la edad de defunción de los fallecidos.

¬ Todos los casos de cáncer (o enfermedades relacionadas) indicando tipo y edad al diagnóstico. Es muy importante confirmar los diagnósticos de cáncer mediante la información clínica correspondiente, para así poder realizar una estimación del riesgo individual y familiar más precisa.

Diagnóstico molecular

¬ Información previa a la realización del estudio genético

A los individuos de alto riesgo de síndrome hereditario en los cuales esté indicada la realización del estudio genético, antes se les explicará sus beneficios, limitaciones y riesgos, confirmándose que lo han entendido correctamente y que están en condiciones de

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hacerse el estudio. El consentimiento informado es preceptivo antes de la realización de un estudio genético y un mayor detalle de su contenido se presenta posteriormente.

La información a transmitir ha de ser lo más objetiva y completa posible, expresada de manera clara y entendible, adaptada al nivel de comprensión y educación del individuo y explicada de forma gradual y de acuerdo con la demanda de la persona que, según los casos, podría comportar diferentes visitas. La información deberá ser secundada mediante información escrita apropiada y expresada de forma entendible. Es recomendable la valoración psicológica antes de la realización del estudio genético.

¬ Información sobre los resultados del estudio genético

La comunicación de los resultados del estudio genético se ha de hacer en persona siempre que sea posible para así poder responder a las preguntas y dudas que suelen surgir y, a la vez, valorar el posible impacto psicológico. La discusión de los resultados con la persona se debería centrar en los siguientes puntos:

• Explicar y discutir los resultados y revisar la comprensión de los mismos. • Evaluar la respuesta de la persona después de recibir el resultado.

• Discutir los planes de la persona de compartir los resultados con sus familiares. • Reforzar la información suministrada y aclarar dudas.

• Preservar la privacidad y la confidencialidad de la información de los resultados. • Ofrecer apoyo psicológico si es necesario.

Recomendaciones de prevención y reducción del riesgo

Todos los individuos atendidos en una unidad de consejo genético han de recibir: • Información sobre cuál es el riesgo personal y familiar.

• Educación sanitaria sobre la prevención primaria (los factores de riesgo de cáncer) y la adopción de hábitos de vida saludables.

• Explicación y discusión de las medidas de prevención y reducción de riesgo disponibles adecuadas a su riesgo; y de las medidas de seguimiento, según riesgo, tanto del individuo como de los familiares.

• Comunicación sobre la importancia de dar a conocer a la unidad de consejo genético cualquier cambio en la historia personal y familiar de cáncer.

Seguimiento y evaluación

El seguimiento de estas personas y familias se realizará siguiendo las guías de práctica clínica específicas y en el nivel asistencial adecuado a su riesgo. El seguimiento de las personas de alto riesgo se realizará en las unidades de cáncer hereditario; el de las personas de riesgo moderado debería efectuarse en las unidades de cáncer familiar (pendientes de constitución) en coordinación con las unidades de cáncer hereditario; y el de las personas de riesgo bajo se llevará a cabo en el ámbito de la atención primaria.

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El consejo genético debe garantizar el seguimiento de la persona y la familia a largo plazo con el fin de:

• Actualizar la historia familiar y valorar las modificaciones. • Revisar el seguimiento médico de manera periódica. • Evaluar los resultados de las intervenciones propuestas.

• Evaluar y promover la adherencia a las medidas de prevención y de detección precoz. • Ofrecer ayuda psicológica en caso necesario.

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POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR CLÁSICA

Definición

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una enfermedad hereditaria autosómica que se caracteriza por la presencia de múltiples pólipos adenomatosos (más de 100) distribuidos a lo largo de todo el intestino grueso.18 El desarrollo de pólipos suele iniciarse a partir de la pubertad, aunque habitualmente no ocasiona sintomatología hasta los 30-35 años de edad.18 Su incidencia es de 1 caso por 10.000-20.000 habitantes.13 La penetrancia de la enfermedad es cercana al 100% y se estima que es responsable del 1% de los cánceres colorrectales. La PAF puede presentar manifestaciones extracolónicas como adenomas en estómago, intestino delgado y ampolla de Vater (>50% de pacientes), osteomas, quistes epidérmicos, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina y tumores desmoides. Más raramente se asocia a carcinoma papilar de tiroides, tumores cerebrales y hepatoblastomas en la infancia. Se denomina síndrome de Gardner a la PAF cuando se acompaña de manifestaciones extracolónicas;19 y síndrome de Turcot20 si se acompaña de tumores del sistema nervioso central.

La PAF posee un alto potencial de malignización, de manera que si no se efectúa el tratamiento quirúrgico, la práctica totalidad de pacientes desarrollarán un cáncer colorrectal antes de los 50 años de edad.18 Además, estos pacientes también presentan un riesgo aumentado de neoplasias extracolónicas.21 Las estrategias preventivas en la PAF van dirigidas a disminuir las causas de mortalidad (principalmente, el cáncer colorrectal, los tumores duodenales y los tumores desmoides) e incluyen el análisis genético, la cirugía profiláctica, la vigilancia de la población afectada y la quimioprevención.

Diagnóstico clínico

El diagnóstico clínico de la PAF puede efectuarse cuando un individuo tiene más de 100 adenomas colorrectales o cuando un individuo tiene múltiples adenomas y es familiar de primer grado de un paciente diagnosticado de PAF.18,22 La presencia de manifestaciones extracolónicas refuerza la sospecha diagnóstica.10,23

Una vez realizado el diagnóstico de sospecha de PAF, el estudio diagnóstico debe completarse intentando identificar principalmente las posibles manifestaciones extracolónicas. Este estudio diagnóstico debe incluir: 1) colonoscopia total; 2) gastroduodenoscopia, preferentemente con endoscopio de visión lateral; 3) ecografía o TC (preferentemente TC helicoidal) abdominopelviana (sospecha de tumor desmoide); 4) evaluación clínica que incluya palpación cervical; 5) retinoscopia (opcional); 6) ortopantomografía (opcional).

Los pacientes afectos de PAF y sus familiares deben ser remitidos a unidades especializadas en cáncer colorrectal hereditario para su registro y atención. El consejo genético debe contemplar la detección de mutaciones en el gen APC (adenomatous

polyposis coli), las recomendaciones referentes al cribado y tratamiento y la evaluación del

(33)

En la actualidad, la mayoría de pacientes con PAF son diagnosticados en el contexto de programas de cribado específicos debido a sus antecedentes familiares. No obstante, en el 30-40% de nuevos casos no existen antecedentes familiares de PAF, y son probablemente debidos a mutaciones de novo.22

Diagnóstico genético

El gen APC fue identificado hace 10 años en la zona 5q21 delimitada por deleciones presentes en pacientes con PAF. Se considera que la mayoría de las familias afectas de PAF lo están a causa de mutaciones (mayoritariamente mutaciones puntuales si bien también pueden presentarse grandes deleciones) en el gen APC. Las mutaciones germinales se localizan en toda la región codificante si bien predominan en la mitad 5' del exon 15 y en los exones 8 y 11, localizándose las más frecuentes en los codones 1309 (18%) y 1061 (12%). Estas mutaciones se detectan con técnicas convencionales entre el 50–80% de los casos. Si inicialmente se habían reportado grandes deleciones, sólo recientemente se han estudiado de forma sistemática y se han detectado hasta en un 10% de los casos.

El diagnóstico genético se basa en el estudio molecular del caso índice. Para ello se pueden utilizar diferentes métodos de cribado molecular según la experiencia del centro que incluyen la secuenciación directa, el SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism), la DGGE (Denaturing Gradient Gel Electrophoresis), la DHPLC (Denaturing High Performance

Liquid Chromatography) o el PTT (test de la proteína truncada). Para estas técnicas se

puede utilizar ARN o ADN como material inicial. Si la técnica utilizada en un principio no ha sido la secuenciación directa, las posibles alteraciones que se detecten tendrán que ser confirmadas mediante esta técnica, que es considerada el gold standard para la caracterización de las mutaciones. Estas técnicas deberían cubrir la mayoría de la secuencia codificante del gen.

En caso de ser el estudio negativo, se debería estudiar la presencia de grandes deleciones en el gen. Para ello se pueden utilizar técnicas basadas en la PCR (Polymerase Chain

Reaction) cuantitativa cuyos resultados deberán ser confirmados mediante otras técnicas

antes de utilizarse en la clínica.

Cuando no se ha conseguido detectar la mutación implicada en PAF mediante las técnicas anteriores se puede ofrecer diagnóstico indirecto en familias grandes (si se dispone de sangre de tres miembros afectos, o de dos miembros afectos y de los dos progenitores del familiar a estudiar). Éste se lleva a cabo utilizando 6 marcadores polimórficos flanqueantes al gen APC (D5S299, D5S82, D5134, D5S122, D5S346 y D5S318), lo que permite confeccionar el haplotipo de riesgo para la familia.

Indicaciones y utilidad clínica del estudio genético

1. Confirmación diagnóstica de PAF habiéndose realizado previamente el diagnóstico clínico de PAF o en presencia de antecedentes familiares de PAF.

(34)

Consejo genético

Se recomienda ofrecer el diagnóstico molecular en la adolescencia ya que es el momento de inicio de las rectosigmoidoscopias en los familiares en situación de riesgo. [Nivel de

evidencia: IIb; Grado de recomendación: B] Si se detecta la mutación patogénica en una

familiar en riesgo, su riesgo de desarrollar la enfermedad está cerca del 100% a los 40 años. El diagnóstico genético puede ayudar a reforzar las recomendaciones de seguimiento basadas en rectosigmoidoscopias anuales o bianuales hasta evidenciar el desarrollo de pólipos. Si en una familia con mutación patogénica identificada no se detecta la mutación en un familiar en riesgo, se puede retirar del programa de cribado avisando de que este individuo tiene el riesgo de la población general de desarrollar cáncer colorrectal. Algunos grupos proponen, en estos casos, la práctica de sigmoidoscopias muy espaciadas sin que sea posible llegar a un consenso en este tema. [Nivel de evidencia: IV; Grado de

recomendación: C] En las familias sin mutación detectada el diagnóstico molecular no es

informativo y el programa de seguimiento debe basarse en el diagnóstico clínico personal y familiar.

Cribado

Se recomienda ofrecer a los familiares de riesgo (individuos portadores de mutaciones y familiares de primer grado de un afecto de PAF en el cual no ha sido posible identificar la mutación genética responsable de la enfermedad) un cribado de las manifestaciones colónicas y extracolónicas de la PAF. [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B]

Manifestaciones colónicas

Es importante el diagnóstico temprano de la PAF, antes de que se desarrolle un cáncer colorrectal, por lo que se recomienda un control endoscópico colónico regular que se inicie a los 10-12 años.24 [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B] Debido a que los adenomas aparecen difusamente en todo el colon, la realización de una rectosigmoidoscopia es suficiente para establecer si un individuo expresa la enfermedad.18,24 La periodicidad, siempre que no se evidencien pólipos, será:

- Anual desde los 10-12 años hasta los 25 años. - Bienal desde los 26 años hasta los 35 años. - Trienal desde los 36 hasta los 45 años.

- Cada 5-10 años a partir de los 46 años de edad.

Manifestaciones extracolónicas

Un 40% de los pacientes con PAF presentan manifestaciones extracolónicas asociadas. Entre las más frecuentes destacan las lesiones gastroduodenales (hipertrofia glandular fúndica, adenomas o pólipos hiperplásicos, adenocarcinoma), hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, tumores de partes blandas (desmoides, fibromas), osteomas (en maxilares, cráneo y huesos largos) y quistes epidermoides. 25

(35)

Estudios recientes 21 han demostrado la eficacia del cribado endoscópico de la afectación duodenal en la PAF por lo que se recomienda iniciar la realización de endoscopias gastroduodenales no más tarde de los 30 años de edad. [Nivel de evidencia: III; Grado de

recomendación: B]. Los endoscopios de visión lateral ofrecen una mayor precisión en la

obtención de biopsias de la región periampular respecto a los de visión frontal.21 La periodicidad de las mismas dependerá de los hallazgos endoscópicos y anatomopatológicos (clasificación de Spigelman): 21,26

Clasificación de Spigelman modificada Puntuación

Variable 1 punto 2 puntos 3 puntos

Número de pólipos 1-4 5-20 >20 Tamaño de los pólipos, mm 1-4 5-10 >10 Histología Tubular Tubulovelloso Velloso Displasia Bajo grado - Alto grado Nota. Clasificación: Estadio 0, ausencia de pólipos; Estadio 1, 1 -4 puntos; Estadio II, 5 -6 puntos; Estadio III, 7-8 puntos; Estadio IV, 9-12 puntos

Estadio de Spigelman Cribado duodenal

Estadio 0 Gastroduodenoscopiaa a intervalos de 5 años Estadio I Gastroduodenoscopiab a intervalos de 5 años Estadio II Gastroduodenoscopiab a intervalos de 3 años Estadio III Gastroduodenoscopiab a intervalos de 1 -2 años Estadio IV Ecoendoscopiab cada 3 meses. Informar de la

posibilidad de cirugía profiláctica a Incluir múltiples biopsias al azar de los pliegues mucosos b Incluir polipectomía o múltiples biopsias de los pólipos

En los pacientes con PAF en los que se ha realizado la colectomía, los tumores desmoides constituyen la segunda causa de muerte tras el carcinoma periampular.21,27,28 Se desconoce la fisiopatología de estos tumores, aunque es habitual hallar el antecedente de cirugía abdominal previa e historia familiar de éstos, y se asocian a determinadas mutaciones en el gen APC.27,28 Ante la sospecha de tumor desmoide se recomienda un cribado mediante TC abdominal y/o ecografía abdominal. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

Otras neoplasias que pueden acontecer en el contexto de la PAF, aunque con menor frecuencia, son: carcinoma papilar de tiroides (2%), carcinoma pancreático (2%), hepatoblastoma (1,6%) y meduloblastomas del ángulo pontocerebeloso (< 1%).18 Dada su baja incidencia y el reducido rendimiento del cribado específico, éste no está justificado.10 Se recomienda la exploración clínica anual incluyendo la palpación cervical. [Nivel de

evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Por otra parte, teniendo en cuenta que la cirugía

precoz del hepatoblastoma es potencialmente curativa, se ha sugerido la utilidad de la determinación periódica de las concentraciones séricas de α-fetoproteína y de la realización de una ultrasonografía abdominal en los hijos de pacientes afectos de PAF, desde el nacimiento hasta los 5 años de edad.29

(36)

Tratamiento

En estos momentos no existe un tratamiento de la PAF como tal. Lo que se lleva a cabo es un tratamiento de sus manifestaciones. El tratamiento de la PAF puede dividirse en el tratamiento de la afectación colorrectal y el tratamiento de la afectación extracolorrectal.

Afectación colónica

Los pacientes con PAF deben ser tratados quirúrgicamente para evitar el desarrollo precoz de cáncer colorrectal.18 Se ha sugerido que esta cirugía debe llevarse a cabo cuando no puede garantizarse el control endoscópico de la afectación colorrectal,18,30 intentando retrasar la cirugía hasta la finalización de la pubertad si es posible.31 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

Existen tres técnicas quirúrgicas para tratar a estos enfermos: 1) la colectomía subtotal con anastomosis ileorectal; 2) la proctocolectomía con reservorio ileoanal; y 3) la proctocolectomía con ileostomía definitiva. Las dos primeras técnicas son las de elección, reservando la última a situaciones extremas en las que es imposible conservar los esfínteres debido a la afectación rectal, asegurar un control endoscópico posterior, o bien es una decisión informada del paciente. La elección de la técnica quirúrgica dependerá de la edad de diagnóstico de la PAF, del fenotipo de ésta y de la historia familiar, de la afectación rectal, del seguimiento estricto posterior, así como del propio paciente tras recibir una información exhaustiva de los beneficios y riesgos de cada una de ellas. 30

En los pacientes con PAF, se recomienda realizar un seguimiento endoscópico después de la colectomía mediante rectoscopia o reservorioscopia. [Nivel de evidencia: IIb; Grado de

recomendación: B] Se recomienda rectoscopia cada 6-12 meses cuando se haya realizado

una conservación del recto, pudiendo espaciar más los controles (12-24 meses) en los casos en los que se ha realizado un reservorio ileal. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

Afectaciones extracolónicas

El tratamiento de los pólipos gastroduodenales varía según su localización. Los fúndicos, una vez confirmado su carácter hiperplásico, no necesitan tratamiento. En el duodeno, las características histológicas de los pólipos y las anatómicas de la víscera en que asientan, dificultan cualquier terapia, ya que puede dar lugar a complicaciones (perforación, hemorragia, colangitis y pancreatitis, entre otras). La incorporación de la ecoendoscopia ha permitido un mejor diagnóstico de la extensión de la enfermedad. Para los pólipos aislados la polipectomía endoscópica se recomienda como la mejor opción. Cuando la afectación duodenal es grave (pólipos múltiples, grandes, vellosos o con displasia grave -estadio IV de la clasificación de Spigelman-) el tratamiento recomendado es la duodenopancreatectomía cefálica con preservación de píloro y anastomosis pancreatogástrica.21,26 [Nivel de

evidencia: IV; Grado de recomendación: C] El tratamiento de los pólipos ampulares es difícil

ya que la polipectomía está dificultada por la existencia del orificio de la papila que hay que evitar dañar para prevenir complicaciones graves.

(37)

El tratamiento de los tumores desmoides es principalmente empírico. Se recomienda como tratamiento de primera línea de los tumores desmoides asociados a PAF los AINE (antiinflamatorios no esteroídicos) en combinación con tamoxifeno. El tratamiento quirúrgico debería limitarse a aquellos tumores desmoides que pueden causar complicaciones graves (obstrucción intestinal, isquemia intestinal, etc).27 [Nivel de evidencia: IV: Grado de recomendación: C]

Quimioprevención

Diversos estudios han evaluado la utilidad de la quimioprevención en la PAF.

La administración de AINE (sulindac, celecoxib y probablemente otros) en la PAF únicamente está aceptada como terapia adyuvante a la cirugía en pacientes con pólipos residuales y nunca como alternativa a ésta.18,27 [Nivel de evidencia: IIb; Grado de

recomendación: B] La desaparición de los pólipos después de la administración de AINE no

excluye la vigilancia endoscópica. La administración de AINE no está justificada en la prevención primaria de la PAF en pacientes portadores de mutaciones en el gen APC.32

[Nivel de evidencia: I; Grado de recomendación: A]

Principales recomendaciones Grado Cribado

• Ofrecer a los familiares de riesgo un cribado de las manifestaciones colónicas y extracolónicas

• El control endoscópico colónico debería ser regular e iniciarse a los 10-12 años

• El control endoscópico de la afectación dudodenal debería iniciarse no más tarde de los 30 años B B B

Tratamiento

Afectación colónica

• Los pacientes con PAF deben ser tratados quirúrgicamente para evitar el desarrollo de cáncer colorrectal

• Hay que realizar un seguimiento endoscópico tras la colectomía mediante rectoscopia o reservorioscopia

Afectaciones extracolónicas

• Cuando la afectación duodenal es grave se recomienda duodoneopancreatectomía cefálica con preservación de píloro y anastomosis pancreatogástrica

• El tratamiento quirúrgico de los tumores desmoides debería limitarse a aquellos casos de complicaciones graves para el paciente

C B

C C

Quimioprevención

(38)

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ATENUADA

Definición

La PAF atenuada constituye una variante de la PAF clásica, que se caracteriza en la mayoría de los casos por la presencia de numerosos pólipos, generalmente más de 20 y menos de 100,33,34 localizados preferentemente en el colon derecho, y con una edad de presentación del cáncer colorrectal aproximadamente 10 años más tardía que en la PAF clásica.24,35

Los individuos con poliposis atenuada normalmente no tienen hipertrofia congénita del epitelio de la retina, pero pueden presentar adenomas duodenales, pólipos fúndicos gástricos y, raras veces, tumores desmoides.34

Al igual que en la PAF clásica, las estrategias preventivas van dirigidas a disminuir la incidencia de cáncer colorrectal y su mortalidad.

Generalmente se había aceptado que la PAF atenuada seguía un patrón autosómico dominante, al igual que la forma clásica, pero con un índice de mutaciones de novo superior. Recientemente, se ha descrito que hasta un 30% de las PAF atenuadas siguen un patrón de herencia autosómico recesivo,36 denominándose esta alteración poliposis asociada al gen

MYH.37,38

Diagnóstico clínico

El diagnóstico clínico de la PAF atenuada debe sospecharse cuando un individuo tiene 20 o más adenomas colorrectales 33,34,39 o cuando tiene múltiples adenomas colorrectales y es familiar de primer grado de un paciente diagnosticado de PAF clásica o PAF atenuada. En estos pacientes se recomienda realizar una colonoscopia completa debido a la tendencia a presentar pólipos exclusivamente en el colon derecho. 24 [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B]

No existen publicaciones que permitan hacer una evaluación correcta sobre el riesgo de presentar manifestaciones extracolónicas en la PAF atenuada. Las manifestaciones más frecuentes son los adenomas gástricos y duodenales. 33

Diagnóstico genético

Un porcentaje de casos de PAF atenuada presenta un patrón de herencia autosómica dominante y son causados por mutaciones en el gen APC, principalmente localizadas en los extremos 5’ y 3’ del gen. Recientemente se ha demostrado la participación del gen MYH en el desarrollo de la PAF atenuada. El gen MYH causa la PAF a través de un patrón de herencia autosómica recesiva.

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