Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)

(1)

Enfermedad

Inflamatoria Intestinal

(EII)

(2)

Generalidades

9:00-9:20 Biomarcadores en EII………..…………....Dra. Albis Hani

9:20-9:40 Índices de actividad de la EII……….………...Dr. Carlos M Escobar 9:40-10:00 Manejo actual de la Enfermedad de Crohn………Dr. William Otero

DR. JUAN DARIO PUERTA

Ex-presidente Asociación Colombiana de Coloproctología Coloproctólogo Clínica Las Américas - Medellín, Colombia

(3)

Índices de actividad de la EII

Dr. Carlos Mario Escobar

Gastroenterólogo Clínica Las Américas Medellín, Colombia

(4)

Biomarcadores en EII

Dra. Albis C. Hani de Ardila

Ex-Presidenta Asociación Colombiana de Gastroenterología Jefa Servicio de Gastroenterología - Endoscopia Digestiva Hospital San Ignacio – Universidad Pontificia Javeriana Gastroenteróloga Clínica Reina Sofía

(5)

Papel de los

Biomarcadores

en el estudio y

manejo de la E I I

Albis C Hani de Ardila

Unidad de Gastroenterología Hospital San Ignacio – P U J

(6)

PRECLINICA DIAGNOSTICO RECAIDA PRONOSTICO

QUIENES

DESARROLLAN DIAGNOSTICO_DIFERENCIAL ACTIVIDAD_{DE LA} ENFERMEDAD

RECURRENCIA POP Y

(7)

Valores de rendimiento para pANCA y ASCA en EII Marcador EC % CU % Sujetos sanos Sens % Esp % VPP % VPN % pANCA 5 – 25 40 – 80 1 – 3 48 – 63 84 – 95 69 89 ASCA Ig G – Ig A 50 – 80 2 – 14 1 – 7 41 – 76 90 88 68

(8)

Prevalencia y significado

clínico de nuevos marcadores

serológicos en EII

Marcador EC CU Sanos Significado Clínico

Anti OmpC 55 5 – 11 5 Enf penetrante Progresión rápida Necesidad temprana de cirugía

Anti-Cbir 1 50 6 8 Enf Int delgado

Enf penetrante y estenosante

Anti – I 2 54 10 4 Enf Int Delgado Forma estenosante

Necesidad temprana de cirugía

Anti Glican (ALCA – ACCA

-AMCA)

18-38 < 10 0 ALCA – Enf Penetrante

ACCA – Enf estenosante

(9)

Si la probabilidad pre test es baja, las serologías positivas son

(10)

Diferenciación entre

EC y CU

ASCA Enf Crohn

pANCA Colitis Ulcerativa

S : 40 – 50 %

E : > 90 %

Reese G E et al Am J Gastroenterol 2006 101 : 2410 - 2422

(11)

Las serologías son de

valor diagnóstico

relevante en pacientes

con probabilidad

intermedia de EII (No

clasificada /

Indeterminada)

Lewis JD Gastroenterology 2011; 140 : 1817 – 1826 Joossens S et al Gastroenterology 2002; 122 : 1242 - 1247

(12)

Beneficio marginal

Anti – I2 - Anti - OmpC

pANCA ASCA

Anti - Glicanos +

(13)

Hígado Inflamación intestino PCR Linfocitos periféricos Neuronas _Placas Ateroescleróticas Tejido adiposo Proteína C Reactiva

(14)

50 % CU

PCR normal Vs Actividad Poullis AP et al

Eur Journal Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 409 - 412

Baja correlación endoscópica S y E Baja en Inflamación mucosa

(15)

Biomarcadores

Lewis JD Gastroenterology 2011 ; 140 :1817 - 1826

(16)

Cakal B et al Dig Dis Sci 2009; 54: 842 - 847

(17)

(18)

Biomarcadores Fecales

1. Calprotectina

(19)

Calprotectina

60 % proteinas citosólicas en granulocitos

S : 98 %

E : 91 %

Mejor predictor de recaída en CU. 150ug/g: CU: S:89 E:82 EC:S:97 E:43

Costa et al

(20)

Lactoferrina

Proteina unida al Fe+

Resistente a degradacion y proteolisis

Gisbert et al Gastroenterology 2002; 23 : 450 S : 80 %

(21)

Lactoferrina fecal

 Glicoproteina ligada al hierro , secretada por neutrófilos, resistente a la proteolisis

 140 EC , 80 CU , 31 Sujetos SII ; 56 controles

 Muestras fecales congeladas, posteriormente analizadas con Elisa para Lactoferrina

 EII Vs SII

 S 86 %

 E 100 %

 EII activa Vs inactiva

 S 78 %

 E 90 %

(22)

(23)

Forma activa y

quiescente

Mayor actividad colónica Vs Ileal No diferencia

(24)

Biomarcadores en cicatrización

Roseth A G et al Scand J Gastroenterol

(25)

(26)

Costa et al Gut 2005; 54: 364 - 368

(27)

(28)

(29)

CONCLUSIONES

• Los biomarcadores pueden ser útiles

en cualquier fase del manejo de la enfermedad

• Marcadores séricos como P ANCA y

ASCA pueden ser útiles para

diferenciar entre CU y EC cuando el estudio histológico y la clínica no son concluyentes

(30)

CONCLUSIONES

• Pueden servir para definir si es

necesario realizar estudios

endoscópicos en el seguimiento de la enfermedad

• La calprotectina y la lactoferrina

fecales son buenos marcadores de actividad de la enfermedad y

(31)

CONCLUSIONES

• La calprotectina y lactoferrina también

son útiles en situaciones en las que hay un trastorno funcional asociado

• La PCR y la VSG son inespecíficas y no

son útiles si se usan como medidas aisladas

(32)

CONCLUSIONES

 Biomarcadores recientes como los

antiglicanos también pueden predecir el curso de la enfermedad pero todavía no tienen aplicabilidad clínica

(33)

Manejo actual de la Enfermedad de Crohn Dr. William Otero R.

Ex-Presidente Asociación Colombiana de Gastroenterología Director posgrado de Gastroenterología

Universidad Nacional de Colombia Bogotá, Colombia

(34)

Dr William Otero R

Profesor de Medicina

Director posgrado de Gastroenterología

Universidad Nacional de Colombia

Enfermedad de Crohn

Manejo actual en 2012

(35)

(36)

(37)

(38)

EII

CU

EC

Focal/transmural

CI

Inclasificable/ indeterminada Genética 50% Genética 20% Mowat C, Gut 2011;60:571-607 Kaser A, Gastroenterology 2011;140:1738-47

(39)

EC : Distribución anatómica Intestino Delgado Solo (33%) Colon solo (20%) Ileocolico (45%) Menos Más

(40)

Granuloma Absceso en la cripta

Enfermedad de Crohn _{Colitis ulcerativa}

(41)

Enfermedad Inflamatoria Intestinal

0.2%

Tlaskalová H, Ann NY Acad Sci 2005;787-98 Mesquita MB, Dig Liver Dis 2008;40:3-11

Europa Occidental

0.5 a 1%

(42)

Epidemiología E. de Crohn

USA: 400.000-600.000 casos Preval: 201/100.000 Incid:7.9 a 14.8/100.000 11-16 billones U$/año

Latino América:

??

Economou M, Inflam Bowel dis 2008;14:709-20

(43)

(44)

108 casos

EC 10

CU 98

Argüello M, Archila P, Sierra F, Otero W. Rev Col Ggastroenterol 1991;6:237-72

(45)

(46)

Sartor RB. Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:390-407 Poligenicas Respuesta no regulada EII Etiología Desconocida

(47)

Th1 Th2

(48)

Enfermedad Inflamatoria intestinal Inmunopatogenesis Respuesta inmune Anormal contra bacterias normales Inadecuado Control de respuesta inmune

Inflamación crónica

(49)

Cigarrillo

AINES

(50)

Helicobacter pylori y EII

Sonnenberg A, Genta RM. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:469-76

Endoscopia/Colonoscopia 65.515 Casos EII 1061 Controles 64.451 H.pylori + EC 371 CU 560 CI 133 4% 5% 4% 9% OR 0.48 0.59 0.43 IC95%: 0.27-0.79 0.39-0.84 0.15-0.95 Gastritis H.pylori (-) OR para EII: 11.06 (7.98-15.02) Foxp3 Marcador de regulacion LT Puede inhibir la colitis

(51)

Patrones Moleculares

Asociados a Patógenos

Bacterias, virus, Hongos, Protozoarios

Huésped

Toll-Like

NOD1,2

Hugot JP, Ann NY Acad Sci 2006;1072:9-18

Lipopeptidos Lipoteicoico DNA virus Lipopolisacaridos Flagelinas Peptidoglicanes

Otras moléculas desconocidas

Muramildeipeptidos Peptidoglicanes

(52)

Mutaciones NOD2

Comienzo más temprano

Localización ileal

(53)

(54)

Mutaciones NOD2

Menos respuesta a

Antibióticos en enfermedad

Fistulizante perianal

13/39 vs 0/12

P=0.02

Angelberger S, Am J Gastroenterol 2008;103:1197-202

(55)

Enfermedad de Crohn Manifestaciones clínicas Dolor abdominal Diarrea Fatiga Fiebre Sangrado rectal Pérdida de peso Masa adominal

Fistulas, fisuras, abscesos perianales

Extraintestinales: ojos, piel, articulaciones

Cummings JR, BMJ 2008;336:1062-6

Lichtenstein GR, Am J Gastroenterol online Jan 6,2009 Mowat C, Gut 2011;60:571-607

Insidioso/fulminante

Secuelas mala-absorción

Anemia, colelitiasis, nefrolitiasis, osteoporosis

(56)

(57)

(58)

(59)

(60)

(61)

Enfermedad de Crohn Diagnóstico diferencial Enfermedad celíaca Pancreatitis crónica Cáncer colo-rectal Diverticulitis

Infección (Yersinia, Mycobacterium) SII Colitis isquémica Colitis ulcerativa Linfoma del ID sarcoidosis Cummings JR, BMJ 2008;336:1062-6

(62)

Enfermedad de Crohn

Diagnostico

Historia clínica

Hallazgos EF

Endoscopia

Radiologia

Laboratorios de rutina

Histología

Serología: pANCA-ASCA (10%)

Plevy S J Clin Gastroenterol 2004; May/June:S51-6 Lichtenstein GR, Am J Gastroenterol 2009;104:465-84

(63)

Historia natural

Luminal

13% libre de síntomas 20% recaídas cada año

67%: recaídas y remisiones Fistulizante Riesgo: 20-40% 33%---10 años 50%---20 años 45%: fistula precedió el DX 75% trabajan/año

15% no pueden trabajar 5-10 años

(64)

Desórden

idiopático

_No

tiene

cura

Aminosalicilatos Esteroides Inmunomo-Duladores Terapias biológicas

Enfermedad de Crohn, 2012

(65)

Opciones farmacológicas

disponibles

Atenuar

Respuesta inmune

intestinal

inflamación

intestinal

(66)

Tratamiento

Localización

Severidad

Complicaciones extraintestinales

Lichtenstein GR, Am J gastroenterol 2009, Online January 6 Dignass A, J Crohn´s Col 2010;4:28-62

Mowat C, Gut 2011;60:571-607

Actividad

No hay “Gold estandard”

Severidad

Clinica, Sistemica

(67)

Severidad: No hay “gold standard” CDAI

Asintomático, remisión: CDA <150

Necesidad de esteroides: no se consideran en remisiión:” “Dependientes de esteroides”

Leve-Moderadao: CDAI 150-220.

NO: deshidratacion, toxicidad,dolor abdominal, masa, obstrucción

Moderado-Severo: CDAI 220-450.

Tto fallido para leve-moderado.

Fiebre, perdida de peso, dolor abdominal, náuseas, vómito, anemia

Severo-Fulminante: CDAI >450

Sintomas peristentes a pesar de esteroides, o biológicos

Fiebre alta, vómito constante, obstrucción intestinal, peritonismo, Caquexia, abscesos.

(68)

Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–1422

Instrumento: “Puntaje de daño digestivo en la enfermedad de Crohn” Puntaje de Lémann

Proyecto conducido por el “Programa internacional para Desarrollar Nuevos Índices En Enfermedad de Crohn”

Daño, Localización, severidad, extensión, progresión y reversibilidad Medidas

Imágenes diagnósticas para cada lesión: localización, modalidad individual TAC, RM, Enterografía, Colonoscopia.

(69)

Tratamiento

5 ASA

Antibióticos

Estroides sistémicos: prednisona, prednisolona Esteroides tópicos: budesonide

Inmunomoduladores Terapia biológica:

infliximab, Adalimumab, certolizumab

(70)

EC terapia biológica

Metas actuales

1. Rápida inducción de remisión clínica

2. Mantenimiento remisión libre de esteroides 3. Cicatrización de la mucosa

4. Cicatrización radiologica 5. < Cirugías

6. < Hospitalizaciones

7. Mejorar la calidad de vida

Yanai H, Hanauer SB. Am J Gastroenterol online March 22 2011

Ordás I, Gut 2011;60:1754-63

Evitar complicaciones

Estenosis, fistulas, cáncer Cirugías, Extra intestinales

(71)

Extensión del del examen físico

(72)

Impacto de la

(73)

(74)

Importancia de la cicatrización mucosa

Enfermedad de Crohn

Recurrencia clínica 30%

Recurrencia Endoscópica 70%

Regueiro M, Gastroenterology 2009;136:A685

S E

Síntomas Clínicos 56% 82%

“Gol standard” Colonoscopia

(75)

Cicatrización mucosa

Completa cicatrización de todas

Las lesiones ulcerativas e inflamatorias

de la mucosa intestinal en CU y en EC

D´Haens G, Gastroenterology 2007;132:763-86

(76)

Hacía el futuro hay gran interés

En la cicatrización mucosa

Como un fuerte “end point”

Cambiando la meta de solamente

Mejoría clínica a mejoría

Endoscópica. Con alteraciones

Endoscópicas se cambiaría el tto

(77)

Cirugía

Lesiones preneoplásicas

Lesiones neoplásicas

Estenosis obstructivas

Complicaciones supurativas

Intratabilidad medica

Mowat C, Gut 2011;60:571-607

50% primeros 10 años 70-80% durante la vida

(78)

Tratamiento de EC perianal

Medico

Quirúrgico

Combinado

Antibióticos Inmunosupresores Inhibidores calcineurina Biológicos Infliximab Adalimumad Certolizumab

(79)

Manejo de EC

Coloproctólogos _{Gastroenterólogos}

“El cuerpo no está hecho de una sola parte sino de muchas”. Corintios

(80)

Ningún tratamiento

Logra

Todos esos objetivos

Mejoría: 2-4 semanas

Máxima respuesta: 12-16 semanas

Mejoría: terapia de mantenimiento

(81)

5-ASA en

(82)

5-ASA vs Placebo en inducir remisión en Crohn

(83)

5-ASA vs Placebo en inducir remisión/mejoría en Crohn

(84)

5-ASA vs Placebo en evitar recaidas en Crohn

Ford AC, Am J Gastroenterol online march 2011 Por protocolo

(85)

5-ASA vs Placebo en evitar recaidas en Crohn

(86)

Resultados equívocos

Ningún beneficio Vs

Pequeño beneficio

5 ASA E de Crohn

(87)

Enfermedad de Crohn

(88)

Azatioprina /6MCP en EC. Inducción de remisión

AZATIOPRINA:

OR: 2.06 (IC95% 1.25-3.39)

RRA: 20%, NNT: 5

Cochrane Database Syst Rev 2009;4:CD000545

6MCP:

OR: 3.34 (IC95% 1.67-6.66)

RRA 25% NNT 4

(89)

EC. Inmunosupresores para inducir remisión

(90)

CU quiescente, Inmunomoduladores vs placebo para evitar recaídas

Khan KJ, Dubinsky MC, Ford AC, Ullman TA, Talley NJ, Moayyedi P, Am J Gastroenterol Online March 2011

SI

(91)

EC, quiescente. Azatioprina: continuar vs retirar para recaídas

(92)

Por Cuánto tiempo

Azatioprina ?

(93)

Retirada de AZA en EC en remisión con tratamiento >3.5 años

Lemann M, Gastroenterology 2005;128:1812-8

Estimativos con Kaplan Meyer recaída 18 meses 8% +/-4% Continuar AZA

21% +/-6% Placebo P=0.195

(94)

EC. Probabilidad de Remisión después de retirar AZA (66pts)

(95)

Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:80-5

66 pacientes

Duración promedio con AZA 68 meses Remisión 63 meses

Seguimiento pos retirada de AZA : 54.5 meses Recaída pos retirada de azatioprina: 32/66 pts (48%)

Probabilidades acumulativas 1 año 14% +/-4.3%

3 años 52.8% +/-7.1 5 años 62.7% +/-7.2

(96)

AZA en EC. Conclusiones

Tasas de recaída

1 año 50%

5 años 75%

(97)

Enfermedad de Crohn

Claro posicionamiento

de las terapias biológicas

“Enfermedad de Crohn

Es una enfermedad para toda la vida”

(98)

Enfermedad de Crohn: Patología

Inicialmente Inflamación Diarrea/dolor Intermitentes Fases tardías Inflamación transmural Complicaciones

Estenosis, perforación, fistulas

Munkholm P, Scand J gastroenterol 1995;699-706 Munkholm P, Gastroenterology 1993;1716-23

(99)

(100)

(101)

Peryin-Biroulet L, Gut 2010;59:141-7 Ventana terapéutica

(102)

Top down

Introducción temprana Terapia biológica Inmunomodularores Etc

Step up

5 ASA Utilización progresiva Medicamentos inmunosupresores

(103)

IStep-up vs Top-down

“St ep-u p a ppr oa ch”

5-Aminosalicylates and Antibiotics Corticosteroids Immunosuppressives Biologics (TNF Antagonists) “T op -d ow n a ppr oa ch_”

(104)

(105)

75% Remisiòn 48% Remisiòn 77% Remisiòn 63.8% Remisiòn

(106)

Endoscopia antes del tratamiento

Infliximab: Cicatrización endoscópica

(107)

Endoscopia después del tratamiento semana 2 y 6

Rutgeerts P, et al Gastro Endoscopy 2006

(108)

(109)

(110)

Eficacia

Seguridad Historia natural

(111)

Munkholm P, Scand J Gastroenterol 1995;30:699-706

(112)

Enfermedad de Crohn

Síndrome con curso clínico variable

50% enfermedad leve, “benigna”

Sin esteroides

Pero

Cuando se necesitan esteroides

35% necesitan cirugìa /1 año

(113)

Cómo tendría sentido “Top down” ?

Seleccionando el 40% severos

Aplicación

masiva:

Sobre tratamiento caso leves

Exposición a costos/riesgos

innecesarios

(114)

E. Crohn

Quièn experimentarà E.Severa para

Iniciar “Top down” ?

1. Edad temprana, ileon (Colon Protector)

2. Fistulas o estenosis al comienzo

3. Ulceras profundas

4. Necesidad esteroides

5. Altos titulos ASCA

6. Fumadores,

(115)

(116)

Top down vs Step up

Desafío de elegir el

Tratamiento apropiado para

(117)

Biológicos

(118)

(119)

(120)

(121)

(122)

Lin Z, Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23:1100-10

(123)

(124)

Anti TNF monoterapia o

Combinado con inmunomodulador

??

Infecciones severas

Infecciones oportunistas

Linfoma hepatoesplènico de cèlulas T

Terapia combinada

Dogma creciente: Monoterapia

(125)

Remisión!, Remisión! Remisión!, Remisión

Recaídas desde el

primer año

pos suspensión de los

medicamentos

(126)

Pacientes recaídas y con beneficio sostenido pos retiro infliximab

Waugh AWG, APT 2010;32:1129-34

1 año: 50% recayeron 7 años: 65%

(127)

Conclusiones EC , suspensión de infliximab

Tasas de recaída

1 año: 50% (40-58%

5 años: 75% (65-100%

Para pacientes con EC en remisión:

(128)

Evaluación de la respuesta primaria:

Respuesta primaria: <70 puntos CDAI (4 S)

Dos inyecciones 5 mg/Kg 4S (4-6S Certolizumab)

33% no responden a terapia de inducción

Diferentes vias inmuno-inflamación Mediador fundamental distinto TNF Diferente metabolismo medicamento Ausencia de inflamación, etc, etc

Metabolismo y eliminación Anti TNF Acs innatos anti TNF

Factores predictivos de respuesta:

Corta evolución, E. inflamatoria, no E. estenosante E. Colónica, no tabaquismo, E. menos severa

Marcadores genéticos (inconsistencia)

Larga evolución; síntomas no inflamatorios

Estenosis, sobrecrecimiento bacteriano, dismotilidad

(129)

EII-Terapia biológica

Anti-TNF

Son uno de los medicamentos Prescritos en gastroenterología Más profundamente investigados

Múltiples preguntas sobre su eficacia real

Y

Cómo utilizarlos de la mejor manera posible

No son el tratamiento

definitivo

Para todos los pacientes!

30-50% responden 6 mees

30-35% 1 año

Perdida de respuesta

10-13%/año

(130)

EII. IFX:

I

ndicaciones/Contraindicaciones

Indicaciones

Luminal refractaria (superior) EC esteroide dependiente EC fistulizante Mfs sistèmicas E.Anquilosante EC. Metastasico Pioderma Uveitis crónica CU refractaria CU aguda severa Rutgeers P, Gastroenterology 2009;136:1182-97

(131)

Rutgeers P, Gastroenterology 2009;136:1182-97

EII. IFX:

I

ndicaciones/Contraindicaciones

Indicaciones potenciales

Terapia primera línea

Profilaxis pos operatoria Pouchitis refractaria

Colitis indeterminada

Contraindicaciones

Abscesos activos

TBC activa (sospechosa), VHB VIH

O tratados antes de terapia biológica

Neuritis óptica, esclerosis múltiple ICC

(132)

Riesgos de anti TNF

Inmunogenicidad: Todos los biológicos

Específico de Infliximab: Reacciones a la infusión

Efectos de Clase:

Lupus inducido por drogas

Reacciones en el sitio de la aplicación Linfomas NH

incluyendo Hepato-esplenico en niños con infliximab+AZA

Infecciones serias 3%

Infecciones oportunistas (TBC,

Histoplasmosis, coccidiodomicosis) Desmielinización

(133)

Efectos adversos de anti-TNFs

Evento

Frecuencia anual

Linfoma NH (+INM) 0.06% (6/10.000)

Muerte por linfoma 0.02% (2/10.000)

Linfoma T HE desconocido

Muerte por sepsis (viejos) 0.4% (4/10.000)

TBC 0.05% (5/10.000)

Suspensión por EA 9.6%

Siegel CA. En Targan RS (Edut). Inflammatory Bowel Disease:Translating Basic science into clinical practice Baclkwell Publishing 2010

(134)

Conclusiones

En la mayoría de los escenarios clínicos La terapia es secuencial

La terapia biológica induce una respuesta

Dramática en pacientes refractarios al tratamiento convencional.

En EC es necesario identificar los pacientes con Un curso severo para iniciar esquema Top Down

La combinación de Terapia biológica con

Inmunomoduladores es superior a monoterapias

(135)

Generalidades

10:20-10:40…….Preguntas

DR. JUAN DARIO PUERTA

Ex-presidente Asociación Colombiana de Coloproctología Coloproctólogo Clínica Las Américas - Medellín, Colombia

(136)