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GUIA PARA EL USO DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES

ORALES (DABIGATRAN, RIVAROXABAN Y APIXABAN) EN LA

FIBRILACION AURICULAR NO VALVULAR (FANV)

Servicio de Hematología. Hospital de Sagunto Octubre 2013

1.- INDICACIÓN DE ANTICOAGULACIÓN CON NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

De acuerdo con las Guías para el Manejo de la fibrilación auricular (FA) de la European Society of Cardiology (ESC) 2012, se recomienda tratamiento anticoagulante en aquellos pacientes que presenten un score ≥ 2 en la escala de puntuación CHA2DS2VASc (tabla 1).1

En estos pacientes los nuevos anticoagulantes orales (NACO) pueden ser una alternativa a los antagonistas de la vitamina K (AVK).

Tabla 1. Escala de puntuación CHA2DS2VASc

Factor de riesgo Puntuación

ICC o disfunción ventricular izquierda 1

Hipertensión arterial 1

Edad 65-74 años 1

Edad ≥ 75 años 2

Diabetes mellitus 1

Tromboembolismo previo incluyendo Ictus o AIT 2

Enfermedad vascular* 1

Sexo femenino 1

* IMA, enfermedad arterial periférica, placa aórtica.

En la Comunidad Valenciana la prescripción de los NACO ha sido regulada mediante diversas resoluciones de la Secretaría Autonómica de la Agencia Valenciana de Salud (AVS)2, en las que se detallan las indicaciones clínicas, las

limitaciones de su uso y se exige su prescripción mediante receta oficial visada por la Inspección de Servicios Sanitarios.

En los siguientes apartados se detallan, siguiendo las mencionadas resoluciones, las indicaciones reconocidas y las situaciones en que se considera que el uso de NACO puede ser más recomendable que el de AVK.

Agencia Valenciana de Salud: Indicación anticoagulación:

Prevención del ictus y de la embolia sistémica (ES) en pacientes con FANV con uno o más de los siguientes factores de riesgo:

- Ictus, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica previos. - Fracción de eyección ventricular izquierda < 40%.

1 En pacientes con score = 1 “debe considerarse” el tratamiento anticoagulante, a menos que el único

factor sea “sexo femenino”.

2 Resolución del 21 de Diciembre de 2011; Resolución del 21 de Septiembre de 2012; Resolución del 1

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- Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ clase 2 de la escala New York Heart Association (NYHA).

- Edad ≥ 75 años. - Diabetes mellitus. - Hipertensión.

AVS: Recomendación de uso preferente de NACO frente a AVK:

El tratamiento con NACO será recomendable en aquellos pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios (tanto para nuevos pacientes candidatos a iniciar tratamiento anticoagulante como para aquellos que ya están siendo tratados con los anticoagulantes orales (ACO) convencionales acenocumarol o warfarina):

- Alergia o intolerancia a los antagonistas de la vitamina K.

- Antecedente de AVC hemorrágico o riesgo elevado de hemorragia intracraneal.

- Mal control de INR, asegurando su evidencia del cumplimiento (< 60% de controles en rango correcto de anticoagulación en los últimos 6 meses). - Imposibilidad de acceso al control convencional de INR.

- Pacientes que con INR correcto presenten complicaciones tromboembólicas. (Con posterioridad se ha aprobado la administración de dabigatrán en pacientes que vayan a ser sometidos a cardioversión).

2.- POSOLOGÍA Y AJUSTE DE DOSIS

Las presentaciones farmacéuticas de los NACO disponibles son: − Dabigatrán: Pradaxa®: 75 mg, 110 mg y 150 mg. − Rivaroxabán: Xarelto®: 15 mg y 20 mg. − Apixabán: Eliquis®: 2,5 mg y 5 mg. 2.1. Posología estándar. − Dabigatrán 150 mg/12h. − Rivaroxabán: 20 mg/d. − Apixabán: 5 mg/12h.

Los comprimidos se deben tomar enteros, sin masticar.

Dabigatán debe tomarse con comida e inhibidores de la bomba de protones para disminuir la incidencia de dispepsia. Rivaroxabán también debe tomarse con comida, ya que en ayunas disminuye su biodisponibilidad. En el caso de apixabán es indiferente.

Si se olvida una dosis de los fármacos que se administrar c/12h se puede tomar hasta 6 horas antes de la siguiente dosis programada. Si se olvida una dosis de rivaroxabán (c/24h) se puede tomar hasta las 12h antes de la siguiente dosis programada.

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2.2. Situaciones que pueden requerir disminución de dosis.

En ciertas situaciones es recomendable administrar una dosis más baja: − Dabigatrán: 110 mg/12h.3

− Rivaroxabán: 15 mg/d. − Apixabán 2,5 mg/12h.

a. Alto riesgo hemorrágico: HAS-BLED ≥ 3 (tabla 2), antecedente de hemorragia intracraneal, digestiva, etc.

Tabla 2. Escala de riesgo hemorrágico HAS-BLED

Característica clinica Puntos

H Hipertensión arterial 1

A Función renal1 o hepáticas alteradas2 (un punto cada una) 1 o 2 S Accidente cerebrovascular 1 B Hemorragia o sangrado3 1 L INR lábil4 1 E Edad ≥ 65 años 1

D Fármacos (Antiplaquetarios o AINEs) o abuso

de alcohol (un punto cada uno) 1 o 2

1 Función renalalterada: diálisis, trasplante renal, o Creatinina ≥ 2,26 mg/dl.

2 Función hepática alterada: enfermedad hepática crónica (p.e. cirrosis) o evidencia

bioquímica de trastorno hepático significativo (Bb > 2 veces el límite superior normal, en asociación con GOT/GPT > 3 veces el límite superior normal.

3 Hemorragia o sangrado: historia previa de sangrado y/o predisposición al sangrado. 4 INR lábil: tiempo en el intervalo terapéutico < 60 %.

b. Edad ≥ 75-80 años.

No existe acuerdo sobre la dosis a administrar entre 75-80 años4. A partir de 80

años si hay acuerdo en disminuir dosis.

En la ficha técnica de apixabán se recomienda una dosis reducida de 2,5 mg/12h en caso que se cumplan ≥ 2 de los siguientes: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg y creatinina ≥ 1,5 mg/dL.

c. Peso corporal.

En pacientes con peso ≤ 50 Kg es recomendable disminuir dosis de dabigatrán. d. Insuficiencia renal Crónica.

Los NACO, y especialmente dabigatrán, se eliminan en una proporción vía renal, por lo que su vida media y dosificación aconsejable variarán según la función renal (tablas 3 y 4).

3 La FDA no ha aprobado la dosis de Dabigatrán 110 mg/12h por lo que ésta no se emplea en USA. 4 La ficha técnica de Dabigatrán recomienda en los pacientes entre 75 y 80 años mantener dosis estándar

a menos que haya alto riesgo hemorrágico y bajo trombótico; las Guías de la “Italian Federation of Thrombosis Centers” recomiendan 75 mg/12h.

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Tabla 3. Vida media de los NACO

CrCl (ml/min) Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán

> 80 ~ 13h ~ 5-8,5 8-14,5h

50-80 ~ 15h ~ 8,5h 14,5h

30-50 ~ 18h ~ 9h 17,5h

< 30 > 27h > 9,5h 17,5h

Eliminación renal: Dabigatrán 80%; Rivaroxabán 66% (33% en forma activa); Apixabán 33%.

Tabla 4. Dosificación NACO en función del Aclaramiento creatinina CrCl > 50 ml/min CrCl 30-50 ml/min CrCl 15-30 ml/min CrCl < 15 ml/min Dabigatrán 150 mg/12h 110 mg/dh5 contraindicado6 Rivaroxabán 20 mg/d 15 mg/d contraindicado Apixabán 5 mg/12h 2,5 mg/12h contraindicado

* En los ensayos clínicos se excluyeron pacientes con Acl. Creat < 30 mil/min

** En la práctica y hasta que haya más datos, no se recomienda administrar ningún NACO a pacientes con CrCl < 30 ml/min

e. Administración concomitante de ciertos fármacos.

El Dabigatrán se afecta por inductores e inhibidores de gp-P (una proteína transportadora de fármacos), pero no se ve afectado por inductores e inhibidores del citocromo P450 (3A4). Rivaroxabán y Apixabán se afectan por ambos.

En la tabla 5 se muestran las interacciones más relevantes que conllevan la recomendación de disminuir la dosis del NACO.

Tabla 5. Interacciones farmacológicas relevantes

Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán AAS, clopidogrel,

AINEs

Su administración concomitante ↑ el riesgo de sangrado digestivo

Verapamilo7 ↓ dosis Interacción menor Interacción menor

Amiadorona ↓ dosis o = Interacción menor Interacción menor Quinidina ↓ dosis o = ↓ dosis o = Interacción menor

Claritromicina ↓ dosis o = ↓ dosis o = ND

Fluconazol ND ↓ dosis ND

ND: no datos

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La ficha técnica de dabigatrán recomienda mantener 150 mg/12h a menos que haya alto riesgo hemorrágico y bajo trombótico.

6 La FDA ha aprobado para CrCl entre 15-30 ml/min dabigatrán 75 mg/12h.

7 El verapamilo es un inhibidor potente de gp-P. Si se administra la dosis de 110 mg/12h tomar ambos

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f. Otros8:

En caso de reflujo gastro-esofágico, esofagitis o gastrítis, es conveniente disminuir la dosis de dabigatrán.

3.- CONTRAINDICACIONES DE LOS NACO

- Cualquier lesión o patología con alto riesgo de sangrado mayor. - Insuficiencia hepática modera-grave.

- CrCl < 30 ml/min para dabigatrán y < 15 ml/min para rivaroxabán y apixabán. - Los NACO deberían evitarse en pacientes con antecedente de hemorragia

digestiva, especialmente dabigatrán 150 mg/12h y rivaroxabán 20 mg/d.

- Administración concomitante de ciertos fármacos (inductores o inhibidores potentes de gp-P y/o citocromo P450 (3A4)) (tabla 6):

Tabla 6. Fármacos contraindicados

Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán

Hierba de San Juan, Fenitoina,

Carbamacepina, Rifampicinaa Contraindicados por ↓ marcadamente el efecto anticoagulante Antimicóticos azólicos

(Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol)b

Contraindicados por ↑ marcadamente el efecto anticoagulante

Ciclosporina A, Tracolimus,

Dronedaronab Contraindicados por ↑ marcadamente el efecto anticoagulante

↓ dosis ND

Inhibidores de proteasa de VIH

(Ritonavir)b ND marcadamente el efecto Contraindicados por ↑

anticoagulante ND: no datos

a: inductores potentes de P450(3A4) y/o gp-P b: inhibidores potentes de P450(3A4) y/o gp-P

4.- INTERPRETACIÓN DE LOS TEST DE COAGULACIÓN

El tratamiento con NACO no requiere una monitorización rutinaria, sin embargo, en ciertas situaciones como cirugía, ante hemorragia o ante sospecha de sobredosis, puede ser necesario valorar el estado de anticoagulación del paciente.

Hay que resaltar que ninguna de las pruebas de coagulación disponibles habitualmente en los laboratorios reflejan adecuadamente los niveles circulantes de los NACO y, por tanto, su efecto anticoagulante.

A diferencia de lo que sucede con los fármacos AVK, los parámetros de coagulación dependerán del momento en que se tome la muestra de sangre en relación a cuando se administró la última dosis. Así, una muestra de sangre tomada 2-3 h tras la administración del NACO (nivel de concentración máximo del fármaco)

8 En pacientes con antecedentes de dispepsia o síndrome coronario agudo no sería recomendable

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dará resultados más alterados que si se toma antes de la siguiente dosis prevista (nivel valle de concentración mínima).

Interpretación de los tests de coagulación según el tipo de NACO: − Inhibidor directo de la trombina: dabigatrán:

• Alarga el TTPA, el TT (este último con excesiva sensibilidad) y muy poco el TP (Quick).

• Un TTPA “valle” > 2 veces el límite superior de la normalidad indicaría un aumento del riesgo hemorrágico.

• Se están desarrollando otros tests como el Tiempo de Ecarina y el Tiempo de trombina diluida (Hemoclot)®, que proporcionan una medición más directa de su actividad, con buena sensibilidad y linealidad.

− Inhibidores del factor Xa: rivaroxabán y apixabán: • Alargan tanto el TTPA como el TP (Quick)

• Se está elaborando un INR ajustado a inhibidores del factor Xa (el actual está estandarizado para AVK).

• Un TP normal “determinado con un reactivo sensible” excluiría la presencia de niveles significativos de inhibidores Xa.

• La medición de la actividad anti-Xa es una opción adecuada, aunque poco accesible.

5.- CAMBIO DE TRATAMIENTO ENTRE DIFERENTES ANTICOAGULANTES - De AVK a NACO: Suspender AVK e iniciar NACO cuando el INR < 2.

- De NACO a AVK: Debido al lento inicio de la acción de los AVK, ambos fármacos han de superponerse 2 días hasta que el INR sea > 2 (en el caso de dabigatrán si CrCl < 50 mil/min superponer solo 1 día)9.

- De Heparina de bajo peso molecular (HBPM) a NACO: Iniciar NACO a partir de las 12 h de la última dosis de HBPM a dosis profilácticas o a partir de las 24 h de la última dosis de HBPM a dosis terapéuticas.

- De NACO a HBPM: Comenzar con la HBPM a las 12-24 horas de la última dosis de dabigatrán (según función renal).

6.- MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS Principios generales:

- Se debe tener en cuenta en cada caso concreto: la gravedad de la hemorragia, el riesgo tromboembólico de la patología que ha motivado la anticoagulación y la función renal.

- No se dispone de antídoto específico que anule el efecto de los NACO. - Solicitar una hemostasia básica (Quick/TTPA) y un Tiempo de Trombina. - Mantener una diuresis adecuada.

9 Como los NACO (rivaroxabán apixabán) también pueden alargar el INR, para medir únicamente el

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Manejo de Hemorragias leves (Epistaxis, hematomas, hematuria,….):

Dependiendo de la intensidad del sangrado podrá optarse entre no suprimir el NACO, suspender una dosis, o incluso más dosis sí continúa el sangrado.

Manejo de Hemorragias graves:

- Suspender el NACO y administrar medidas de soporte estándar.

- Si han transcurrido menos de 2 horas desde la última dosis puede administrarse carbón activado v.o. para disminuir su absorción.

- Considerar la administración de Plasma Fresco Congelado: 15 ml/kg.

- Considerar la administración de concentrados de complejo protrombínico como Octaplex® 25-50UI/kg (viales de 20 ml).10

- Considerar la administración de Factor VIIa recombinante (uso compasivo) (Novoseven)®: 100 mcgr (5 kUI)/kg iv en bolo, repitiendo la dosis si necesario. Debe consultarse al Servicio de Hematología para su prescripción. Presentaciones: viales de 1 mg, 2 mg y 5 mg.

- Ante hemorragia que amenace la vida una opción con dabigatrán es la hemodiálisis (60% del fármaco se eliminaría en 2h de diálisis) o hemofiltración con filtro de carbón activado. No es de esperar que rivaroxabán o apixabán sean dializables debido a su elevada fijación a proteínas plasmáticas.

7.- GUÍA PARA LA CIRUGÍA ELECTIVA Y PROCEDIMIENTOS INVASIVOS:11 En la tabla 7 se muestran los procedimientos más habituales clasificados según el riesgo hemorrágico que conllevan.

Tabla 7. Cirugía y procedimientos invasivos según riesgo de sangrado

R. sangrado bajo R. sangrado moderado R. sangrado alto*

-Extracciones dentarias únicas -Cataratas (anestesia tópica) -Endoscopia digestiva sin biopsia

-Cateterismo arterial vía radial

-Inyecciones i.m. o s.c. profundas

-Cirugía menor cutánea -Implantación catéter central -Paracentesis -Biopsia nódulo mamario -Extracciones dentarias múltiples, implantes dentarios y curetajes -Endoscopia digestiva con biopsia

-Cateterismo arterial vía femoral -Implantación marcapasos -Biopsias de próstata -Toracocentesis y broncoscopia -Artroscopia terapéutica -Legrado uterino -Polipectomía (pólipos de base < 20 mm) -Biopsia hepática/renal -Polipectomía (pólipos de base > 20 mm) -CPRE -Cataratas con anestesia retrobulbar(2) -Desprendimiento de retina -Cualquier cirugía mayor: abdominal, urológica, ortopédica, traumatológica, ginecológica, etc. -Punción lumbar (PL) y anestesia neuroaxial

10 Debido al mecanismo de acción de dabigatrán no es de esperar que los concentrados de complejo

protrombínico como Octaplex® ni el Plasma fresco congelado sean útiles para revertir su efecto.

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*incluyendo localizaciones en las que la hemorragia revestiría especial gravedad como anestesia neuroaxial.

En la actualidad, dada la novedad de estos fármacos, es todavía imposible establecer unas recomendaciones con alto grado de evidencia. Las indicaciones que a continuación se sugieren están basadas en las respectivas fichas técnicas, así como en las recomendaciones de las sociedades científicas de Hematología y Anestesia.

Es imprescindible tomar siempre en consideración el riesgo hemorrágico de la intervención, el riesgo trombótico de la patología que ha motivado la anticoagulación y, por último, la función renal, ya que la vida media, especialmente de dabigatrán depende de ésta.

7.1.- PROCEDIMIENTOS CON RIESGO DE SANGRADO BAJO

En los NACO que se administran c/12h (dabigatrán y apixabán) es suficiente omitir únicamente la dosis de la mañana en que vaya a hacerse el procedimiento.

En el caso de rivaroxabán (si se administra por la noche y el procedimiento se realiza por la mañana) no es necesario omitir ninguna dosis.

Lo importante es realizar los procedimientos lejos del punto máximo de concentración, a partir de las 12-14h desde la última toma del NACO.

7.2.-PROCEDIMIENTOS CON RIESGO DE SANGRADO MODERADO Y ALTO En la tabla 8 se muestran los intervalos de seguridad que deben transcurrir entre la última toma del NACO y la realización del procedimiento o cirugía12.

Tabla 8. Intervalos de seguridad

CrCl (ml/min) R. sangrado moderado R. sangrado alto Dabigatrán > 80 ~24h ~48h 50-80 ~36h ~2-3d 30-50 ~48h ~3-4d < 30 3-5d >5d Rivaroxabán > 50 ~24h* ~36-48h 30-50 36h 3d < 30 48h 4d Apixabán > 50 ~24h ~48h 30-50 36h 3d < 30 48h 4d

*Si rivaroxabán se administra por la noche, se omitiría la dosis previa a la intervención, con lo cual transcurrirían 36h.

12 Para cirugías con alto riesgo hemorrágico, en general se considera que deben transcurrir al menos 3

vidas medias desde que se alcanza el pico plasmático hasta la realización del procedimiento. En pacientes con función renal conservada serían aproximadamente 51h para dabigatrán, 36h para rivaroxabán y 45h para apixabán.

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En el caso de Dabigatrán, en pacientes con CrCl > 80 ml/min, un intervalo de 48 horas entre la última toma del fármaco y la realización de una cirugía mayor debe ser suficiente para una hemostasia normal (se omitirían 4 dosis: la de la antevíspera por la noche, las dos tomas del día previo y la de la mañana de la intervención). En procedimientos con menor riesgo de sangrado, sería suficiente un intervalo de 24h (se omitirían dos dosis: la de la noche anterior y la de la mañana de la intervención). En pacientes con insuficiencia renal el intervalo sin NACO debe ser más prolongado.

La situación sería semejante en el caso de rivaroxabán (vida media ligeramente más corta) y apixabán. Sin embargo, dado que la eliminación renal de estos últimos es menor, la necesidad de alargar el intervalo de seguridad solo se daría en casos con insuficiencia renal más grave.

Puede realizarse un test de coagulación pre-cirugía, aunque como se ha mencionado en el apartado 4., las técnicas disponibles no reflejan adecuadamente la actividad antiogulante de los NACO.

Si se requiere una intervención urgente, es deseable que hayan transcurrido como mínimo 12 horas desde la toma del NACO.

Con respecto al reinicio del NACO post-intervención, en los casos con riesgo de sangrado moderado, puede reiniciarse el NACO esa misma noche.13 Tras una cirugía mayor se reiniciará el NACO cuando ya no haya riesgo hemorrágico; entre tanto se realizará terapia puente con HBPM.

8.- CONTROL Y SEGUIMIENTO PRÁCTICO DE LOS PACIENTES EN TRATAMIENTO CON NACO

En resumen, los pacientes en tratamiento con NACO, a diferencia de aquellos anticoagulados con AVK no van a precisar una monitorización de laboratorio periódica. Sin embargo, debe hacerse un seguimiento cuidadoso de los mismos que incluya:

− Controlar el cumplimiento terapéutico, ya que por la menor duración de su acción en comparación con los AVK, la omisión de alguna dosis podría dar lugar a mayor número de complicaciones tromboembólicas.

− Vigilar la función renal al menos 1 vez al año si función renal normal o insuficiencia renal ligera y cada 4-6 meses si insuficiencia renal moderada. Además, durante el tratamiento debe evaluarse la función renal en aquellas situaciones clínicas que pudieran provocar un deterioro de la misma (deshidratación, ciertos fármacos, infecciones, etc..).

− Vigilar la aparición de hemorragias y otros efectos adversos. − Vigilar posibles interacciones farmacológicas.

− Preparar a los pacientes para intervenciones quirúrgicas y otros procedimientos invasivos.

13 Hay que valorar cada caso individualmente y en algunos casos es preferible demorar el reinicio,

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BIBLIOGRAFÍA

- Agencia Valenciana de Salud (Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios). Dabigatrán etexilato, rivaroxabán y apixabán en la prevención del ictus y la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo. 2012

- Camm A.J. et al. Focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrilation. Europace 2012;14: 1385-1413.

- Connolly S.J. Dabigatran versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.

- Escolar G et al. Guía sobre los nuevos anticoagulantes orales, 2012

(Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia/Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia).

- Granger C.B. et al. Apixaban versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

- Heidbuchel H. et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial

fibrillation. Europace 2013; 15: 625-651.

- Nutescu A. et al. Oral anticoagulant therapies: balancing the risks. Am J Health-Syst Pharm 2013; 70 (Suppl 1): S3-S11.

- LLau J.V. Recomendaciones de uso de los anticoagulantes orales directos en el período perioperatorio. Med Clin (Barc) 2012; 139 (Supl 2): 46-50.

- Miller C.S. Meta-Analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2012; 110: 453-460.

- Ortel T.L. Perioperative management of patients con chronic antithrombotic therapy. Hematology 2012: 529-535.

- Patel M.P. Rivaroxaban versus Warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-891.

- Van Ryn J. Dabigatran etesilate- a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127.

- Ficha técnica Pradaxa®. European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu.

- Ficha técnica Xarelto®. European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu.

- Ficha técnica Eliquis®. European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu.

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