LAPATINIB
Un nuevo inhibidor de la tirosina cinasa
EGFR/HER2 contra el cancer
B A R C E L O N A - P H I L A D E L P H I A
LAPATINIB
Un nuevo inhibidor de la tirosina cinasa
EGFR/HER2 contra el cancer
Introducción
Los recientes descubrimientos en la bio-logía de las células tumorales están permi-tiendo desarrollar nuevos tratamientos ba-sados en la inhibición de determinadas alte-raciones moleculares específicas en éstas células, y varios fármacos nuevos han obte-nido resultados verdaderamente prometedo-res en los estudios clínicos fundamentales.
Los tratamientos que inhiben la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmi-co humano, y más epidérmi-concretamente los anti-cuerpos monoclonales cuya diana es el do-minio externo del receptor del factor de cre-cimiento epidérmico (EGFR) (cetuximab) y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) (trastuzumab), son el mejor ejemplo de la revolución que se
LAPATINIB
Un nuevo inhibidor de la tirosina cinasa EGFR/HER2
contra el cáncer
Stephen R.D. Johnston y Alex Leary
Departamento de Medicina, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido
Resumen
El lapatinib es un doble inhibidor de la tirosina cinasa, de administración oral, que se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), que están con frecuencia sobreexpresados en el cáncer humano. Los datos preclínicos han demostrado que el lapatinib es un inhibidor potente y selectivo del dominio tirosina cinasa del EGFR y el HER2 y que inhibe el cre-cimiento de las células tumorales que sobreexpresan estos receptores tanto in vivo co-mo in vitro. Los estudios clínicos de fase I han deco-mostrado que el lapatinib se tolera bien y los efectos adversos más frecuentes son diarrea leve y exantema. Se han publicado datos que sustentan su eficacia clínica, sobre todo en el cáncer de mama que expresa HER2. Varios estudios de fase II han demostrado que el lapatinib actúa contra el cáncer de mama que no responde al trastuzumab, tanto en monoterapia como en combinación con este último. Administrado como tratamiento de primera línea en monoterapia para el cáncer de mama avanzado, produce respuestas tumorales objetivas en el 28% de los pa-cientes con cáncer de mama avanzado HER2-positivo no tratado. En este momento, se está realizando un amplio programa de fase III en carcinomas de mama avanzados, co-mo tratamiento de enfermedades resistentes y también coco-mo tratamiento de primera lí-nea combinado con quimioterapia con o sin trastuzumab y con tratamiento endocrinoló-gico. También se han realizado ensayos de fase II sobre otros tipos de tumores, inclui-dos los carcinomas renales. Estudios paralelos sobre marcadores biológicos están empezando a determinar unos fenotipos moleculares predictores que podrían permitir la estimación de la posible respuesta al lapatinib y convertirse en el factor que oriente los futuros ensayos clínicos sobre este inhibidor de la tirosina cinasa de administración oral.
está produciendo en la clínica. Estas inter-venciones han demostrado una mayor efica-cia con una toxicidad mínima en el cáncer colorrectal avanzado y en el cáncer de ma-ma metastásico, respectivamente. Los avances recientes más importantes se han producido en el tratamiento adyuvante, ya que se ha conseguido un notable efecto so-bre la supervivencia liso-bre de recidiva me-diante la administración de trastuzumab a pacientes con cáncer de mama HER2-posi-tivo en estadios precoces, lo que hace pen-sar que esta intervención puede por sí sola modificar de forma muy significativa el pronóstico en cuanto a la supervivencia de estos pacientes (1, 2). El éxito del trastuzu-mab en el cáncer de mama ha supuesto un verdadero impulso para el desarrollo clínico de varios inhibidores de la tirosina cinasa de molécula pequeña de la familia HER y, es-pecialmente, el doble inhibidor de la tirosina cinasa lapatinib. En este artículo se revisan los resultados más recientes con el lapatinib y se resumen los estudios que se están rea-lizando en la actualidad, centrándose espe-cialmente en su evolución en el cáncer de mama.
HER2 como diana
Los receptores del factor de crecimiento epidérmico ErbB humanos (HER) forman parte de la familia de receptores de la tirosi-na citirosi-nasa de tipo I, que está constituida por cuatro miembros: EGFR, HER2, HER3 y HER4, receptores que comparten una es-tructura común con un dominio de unión ex-tracelular y otro dominio tirosina cinasa in-terno (3). El HER2 carece de un ligando co-nocido y el HER3 no presenta actividad tirosina cinasa. Cuando se produce la unión con el ligando, estos receptores forman ho-modímeros (p. ej., EGFR-EGFR) o heterodí-meros (p. ej., EGFR-HER2 o HER2-HER3), tras lo cual se produce la autofosforilación del receptor, que activa una serie de vías de transmisión de señales que regulan la proli-feración, el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular. Parece que el HER2 es la pareja favorita de otros recepto-res ErbB unidos a ligando para la formación
de heterodímeros, debido a su dominio de dimerización constitutivamente activo (4). Las vías de transmisión de señales intrace-lulares dominantes son la proteína cinasa activada por mitógenos (Erk 1/2) y las vías homo/heterodímero de fosfatidilinositol 3-ci-nasa (PI3K)/Akt (Fig. 1). En distintos tipos de células se forman diferentes combinacio-nes de homo/heterodímeros de receptores de la familia HER, como sucede también en respuesta a distintos ligandos, que a su vez determinan las vías de transmisión de seña-les específicas y las distintas respuestas ce-lulares (5). La formación de heterodímeros entre HER2 y EGFR o HER3 activa la proli-feración celular dependiente de MAPK, mientras que la formación de heterodímeros entre HER2 y HER3 activa específicamente la vía de supervivencia celular PI3K/Akt. Por tanto, HER2 se considera un elemento cen-tral en muchas de las vías de transmisión de señales.
En el cáncer, los receptores ErbB pue-den mutar o sobreexpresarse, lo que con frecuencia se traduce en una activación constitutiva de las vías de crecimiento y pro-liferación. Es frecuente encontrar una sobre-expresión de EGFR en el cáncer de cabeza y cuello, el de colon, el de pulmón no mi-crocítico y en los gliomas. La activación de EGFR puede deberse también a mutaciones en su dominio extracelular o a la expresión autocrina del ligando en las células tumora-les. La amplificación del gen de HER2 en el cromosoma 17, con la consiguiente sobre-expresión de su receptor, se encuentra en el 25-30% de los carcinomas de mama huma-nos y se asocia con un pronóstico peor (6). La sobreexpresión de HER2 se ha descrito también en carcinomas de ovario, próstata, cabeza y cuello y pulmón. La vía de trans-misión de señales de HER2 en el cáncer de mama puede estar implicada en la activa-ción cruzada de la transmisión de señales por los receptores de estrógenos y la consi-guiente resistencia al tamoxifeno (7), y tam-bién puede activar la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular y la angiogé-nesis (8, 9). También hay pruebas de que existe interacción en el cáncer de mama
en-tre EGFR o HER2 y la vía de transmisión de señales del factor de crecimiento insulinoide (10, 11). El papel central de los receptores ErbB en el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales, tanto de forma aislada como en combinación con otras vías de transmisión de señales, los convierte en una diana atractiva para su inhibición mediante-nuevos tratamientos.
Lapatinib: un inhibidor doble de la tirosi-na citirosi-nasa
El lapatinib (GW572016) es una molécu-la pequeña, activa tras su administración oral, que se comporta como un inhibidor
po-tente y reversible del sitio de unión del ATP de los dominios tirosina cinasa tanto del EGFR como del HER2 (12) (Fig. 2). Está clasificado como inhibidor doble de la tirosi-na citirosi-nasa porque impide que el dominio tiro-sina cinasa utilice el ATP como cofactor pa-ra la fosforilación de los residuos tirosina, un paso necesario para la activación del recep-tor tras la unión de su ligando y la homo/he-terodimerización. La capacidad de inhibir específicamente el EGFR y el HER2 es úni-ca entre los inhibidores de la tirosina cinasa de molécula pequeña y contrasta con los efectos de los otros inhibidores de la tirosina cinasa comercializados (gefitinib y erlotinib),
Fig. 1. Cascada de transmisión de señales mediada por ErbB. La unión del ligando condiciona la forma-ción de homo o heterodímeros con el receptor ErbB y su consiguiente activaforma-ción. HER2 carece de un li-gando endógeno conocido, pero se comporta como el compañero preferido para la dimerización de EGFR, HER3 y HER4. La fosforilación de las cinasas receptoras activa la cascada de segundos mensajeros dis-tales, entre los que se incluyen las vías Mek y Akt, aunque no son las únicas. Los inhibidores orales de la tirosina cinasa (TKI) de molécula pequeña se unen al dominio interno de EGFR (p. ej., gefitinib o erlotinib) o HER2 (p. ej., lapatinib). Dada la formación de heterodímeros con HER2, los TKI dobles para EGFR/HER2, como lapatinib, inhibirán una serie de combinaciones receptoras y sus diversas vías dista-les, incluidas las vías de transmisión de señales Akt y Mek. HER = receptor del factor de crecimiento epidérmico humano; Mek = proteína cinasa activada por mitógenos; Erk = cinasa regulada a nivel extra-celular o cinasa MAP; Akt = proteína cinasa B; mTOR = diana de la rapamicina en mamíferos.
que sólo inhiben el EGFR. Las ventajas de esta inhibición doble de la tirosina cinasa se relacionan con la capacidad de inhibir un mayor número de vías de transmisión de señales en las células que se activan por la homo o heterodimerización de EGFR y/o HER2 consigo mismos o con otros miem-bros de la familia HER, como HER3 y HER4. Este espectro de eficacia podría ser mayor al obtenido mediante la inhibición de un so-lo receptor, ya que la redundancia consi-guiente podría contrarrestar la aparición de resistencias mediante procesos de regula-ción al alza o por la transmisión de las seña-les a través de otros miembros de la familia HER. Del mismo modo, hay datos que apo-yan la sinergia de la inhibición simultánea del EGFR y el HER2, con la que se consigue una mayor inhibición del crecimiento celular que mediante la inhibición de uno solo de estos receptores (13).
Farmacología preclínica
En los estudios in vitro iniciales sobre ci-nasas se demostró la potencia y selectividad del lapatinib, que resultó tener unos valores de concentración inhibidora al 50% (CI50) frente a EGFR y HER2 purificados de 10,2 y 9,8 mM, respectivamente (14). Comparada con otras tirosinas cinasas relacionadas, la selectividad por EGFR y HER 2 fue más de 300 veces superior. A diferencia de otros in-hibidores de la tirosina cinasa selectivos pa-ra el EGFR, como el gefitinib y el erlotinib, el lapatinib se disocia más lentamente de su diana, lo que se traduce en un bloqueo pro-longado de su receptor (15). En varias lí-neas de células tumorales humanas que so-breexpresan EGFR o HER2 (carcinomas de
cabeza y cuello, pulmonares, mamarios, gástricos, vulvares), se ha observado que el lapatinib es un poderoso inhibidor del creci-miento con valores de CI50< 0,16 mM y se ha confirmado una selectividad superior a 100 veces en comparación con fibroblastos de control normales y con líneas de células tumorales que no sobreexpresan (14). Los efectos farmacológicos del lapatinib sobre sus dianas y vías efectoras se midieron a través de la inhibición de la activación del EGFR y el HER2 (autofosforilación), asocia-das con la inhibición de las proteínas cina-sas activadas por mitógenos más distales en estas vías (Erk 1/2) e implicadas en la proliferación celular, y también de Akt, un efector distal que participa en la superviven-cia celular (14). La inhibición de estas vías tras el tratamiento con lapatinib se tradujo en una detención del crecimiento celular, en la apoptosis de las células o en ambos fenó-menos (16). La administración in vivo de la-patinib produjo una inhibición dependiente de la dosis del crecimiento de xenoinjertos de tumores humanos en los tumores HN5 de cabeza y cuello y BT474 de cáncer de ma-ma, y estos resultados indican que el lapati-nib puede ser un tratamiento eficaz para pa-cientes cuyos tumores sobreexpresan EGFR o HER2 (14).
Los efectos del lapatinib solo o combina-do con otros tratamientos se han analizacombina-do en diversas líneas de cáncer de mama hu-mano. En las células del cáncer de mama que sobreexpresan una forma truncada, pe-ro activada, de HER2 (p95erbB2), HER2
for-ma heterodímeros principalmente con HER3 y está regulado por una heregulina (un li-gando de HER3), pero no por EGF (17). Por eso, las células HER2-positivas resultaron resistentes frente al anticuerpo monoclonal trastuzumab, pero sensibles al lapatinib. Otros estudios han sugerido que la combi-nación de lapatinib con anticuerpos anti-HER2 puede conseguir efectos sinérgicos y estimular la apoptosis en las células de cán-cer de mama que sobreexpresan HER2 (18). Como los dos tratamientos anti-HER2 tienen mecanismos de acción diferentes que no generan resistencias cruzadas, estos
da-N H N N O Cl O N H S C H3 O O F
Fig. 2. Estructura química de GW572016 (lapati-nib).
tos han llevado a la realización de estudios clínicos para valorar el tratamiento combina-do con lapatinib y trastuzumab (véase más adelante). Algunos estudios han demostra-do también que el lapatinib puede sensibili-zar a las células del cáncer de mama EGFR-positivas frente a los efectos de la radiotera-pia (19). Algunos autores han sugerido que en este mecanismo puede participar Ras oncogénico, dado que estas células suelen ser resistentes a la radioterapia por la trans-misión de señales autocrinas originadas en Ras y transferidas a través de EGFR (20). Por último, las combinaciones de inhibidores de la tirosina cinasa con tratamiento hormo-nal para el cáncer de mama están atrayen-do gran atención porque son mecanismos que pueden vencer las resistencias endocri-nas debidas a la activación cruzada de la vía de transmisión de señales por los recepto-res de estrógenos mediadas por EGFR, HER2 o ambos (21). Las células del cáncer de mama que sobreexpresan HER2 mues-tran resistencia frente al antiestrógeno ta-moxifeno y la combinación lapatinib-tamoxi-feno resultó más eficaz que ninguno de es-tos dos tratamienes-tos por separado para inducir la detención del ciclo celular y redu-cir la transcripción genética dependiente de los receptores de estrógenos (22). En este momento se está ensayando en la clínica una estrategia de combinación de tratamien-to endocrino y lapatinib.
Estudios de fase I
El lapatinib se administra por vía oral co-mo un derivado ditosilato co-monohidrato. Dos estudios de fase I realizados con voluntarios sanos demostraron que el lapatinib oral (en dosis únicas o múltiples) se toleraba bien, que la velocidad de absorción en el tubo di-gestivo era constante y que las concentra-ciones séricas dependían de la dosis, lle-gando al valor máximo entre 3 y 4 horas después de la administración (23). La semi-vida aproximada fue de 17 horas y la con-centración estable se alcanzó a los 6 ó 7 días administrando una sola dosis diaria. La eliminación se produjo mediante metabolis-mo de primer paso catalizado por la enzima
CYP3A4/5. Dos estudios posteriores de fase I en pacientes oncológicos demostraron que la tolerabilidad de dosis reiteradas de hasta 1.800 mg/día era buena en general, con efectos secundarios leves, como diarrea transitoria, exantema, náuseas, fatiga y ano-rexia; se observaron signos precoces de efi-cacia clínica en los pacientes que recibían > 650 mg/día (24, 25). Recientemente se han publicado los resultados finales de otro estudio de fase I con 67 pacientes con car-cinomas metastásicos muy pretratados y que sobreexpresaban EGFR o HER2. Estos enfermos recibieron tratamiento con dosis de 500 a 1.600 mg de lapatinib una vez al día durante 20 días (26). Las toxicidades re-lacionadas con el fármaco más frecuente-mente descritas fueron diarrea leve relacio-nada con la dosis (grado 1/2) (42%), exan-tema acneiforme (31%), náuseas (13%) y fatiga (10%). No se produjeron casos de neumonitis ni disfunción cardiaca secunda-rias al fármaco. Cuatro pacientes mostraron una respuesta parcial durante una mediana de 5,5 meses (intervalo de 38 meses); todos ellos presentaban cáncer de mama metastá-sico resistente al trastuzumab y dos tenían un tumor inflamatorio. En 24 pacientes (36%) se consiguió estabilizar la enferme-dad, estabilización que persistió durante más de 6 meses en 10 casos (también la mayoría de éstos presentaban cáncer de mama avanzado). La mayor parte de los ca-sos que lograron estabilizar la enfermedad o respondieron habían recibido entre 900 y 1.200 mg/día.
En general, los pacientes con cáncer avanzado toleran muy bien el lapatinib oral en un intervalo de dosis amplio y el perfil de seguridad de este compuesto se parece al de otros inhibidores de la tirosina cinasa de molécula pequeña. Los efectos adversos más frecuentes relacionados con este fár-maco tras la administración de dosis diarias de 175 a 1.800 mg/día fueron exantemas, diarrea, náuseas, fatiga y anorexia, todos ellos en grado 1 ó 2. Las complicaciones de grado 4, que pueden causar la muerte, re-sultaron extremadamente infrecuentes en los ensayos realizados hasta la fecha. En
to-dos los estudios clínicos sobre lapatinib se está llevando a cabo una monitorización car-diaca, dado el perfil de seguridad de otros tratamientos contra HER2, sobre todo del anticuerpo monoclonal trastuzumab. Sin embargo, hasta la fecha no han aparecido indicios serios de una posible toxicidad car-diaca a largo plazo del lapatinib.
Estudios de fase II en el cáncer de mama
Dados los signos iniciales de eficacia en pacientes con cáncer de mama avanzado observados en los estudios de fase I, se
em-prendieron estudios de fase II con lapatinib específicamente en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo metastásico (Tabla I). Un estudio de fase II no aleatorizado, abier-to y multicéntrico (EGF-20002) analizó la efi-cacia y la seguridad de 1.500 mg/día de la-patinib en monoterapia para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo resistente, con uno o dos regímenes que contuvieran trastuzumab (27). En el análisis intermedio planificado de los 36 primeros pacientes se vio que el lapatinib se toleraba bien y las toxicidades más frecuentemente
Tabla I: Resumen de los estudios de fases I y II sobre lapatinib que describen datos de eficacia clínica en pacientes con cáncer de mama.
Fase Eficacia tumoral: N (%) del con RC/RP o con EE Autores (ref.) N estudio Situación clínica Dosis de lapatinib como mejor respuesta Versola et al. (24) 64 I Monoterapia de 175-1.800 mg/d o 1 RC; 22 EE (34%)
segunda línea para 500-900 mg 2x/d tumores sólidos
avanzados (colon, riñón, mama, ovario, cabeza y cuello)
Burris et al. (26) 67 I Monoterapia de 500-1.600 mg/d 4 RP (todos carcinomas segunda línea para de mama HER2-positivos); tumores sólidos 24 EE (36%)
avanzados (riñón, mama, ovario, cabeza y cuello)
Storniolo et al. 27 I/II Segunda línea en 750-1.500 mg/d 1 RC y 5 RP (22% TRO); (28) combinación con 10 EE (37%)
trastuzumab para el cáncer de mama avanzado resistente a trastuzumab
Blackwell et al. 81 II Monoterapia de 1.500 mg/d 7 RC/RP (9% TRO); (27, 29) segunda línea para 19 EE a las 16 semanas
el cáncer de mama (23%) HER2-positivo
resistente a trastuzu-mab o monoterapia de tercera línea para el cáncer de mama avanzado que no responde a quimioterapia
Gómez et al. 60 II Monoterapia de 1.500 mg/d o 17 RP (28% TRO); (30, 31) primera línea para el 500 mg 2x/d 24 EE a las 8 semanas
cáncer de mama (40%) avanzado
HER2-positivo
RC = respuesta completa; RP: respuesta parcial; EE: enfermedad estable; TRO = tasa de respuesta tu-moral objetiva en los estudios de fase II
descritas fueron exantemas leves, fatiga y diarrea. Los primeros datos sobre la eficacia en este grupo de pacientes muy pretratados resistentes al trastuzumab indicaron que tres consiguieron una respuesta parcial ob-jetiva y en ocho la enfermedad no había avanzado al cabo de 16 semanas (índice de beneficio clínico: 22%) (27). Se realizó un segundo estudio de fase II (EGF20008) con más de 200 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo o negativo resis-tente al tratamiento (Tabla I). Aunque de es-te segundo estudio de fase II no se han pu-blicado los resultados finales sobre la efica-cia, un análisis de los primeros 81 pacientes que combinaban ambos ensayos indicó que 19 de ellos (23%) estaban libres de progre-sión a las 16 semanas y que 7 (8,6%) mos-traron una respuesta tumoral objetiva (29).
Los datos de eficacia más alentadores publicados hasta la fecha se han obtenido de un estudio de fase II (EGF-20009) con la-patinib (en dosis de 1.500 mg/día o 500 mg dos veces al día) como tratamiento de pri-mera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo que no habían recibido previamente trastuzumab. El análisis intermedio de los primeros 40 pa-cientes indicó una respuesta parcial objetiva en 14 de ellos (35%) y en otro 35% más la enfermedad permanecía estable a las 12 se-manas (30). Se observaron respuestas obje-tivas en la enfermedad cutánea, las metás-tasis viscerales (incluidas las hepáticas) y las metástasis intracerebrales. El fármaco se toleró bien sin toxicidades de grado 3 ó 4 y sin que aparecieran episodios adversos pulmonares ni cardiacos. El análisis de efi-cacia más actualizado de este estudio indica una tasa de respuestas objetivas del 28% (17/60 enfermos) y enfermedad estable al menos durante 8 semanas en el 40%. No se han encontrado diferencias entre las pautas de dosificación de una y dos veces al día (31). Estos hallazgos en cuanto a eficacia antitumoral global son comparables a las ta-sas de respuesta descritas usando trastuzu-mab en monoterapia como tratamiento de primera línea en el cáncer de mama HER2-positivo metastásico y suponen la prueba
más sólida encontrada hasta la fecha de la eficacia del lapatinib en el cáncer de mama (32).
Estudios sobre marcadores biológicos
Un paso importante en el desarrollo del lapatinib, como sucede en todos los trata-mientos dirigidos a nuevas dianas, será la identificación de marcadores biológicos fia-bles. Estos podrán resultar útiles como mar-cadores in vivo de la actividad farmacológi-ca y también servirán como factores biológi-cos de predicción de la respuesta. Posi-blemente, no todos los pacientes respon-derán al lapatinib y el reconocimiento de marcadores biológicos validados permitirá definir el subgrupo de enfermos que con más probabilidades se pueden beneficiar de este tratamiento, para poder excluir razona-damente de futuros estudios clínicos a los pacientes que no vayan a responder.
Una serie de estudios que analizan muestras de tumores de pacientes tratados con lapatinib han empezado a aclarar algu-nos posibles factores predictivos de la res-puesta a este compuesto. En un ensayo de fase I se analizaron mediante pruebas inmu-nohistoquímicas parejas de biopsias de tu-mores malignos sólidos que sobreexpresa-ban EGFR, HER2 o ambos, obtenidas antes y después del tratamiento con lapatinib (33). Se encontraron respuestas objetivas sólo en pacientes cuyos tumores sobreexpresaban HER2. Otros marcadores biológicos de la respuesta a lapatinib fueron el factor de cre-cimiento insulinoide, el factor transformador del crecimiento alfa y la cinasa p70S6. Es in-teresante destacar que la expresión basal de EGFR no permitió distinguir entre los pa-cientes que respondían y los que no. En el día 21 todos los tumores que respondieron presentaban una inhibición de pAkt, pErk, factor transformador del crecimiento alfa y ciclina D1; sin embargo, en los enfermos que no respondieron también se encontró una inhibición variable de estos marcadores. Recientemente se han publicado los re-sultados preliminares de un análisis combi-nado sobre marcadores biológicos con pa-cientes procedentes de dos estudios de fase
II sobre lapatinib en cáncer de mama me-tastásico (29). En estos dos ensayos partici-paron pacientes con cáncer de mama me-tastásico, HER2-negativos o HER2-positi-vos, muy pretratados y que no habían respondido al trastuzumab. Los primeros re-sultados sugirieron que los tumores con más probabilidad de responder al lapatinib eran los HER2-positivos y que expresaran recep-tores de estrógenos y progesterona, y que el beneficio clínico de este fármaco se puede predecir mediante una reducción de las con-centraciones séricas del dominio extracelu-lar de HER2. En un trabajo más reciente se han analizado parejas de biopsias de pa-cientes con cáncer de mama avanzado HER2-positivo que participaron en un estu-dio de fase II sobre lapatinib, para tratar de definir las características fenotípicas de los tumores sensibles (31). Se vio de nuevo que la expresión de EGFR no se correlacionaba con la respuesta al lapatinib, pero, a diferen-cia de los resultados del estudio anterior, tampoco se encontró relación con la expre-sión de los receptores de estrógenos o pro-gesterona (29). La expresión del factor de crecimiento insulinoide y la disminución de la concentración sérica del dominio extrace-lular de HER2 a las 8 semanas fueron facto-res predictivos de la facto-respuesta clínica. Otro resultado interesante fue el valor predictivo de la expresión de PTEN (homólogo de la fosfatasa y la tensina delecionado en el cro-mosoma 10). La pérdida de PTEN condicio-na ucondicio-na activación constitutiva de PI3K, un efector distal dentro de la cadena de trans-misión de señales de EGFR y HER2, y esta pérdida se produce en un 25-30% de los cánceres de mama resistentes a los trata-mientos que actúan inhibiendo el EGFR, co-mo el gefitinib (34) y el trastuzumab (35). Un 26% de los pacientes con pérdida de PTEN del estudio sobre lapatinib respondieron a este compuesto. El pequeño número de pa-cientes participantes en estos estudios, la heterogeneidad del tipo de tumores y las do-sis variables empleadas en los ensayos de fase I dificultan la obtención de conclusiones firmes, pero este estudio es útil porque ha identificado posibles marcadores de
sensibi-lidad al lapatinib, que se deberían valorar en ensayos a mayor escala.
Los estudios preclínicos in vitro también han analizado los efectos distintos del lapa-tinib en líneas celulares resistentes y sensi-bles y pueden aportar también datos intere-santes sobre la capacidad de predecir la respuesta. La sobreexpresión de HER2 pue-de ser un requisito para la sensibilidad al la-patinib, según se ha confirmado en 21 lí-neas de cáncer de mama con grados varia-bles de expresión de EGFR y HER2 (36). Aunque la respuesta al lapatinib se correla-cionó significativamente con la expresión de HER2, en una línea celular que no tenía so-breexpresión de HER2 ni de EGFR se en-contró una inhibición por lapatinib de los me-diadores distales de las cascadas, como pAkt y pErk. Otros estudios han indicado que el lapatinib puede recuperar la sensibili-dad endocrina en las células resistentes al tamoxifeno con una expresión de EGFR/ HER2 normal (22). Aunque los estudios clí-nicos sobre marcadores biológicos se han centrado en gran medida en la expresión de los receptores de factores de crecimiento y las vías distales Akt y Erk, los estudios in vi-tro sugieren que las proteínas implicadas en la regulación del ciclo celular, como p27 y ci-clina D1 (22), y en la apoptosis, como el in-hibidor de la proteína de supervivencia a la apoptosis (37), pueden ser también marca-dores biológicos útiles de respuesta al lapa-tinib.
Aunque todavía no hay datos definitivos, los estudios preclínicos y clínicos sobre mar-cadores biológicos sugieren que la sobreex-presión de HER2 (pero no la de EGFR) es un factor predictivo potente de respuesta al lapatinib y que los mediadores distales, co-mo los reguladores de la apoptosis y la pro-gresión en el ciclo celular, pueden resultar importantes marcadores biológicos de la sensibilidad. Sin embargo, hacen falta más investigaciones para determinar si la sobre-expresión de HER2 es un requisito obligato-rio para la sensibilidad, y hay en marcha va-rios estudios sobre lapatinib que siguen in-corporando pacientes sin tener en cuenta su expresión de HER2.
Primeros estudios de terapia combinada en el cáncer de mama
Se han realizado varios estudios de fase I sobre la combinación de lapatinib con tra-tamientos convencionales empleados en el cáncer de mama para tratar de establecer las dosis y pautas de administración óptimas de cara a la realización de estudios aleatori-zados de fase III. La combinación de 1.250 mg/día de lapatinib con 2.000 mg/m2de
ca-pecitabina fue bien tolerada y resultó activa; con esta combinación se consiguió una res-puesta completa en una paciente con un carcinoma de mama inflamatorio HER2-po-sitivo que no había respondido al mab (38). Dada la sinergia entre el trastuzu-mab y la quimioterapia con taxanos, se ha combinado lapatinib con paclitaxel siguien-do pautas de administración tres veces a la semana o una vez a la semana (39). La combinación de 1.500 mg/día de lapatinib con paclitaxel (175 mg/m2tres veces a la
se-mana u 80 mg/m2a la semana durante 3
se-manas de cada 4) fue bien tolerada y se ob-servó actividad en pacientes con cáncer de mama muy tratados previamente.
Quizá la combinación más interesante sea la de lapatinib con trastuzumab, dada la sinergia constatada en los estudios preclíni-cos y el incremento de la apoptosis obser-vado en las líneas celulares HER2-positivas (18). Como ambos fármacos presentan me-canismos de acción distintos y actúan sobre lugares diferentes del receptor HER2, cabría esperar un incremento de la eficacia con po-sibilidad de superar algunos mecanismos de resistencia al trastuzumab. Se optó por una dosis de 1.000 mg/día de lapatinib con una dosis semanal plena de trastuzumab como régimen mejor tolerado y se observó una respuesta objetiva en 6 de 27 pacientes (22%) muy tratados con anterioridad que eran resistentes al trastuzumab en la fase de aumento de la dosis; además, en otros 4 pacientes la enfermedad permaneció esta-ble durante más de 6 meses (28). En una publicación actualizada se incluyeron otros 27 pacientes tratados con el protocolo de dosis óptimas y en ellos se analizó detalla-damente la secuencia farmacocinética, sin
que se encontraran efectos sobre la farma-cocinética del lapatinib ni del trastuzumab al combinar ambos compuestos (40).
Se ha sugerido que la combinación de lapatinib con tratamiento endocrinológico puede resultar beneficiosa para vencer la re-sistencia endocrina cruzada. Se combinaron dosis convencionales de ambos tipos de fár-macos sin observar toxicidades y no se des-cribieron interacciones farmacocinéticas (41). Tres de 18 pacientes con cáncer de mama que no habían respondido a trata-mientos endocrinológicos previos (incluidos inhibidores de la aromatasa en 2 casos) pre-sentaron enfermedad estable durante más de 6 meses. En este momento, se está realizando un gran estudio aleatorizado de fase III sobre letrozol más lapatinib en com-paración con lapatinib solo (véase más ade-lante).
Estudios en marcha de fase II/III sobre cáncer de mama
Dados los alentadores resultados inicia-les en pacientes con cáncer de mama, en este momento están en desarrollo un total de 12 estudios activos de fase II/III sobre el lapatinib en el cáncer de mama como trata-miento de primera línea o en pacientes con tumores avanzados/metastásicos que no responden a otros tratamientos. En el ámbi-to de los tumores resistentes, se están reali-zando 5 estudios sobre la utilidad del lapati-nib en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo que han recibido previamen-te trastuzumab y en los que ha progresado la enfermedad con posterioridad en diferen-tes escenarios (Tabla II). Entre ellos desta-can dos estudios aleatorizados que están analizando la combinación de lapatinib con capecitabina frente a capecitabina sola (EGF100151) y lapatinib más trastuzu-mab frente a lapatinib solo (EGF104900). Los resultados preliminares del estudio EGF100151 se presentaron en la reunión de la American Society of Clinical Oncology en junio de 2006 y en ellos destaca una mejoría significativa del tiempo hasta la progresión de la enfermedad en el grupo tratado con capecitabina y lapatinib (mediana 8,5
me-ses) en comparación con el que recibió sólo capecitabina (mediana 4,5 meses) (42). El estudio CALGB va a comparar fulvestrant asociado o no a lapatinib en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo y recepto-res de estrógenos tratados previamente con un inhibidor de la aromatasa. Los alentado-res alentado-resultados iniciales de los estudios de fa-se I que demostraron actividad sobre las metástasis en el sistema nervioso central y en los carcinomas inflamatorios de mama han llevado a desarrollar estudios de fase II sobre estas dos complicadas situaciones clí-nicas, para valorar si la monoterapia con la-patinib en estos casos tiene suficiente efica-cia clínica como para justificar más estudios.
Los primeros resultados de un estudio de fa-se II sobre 39 pacientes con metástasis ce-rebrales resistentes tratados con 750 mg de lapatinib cada 12 horas indican respuestas parciales en 2 casos, y otros 12 enfermos se mantuvieron sin progresión durante al me-nos 16 semanas (43). En un estudio de fase II sobre carcinoma inflamatorio de mama re-sistente se encontró actividad significativa en 24 enfermos con enfermedad inflamato-ria HER2-positiva con una tasa inicial de respuestas parciales del 62% (44).
Se están realizando seis estudios (tres de ellos aleatorizados) en los que se em-plean diversas combinaciones de lapatinib con taxanos como tratamiento de primera lí-Tabla II: Estudios en marcha de fases II y III sobre lapatinib en el cáncer de mama metastásico resistente (tratamiento previo).
Criterio de Fase/diseño Opciones de valoración Estudio nº del estudio Tipo de CMM tratamiento N principal EGF100151 III/EAC abierto Pacientes HER2+ Capecitabina 528 TPE
resistentes a antraciclinas, (2.000 mg/m2/d
taxanos o trastuzumab cada 3 semanas) previos para CMM + lapatinib (1.250
mg/d) frente a capecitabina (2.500 mg/m2/día cada 3
semanas)
EGF104900 III/EAC abierto Pacientes HER2+ Lapatinib (1.000 270 SSP resistentes a antraciclinas, mg/d) + trastuzumab
taxanos o trastuzumab (2 mg/kg/sem) frente previos para CMM a lapatinib (1.500
mg/d) CALGB40302 III/EAC Pacientes
posmeno-controlado con páusicas RE+ con tto. Fulvestrant ± 350+ TPE placebo endocrino previo para lapatinib
CMM
EGF105084 II/abierto Pacientes HER2+ con Lapatinib 750 mg 220 TRO SNC metástasis en el SNC cada 12 horas
resistentes a trastuzumab y radioterapia craneal
EGF103009 II/abierto Cáncer de mama Lapatinib 1.500 mg/día 60 TRO (dos cohortes) inflamatorio HER2+ o
EGFR+; progresión tras tto. previo incl. antraciclinas
EAC: estudio aleatorizado y controlado; CMM: cáncer de mama metastásico; RE: receptores de estróge-nos; SNC: sistema nervioso central; TPE: tiempo hasta la progresión de la enfermedad; SSP: superviven-cia sin progresión; TRO: tasa de respuestas objetivas
nea y algunos de ellos incluyen también trastuzumab (Tabla III). Aunque la mayor parte de estos estudios se han realizado en pacientes con cáncer de mama metastá-sico HER2-positivo, uno de ellos valora la utilidad del lapatinib asociado a paclitaxel en el cáncer de mama inflamatorio recién diagnosticado (HER2 o EGFR-positivo) (EGF102580). Otro estudio de primera línea (EGF300001) ha terminado el proceso de in-clusión de pacientes con carcinomas de ma-ma metastásicos con sobreexpresión de HER2 y va a comparar la administración de paclitaxel tres veces a la semana más lapa-tinib con paclitaxel solo; se esperan resulta-dos a finales de este año. Toresulta-dos estos estu-dios tratan de determinar si el lapatinib puede mejorar todavía más la eficacia de los regímenes basados en taxanos/trastuzu-mab.
Está en marcha otro ensayo de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer metastásico que expresa receptores hormonales (positivo para los receptores de estrógenos), en el cual las pacientes se dis-tribuyen aleatoriamente para recibir tratata-miento con letrozol asociado o no a lapati-nib, con independencia de su estado HER2 (EGF30008). Las pacientes son estratifica-das en función del tiempo transcurrido des-de la administración des-de tamoxifeno adyu-vante previo, sobre la base de que el trata-miento combinado puede mejorar la eficacia y retrasar la progresión de la enfermedad mediante la prevención de la activación cru-zada de HER2, que es un fenómeno que ex-plica la resistencia adquirida durante el tra-tamiento endocrinológico prolongado. Se sabe, a partir de estudios previos sobre biopsias en serie y de medidas secuenciales del dominio extracelular de HER2 en suero, que un porcentaje de los pacientes (10-15%) con cáncer de mama que expresa re-ceptores de estrógenos, pero no HER2, pueden desarrollar tumores positivos para ambos marcadores en el momento de la re-cidiva cuando reciben tratamiento endocri-nológico (45, 46). La administración combi-nada de un tratamiento frente a HER2 con un inhibidor de la aromatasa podría prevenir
esta conversión y mejorar la duración de la respuesta. El actual estudio sobre letrozol y lapatinib se ha ampliado hasta incluir a más de 1.200 enfermos y tiene potencia suficien-te para desuficien-tectar una mejoría del tiempo has-ta la progresión de la enfermedad hashas-ta del 30%, con posibilidad de realizar análisis de subgrupos de tumores que en el momento de la incorporación al estudio expresen si-multáneamente el receptor de estrógenos y HER2.
La mayor parte de los estudios antes descritos se han realizado en carcinomas de mama metastásicos HER2-positivos y los primeros resultados obtenidos sobre marca-dores biológicos no han sido alentamarca-dores en lo que respecta a la expresión de EGFR ais-lado como posible factor de predicción de la respuesta al fármaco en el cáncer de mama. En este momento se está desarrollando un análisis más detallado de los perfiles de los marcadores biológicos que pueden predecir o no la respuesta al lapatinib a partir de va-rios estudios sobre cáncer de mama prima-rio iniciados por investigadores, a corto pla-zo, de forma preoperatoria o definitiva y en el contexto de la neoadyuvancia. Esto per-mitirá comprender mejor los efectos biológi-cos del fármaco en una población de pa-cientes no tratados más homogénea, y los resultados derivados de estos estudios pue-den ayudar a ipue-dentificar marcadores biológi-cos útiles para predecir la respuesta máxima al lapatinib en los futuros estudios sobre cáncer de mama.
Efecto sobre otros tumores sólidos
Aunque la mayor parte del desarrollo del lapatinib hasta el momento ha tenido por ob-jetivo el cáncer de mama, se han realizado algunos ensayos de fase II con otros tumo-res sólidos, incluidos los que exptumo-resan HER2 o EGFR. Se ha encontrado poca acti-vidad como tratamiento de segunda línea en el cáncer de colon metastásico y sólo 1 de 86 pacientes (1%) consiguió una respuesta parcial y se observó un beneficio clínico me-nor en otros 5 casos (47). Un ensayo de fa-se II sobre cáncer de vejiga ha encontrado una actividad limitada, de forma que sólo 2
Tabla III: Estudios clínicos en desarrollo de fases II y III sobre lapatinib como tratamiento de primera lí-nea para el cáncer de mama metastásico/avanzado.
Criterio de
Fase/diseño valoración Estudio nº del estudio Tipo de CMM Opciones de tratamiento N principal
EGF104383 III/EAC doble ciego Primera línea en Paclitaxel (80 mg/m2/sem 700 TPE
controlado con HER2+ (sin tto. cada 3-4 semanas) + placebo previo para CMM; trastuzumab (2 mg/kg/
tto. adyuvante previo sem) + lapatinib completado hace (1.000 mg/d) o placebo más de 12 meses)
EGF104535 III/EAC doble ciego Primera línea en Paclitaxel (80 mg/m2/sem 424 TBC
controlado con HER2+ (sin tto. cada 3-4 semanas) + placebo previo para CMM; lapatinib (1.500 mg/d) o
tto. adyuvante previo placebo (lapatinib en completado hace monoterapia si se produce más de 12 meses) progresión con placebo)
EGF30001 III/EAC doble ciego Primera línea en Paclitaxel (175 mg/m2 570 TPE
controlado con HER2+ (sin tto. cada 3 semanas) + placebo previo para CMM; lapatinib (1.500 mg/día)
tto. adyuvante previo o placebo completado hace
más de 12 meses)
EGF105764 II/abierto Primera línea en Paclitaxel (175 mg/m2 56 TRO
HER2+ (sin tto. cada 3 semanas) + previo para CMM; lapatinib (1.500 mg/día) tto. adyuvante previo
completado hace más de 12 meses)
EGF100161 I/II/EAC abierto Primera línea en Docetaxel (100 mg/m2 50 Tolerabilidad
CMM HER2+ cada 3 semanas) + fase I + + TRO trastuzumab (2 mg/kg/ 129
sem) + lapatinib fase II (incremento de la dosis)
EGF102580 II/abierto Cáncer de mama Lapatinib 1.500 mg/día x 60 RCp (dos cohortes) inflamatorio HER2+ 2 semanas y después
o EGFR+ no tratado paclitaxel (80 mg/m2/sem
susceptible de cada 3-4 semanas) + cirugía posterior lapatinib (1.500 mg/d) x
12 semanas seguido de cirugía
EGF30008 III/EAC doble CMM en mujeres Letrozol (2,5 mg/día) + 1.200 TPE ciego controlado posmenopáusicas lapatinib (1.500 mg/día)
con placebo RE+ (sin tto. previo frente a letrozol para CMM; (2,5 mg/día) + placebo estratificación según
tto. adyuvante previo con tamoxifeno)
EAC: estudio aleatorizado y controlado; CMM: cáncer de mama metastásico; RE: receptores de estróge-nos; TPE: tiempo hasta la progresión de la enfermedad; TBC: tasa de beneficio clínico; TRO: tasa de respuestas objetivas; RCp: respuesta completa patológica.
pacientes de 59 (3%) mostraron respuesta (49). Un estudio de fase I ha combinado la-patinib con irinotecán, 5-fluorouracilo y leu-covorina (FOLFIRI) y ha encontrado una ac-tividad prometedora en cánceres de pán-creas y de hígado (50). También se está realizando un programa de estudios de fa-ses II/III sobre cáncer renal tras constatarse indicios de eficacia en los estudios de fase I y un ensayo está comparando la eficacia del lapatinib frente al acetato de megestrol.
Posibles beneficios
Los inhibidores de la tirosina cinasa de molécula pequeña frente a HER2/EGFR aportan varias ventajas teóricas en compa-ración con los anticuerpos monoclonales co-mercializados cetuximab y trastuzumab. Entre ellas están la vía oral de administra-ción, la eficacia en casos en los que los re-ceptores diana carecen del dominio extrace-lular por una mutación o por degradación proteolítica, y la eficacia a pesar del exceso de ligando, que puede competir con los an-ticuerpos por la unión al receptor. La capaci-dad de ampliar la especificicapaci-dad de la diana mediante la inhibición de más de un recep-tor podría ser una ventaja específica del la-patinib en comparación con otros inhibido-res de la tirosina cinasa, como gefitinib o er-lotinib, que sólo inhiben al EGFR. Estos últimos fármacos han demostrado una acti-vidad mínima en el cáncer de mama (21) y la inhibición doble de EGFR y HER2 podría aportar ventajas porque bloquea distintas rutas de transmisión de señales para la pro-liferación y la supervivencia celular regula-das por los heterodímeros de HER2 (Figura 1). Además, la evidencia de eficacia en tu-mores HER2-positivos que no responden al trastuzumab implica una resistencia parcial no cruzada, en la cual el lapatinib tiene ven-tajas para superar los mecanismos de com-pensación que limitan la eficacia del trastu-zumab (p. ej., la pérdida de PTEN) (35).
Todavía quedan por resolver varios retos durante el desarrollo clínico del lapatinib, so-bre todo en el cáncer de mama. El principal es definir la importancia del lapatinib como
complemento o sustituto del trastuzumab y todo el abanico de ensayos clínicos que se han recogido antes debería aportar suficien-tes datos para responder a estas cuestio-nes. Tampoco se sabe si la expresión de HER2 es un requisito obligatorio para con-seguir respuesta y se están desarrollando varios estudios sobre marcadores biológicos preoperatorios para tratar de aportar infor-mación que permita resolver estos aspec-tos. En los tumores de mama con expresión de receptores de estrógenos que desarro-llan resistencia al tratamiento hormonal se puede producir una comunicación cruzada entre el receptor ErbB y los receptores de estrógenos, con evidencia de conversión de HER2-negativo a positivo en el momento de la progresión (45, 46). Se está investigando una importante estrategia para analizar este problema, en la que se plantea si la combi-nación con lapatinib puede mejorar la capa-cidad de respuesta al tratamiento endocri-nológico y evitar el desarrollo de este tipo de resistencia. Algunos datos previos apuntan a que puede haber otras indicaciones del la-patinib, entre ellos su eficacia para las metástasis cerebrales en situaciones en las cuales el trastuzumab no atraviesa la barre-ra hematoencefálica, sobre todo porque hasta un 35% de los pacientes con carcino-mas de mama avanzados que expresan HER2 sufren recidivas intracraneales, fre-cuentemente a pesar de un control eficaz con trastuzumab de la enfermedad generali-zada (51). El lapatinib puede tener otra indi-cación adicional en el cáncer de mama infla-matorio HER2-positivo. Sin embargo, dados los recientes éxitos del trastuzumab en el tratamiento adyuvante (1, 2), la prueba final para el lapatinib será que mejore la supervi-vencia en el cáncer de mama precoz, en sustitución o como complemento del trastu-zumab, o combinado con el tratamiento en-docrinológico. Estos estudios todavía no han comenzado, pero siguiendo los prime-ros indicios de eficacia clínica que se han descrito antes, se están valorando varios di-seños para estudios a gran escala como tra-tamiento adyuvante.
Conclusiones
Durante los próximos años tendremos que determinar si el lapatinib constituye un avance importante en el tratamiento de de-terminados tumores malignos, sobre todo del cáncer de mama. Como tratamiento por vía oral y dirigido que sigue los pasos del trastuzumab, las esperanzas de conseguir buenos resultados con lapatinib son eleva-das. Aunque todavía está por determinar si este optimismo está fundado, los primeros ensayos preclínicos y clínicos han generado un notable entusiasmo entre los oncólogos por este fármaco y su estrategia de desarro-llo antes comentada.
Bibliografía
1. Romond, E.H., Perez, E.A., Bryant, J. y cols. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-posi-tive breast cancer. N Engl J Med 2005, 353: 1673-84.
2. Piccart-Gebhart, M.J., Procter, M., Leyland-Jones, B. y cols. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005, 353: 1659-72.
3. Hynes, N.E., Lane, H.A. ErbB receptors and cancer: The complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer 2005, 5: 341-54.
4. Garret, T.P.J., McKern, N.M., Lou, M. The crystal structure of a truncated ErbB2 ectodomain reveals an active conformation, poised to interact with oth-er ErbB receptors. Mol Cell 2003, 11: 495-505.
5. Olayioye, M.A., Neve, R.M., Lane, H.A., Hynes, N.E. The ErbB signaling net-work: Receptor heterodimerisation in de-velopment and cancer. EMBO J 2000, 19: 3159-67.
6. Slamon, D.J., Clark, G.M., Wong, S.G., Levin, W.J., Ullrich, A., McGuire, W.L. Human breast cancer: Correlation of re-lapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987, 235: 177-82.
7. Schiff, R., Massarweh, S., Shou, J., Osborne, C.K. Cross-talk between
estro-gen receptor and growth factor path-ways as a molecular target for overcom-ing endocrine resistance. J Clin Oncol 2004, 10: 331S-6.
8. Blackwell, K.L., Dewhirst, M.W., Liotcheva, V. y cols. HER-2 gene ampli-fication correlates with higher levels of angiogenesis and lower levels of hypox-ia in primary breast tumors. Clin Cancer Res 2004, 10: 4083-8.
9. Konecny, G.E., Meng, Y.G., Untch, M. y cols. Association between HER-2/neu and vascular endothelial growth factor expression predicts clinical outcome in primary breast cancer patients. Clin Cancer Res 2004, 10: 1706-16.
10. Knowlden, J.M., Hutcheson, I.R., Bar-row, D., Gee, J., Nicholson, R. IGF-1R signaling in tamoxifen-resistant breast cancer: A supporting role to the EGFR. Endocrinology 2005, 146: 4609-18. 11. Balana, M.E., Labriola, L., Salatino, M.
Activation of ErbB2 via hierarchical inter-action between ErbB2 and type I insulin-like grwoth factor in mammary tumour cells. Oncogene 2001, 20: 34-47. 12. Rusnak, D.W., Affleck, K., Cockerill, S.G.
y cols. The characterization of novel, dual ErbB-2/EGFR, tyrosine kinase in-hibitors: Potential therapy for cancer. Cancer Res 2001, 61: 7196-7203. 13. Burris, H.A. 3rd. Dual kinase inhibition in
the treatment of breast cancer. Initial ex-perience with the EGFR/ErbB-2 inhibitor lapatinib. Oncologist 2004, 9 (Suppl. 3): 10-5.
14. Rusnak, D.W., Lackey, K., Affleck, K. y cols. The effects of the novel, reversible epidermal growth factor receptor/ErbB-2 tyrosine kinase inhibitor, GW2016, on the growth of human normal and tumor-derived cell lines in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther 2001, 1: 85-94.
15. Wood, E.R., Truesdale, A.T., McDonald, O.B. y cols. A unique structure for epi-dermal growth factor receptor bound to GW572016 (Lapatinib): Relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in tumor cells. Cancer Res 2004, 64: 6652-9.
16. Xia, W., Mullin, R.J., Keith, B.R. y cols. Anti-tumor activity of GW572016: A dual tyrosine kinase inhibitor blocks EGF ac-tivation of EGFR/ erbB2 and down-stream Erk1/2 and AKT pathways. Oncogene 2002, 21: 6255-63.
17. Xia, W., Liu, L.H., Ho, P., Spector, N.L. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulin through het-erodimer formation with ErbB3 yet re-mains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004, 23: 646-53.
18. Xia, W., Gerard, C.M., Liu, L., Baudson, N.M., Ory, T.L., Spector, N.L. Combining lapatinib (GW572016), a small molecule inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine ki-nases, with therapeutic ErbB2 anti-bodies enhances apoptosis of ErbB2-overexpressing breast cancer cells. Oncogene 2005, 24: 6213-21.
19. Zhou, H., Kim, Y.S., Peletier, A., McCall, W., Earp, H.S., Sartor, C.I. Effects of the EGFR/HER2 kinase inhibitor GW572016 on EGFR- and HER2- overexpressing breast cancer cell line proliferation, ra-diosensitization, and resistance. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004, 58: 344-52.
20. Grana, T.M., Sartor, C.I., Cox, A.D. Epidermal growth factor receptor au-tocrine signaling in RIE-1 cells trans-formed by the Ras oncogene enhances radiation resistance. Cancer Res 2003, 63: 7807-78.
21. Johnston, S.R.D. Clinical efforts to com-bine endocrine agents with targeted ther-apies against epidermal growth factor re-ceptor/human epidermal growth factor receptor 2 and mammalian target of ra-pamycin in breast cancer. Clin Cancer Res 2006, 12: 1061s-8.
22. Chu, I., Blackwell, K., Chen, S., Slingerland, J. The dual ErbB1/ErbB2 in-hibitor, lapatinib (GW572016), cooper-ates with tamoxifen to inhibit both cell proliferation- and estrogen-dependent gene expression in antiestrogen-resis-tant breast cancer. Cancer Res 205, 65: 18-25.
23. Bence, A.K., Anderson, E.B., Halepota, M.A. y cols. Phase I pharmacokinetic studies evaluating single and multiple doses of oral GW572016, a dual EGFR-ErbB2 inhibitor, in healthy subjects. Invest New Drugs 2005, 23: 39-49. 24. Versola, M., Burris, H.A., Jones, S. y
cols. Clinical activity of GW572016 in EGF10003 in patients with solid tumors. J Clin Oncol (meeting abst.) 2004, 22: 3047.
25. Minami, H., Nakagawa, K., Kawada, K. y cols. A phase I study of GW572016 in patients with solid tumors. J Clin Oncol (meeting abst.) 2004, 22: 3048.
26. Burris, H.A. 3rd, Hurwitz, H.I., Dees, E.C. y cols. Phase I safety, pharmacoki-netics, and clinical activity study of lapa-tinib (GW572016), a reversible dual in-hibitor of epidermal growth factor recep-tor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carci-nomas. J Clin Oncol 2005, 23: 5305-13. 27. Blackwell, K.L., Kaplan, E.H., Franco, S.X. y cols. A phase II, open-label, multi-center study of GW572016 in patients with trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol (meeting ab-st.) 2004, 22: 3006.
28. Storniolo, A.M., Burris, H., Pegram, M. y cols. A phase I, open-label study of lap-atinib (GW572016) plus trastuzumab: A clinically active regimen. J Clin Oncol (meeting abst.) 2005, 23: 559.
29. Blackwell, K.L., Burstein, H., Pegram, M. y cols. Determining relevant biomarkers from tissue and serum that may predict response to single agent lapatinib in trastuzumab refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol (meeting abst.) 2005, 23: 3004.
30. Gomez, H.L., Chavez, M.A., Doval, D.C. y cols. A phase II, randomized trial using the small molecule tyrosine kinase in-hibitor lapatinib as a first-line treatment in patients with FISH positive advanced or metastatic breast cancer. J Clin Oncol (meeting abst.) 2005, 23: 3046.
31. Gomez, H.L., Doval, D.C., Chavez, M.A. y cols. Biomarker results from a phase II
randomized study of lapatinib as first-line treatment for patients with ErbB2 FISH-amplified advanced or metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treatment 2005, 94: S63.
32. Vogel, C.L., Cobleigh, M.A., Tripathy, D. y cols. Efficacy and safety of trastuzum-ab as a single agent in first-line treat-ment of HER2-overexpressing metastat-ic breast cancer. J Clin Oncol 2002, 20: 719-26.
33. Spector, N.L., Xia, W., Burris, H. 3rd y cols. Study of the biologic effects of lap-atinib, a reversible inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases, on tumor growth and survival pathways in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 2005, 23: 2502-12.
34. Kokubo, Y., Gemma, A., Noro, R. y cols. Reduction of PTEN protein and loss of epidermal growth factor receptor gene mutation in lung cancer with natural re-sistance to gefitinib (IRESSA). Br J Cancer 2005, 92: 1711-9.
35. Fujita, T., Doihara, H., Kawasaki, K. y cols. PTEN activity could be a predictive marker of trastuzumab efficacy in the treatment of ErbB2-overexpressing breast cancer. Br J Cancer 2006, 94: 247-52.
36. Konecny, G.E., Pegram, M.D., Venka-tesan, N. y cols. Activity of the dual ki-nase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells. Cancer Res 2006, 66: 1630-9.
37. Xia, W., Bisi, J., Strum, J.y cols. Re-gulation of survivin by ErbB2 signaling: Therapeutic implications for ErbB2-over-expressing breast cancers. Cancer Res 2006, 66: 1640-7.
38. Schwartz, G., Chu, Q.S.-C., Hammond, L.A. y cols. Phase I clinical, biology and pharmacokinetic study of the combina-tion of GW 572016 and capecitabine in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol (meeting abst.) 2004, 22: 3070.
39. Jones, S.F., Burris, H.A., Yardley, D.A. y cols. Lapatinib (an oral dual kinase
in-hibitor) plus weekly or every 3 week pa-clitaxel. Breast Cancer Res Treatment 2004, 88: S64.
40. Storniolo, A.M., Burris, H.A. 3rd, Overmoyer, B. et al. A phase I, open-label study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of lapatinib (BW572016) in combination with trastu-zumab. Breast Cancer Res Treatment 2005, 94: S64.
41. Chu, Q., Goldstein, L., Murray, N. y cols. A phase I, open-label study of the safety, tolerability and pharmacokinetics of lap-atinib (GW-572016) in combination with letrozole in cancer patients. J Clin Oncol 2005, 23: 3001 (meeting abst.).
42. Geyer, C.E. Jr., Cameron, D., Lindquist, D. y cols. A phase III randomized, open-label, international study comparing lap-atinib and capecitabine versus capeci-tabine in women with refractory ad-vanced metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2006, 24, late-break-ing abstract presented June 3.
43. Lin, N.U., Liu, M.C., Younger J. y cols. Phase II trial of lapatinib for brain metas-tases in patients with HER2+ breast can-cer. Proc Am Soc Clin Oncol 2006, 24: 3s, Abst. 503.
44. Spector, N., Blackwell, K., Hurley, J. y cols. EGF103009, a phase II trial of lap-atinib monotherapy in patients with re-lapsed/refractory inflammatory breast cancer: Clinical activity and biological predictors of response. Proc Am Soc Clin Oncol 2006, 24: 3s, Abst. 502. 45. Lipton, A., Leitzel, K., Ali, S.M. y cols.
Serum HER-2/neu conversion to positive at the time of disease progression in pa-tients with breast carcinoma on hormone therapy. Cancer 2005, 104: 257-63. 46. Gutierrez, M.C., Detre, S., Johnston, S. y
cols. Molecular changes in tamoxifen-re-sistant breast cancer: Relationship be-tween estrogen receptor, HER-2, and p38 mitogen-activated protein kinase. J Clin Oncol 2005, 23: 2469-76.
47. Fields, A.L.A., Rinaldi, D.A., Henderson, C.A. y cols. An open-label multicenter phase II study of oral lapatinib
(GW572016) as single agent, second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol (meeting abst.) 2005, 23: 3583.
48. Wulfing, C., Machiels, J.-P., Richel, D. y cols. A single-arm, multicenter, open-la-bel, phase II study of lapatinib as 2L treatment of patients with locally ad-vanced/metastatic transitional cell carci-noma (TCC) of the urothelial tract. J Clin Oncol (meeting abst.) 2005, 23: 4594.
49. Ross, H.J., Blumenschein, G.R., Dowlati, A. y cols. Preliminary safety re-sults of a phase II trial comparing two
schedules of lapatinib (GW572016) as first-line therapy for advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol (meeting abst.) 2005, 23: 7099.
50. Midgley, R., Flaherty, K.T., Haller, D.G. y cols. Phase I study of GW572016 (lapa-tinib), a dual kinase inhibitor, in combina-tion with irinotecan (IR), 5-fluorouracil (FU) and leucovorin (LV). J Clin Oncol (meeting abst.) 2005, 23: 3086.
51. Liu, N.U., Bellon, J.R., Winer, E.P. CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol 2004, 22: 3608-17.
Z O N 0 0 0 0 2 2 -A b ri l-2 0 0 7 A lm a c é n : 1 0 6 0 6 4
