Caso clínico

¿Requiere el cáncer de mama triple negativo un tratamiento adyuvante

diferente?

A favor del SI

Antonio Llombart Cussac

Caso clínico

• Mujer de 43 años

• Gran carga familiar (hermana y madre)

• Diagnostico:

– CDI TRIPLE NEGATIVO, Grado III – pT1c, N1mic (>0,2 mm), M0

– Datos añadidos: Ki67 +, P53 +, EGFR +

• Cirugía practicada: Tumorectomia + GC-VAX

Cáncer Mama Triple Negativo (CMTN) - DIFERENCIACIÓN -

1. Histológica 2. Molecular 3. Clínica

4. Pronostica 5. Manejo local

6. Tratamiento sistémico

7. Seguimiento

CMTN

- Diferenciación Histológica -

• CMTN (HER2-, RH-) no implica fenotipo Basal-like

• Fenotipo basal-like (CK 5/6+) son tumores de alto grado, p53, EGFR y BRCA1 positivos

Clasificación en función de CK5/6 en 72 pacientes CMTN

CMTN

- Diferenciación Molecular -

• Análisis de mutaciones BRCA1 en 177 CMTN (Dana Farber/Harvard Cancer Centre) 

• Caracteristicas histológicas:

– CDI: 94%; Grado III: 92%: N+: 50%

• Mutaciones BRCA1

– Esperadas (Myriad): 4,4%

– Observadas: 11,3% (O/E=2,6, p=0.0001)

• Mutación más frecuente en mujeres jóvenes (RR 4,7)

Cáncer Mama Triple Negativo (CMTN) - Diferenciación Molecular -

• Guías Cáncer familiar ASCO

CMTN

- Diferenciación Clínica -

• Incidencia anual de recaídas en función del fenotipo TN vs. No

Dent, 2007

CMTN

- Diferenciación Clínica -

Características clínicas de los tumores TN Basal-like

• Con frecuencia son tumores de intervalo

• Baja correlación entre tamaño tumoral y afectación ganglionar

• Alto riesgo de recurrencia en los primeros 3 años

• Recaída metastatica no precedida por recaída local

• Significativo aumento en la mortalidad en los primeros 5 años

• Rápida evolución desde la recaída a la muerte

Dent, 2007

CMTN

- Diferenciación Pronóstica -

• Estudios retrospectivos analizando el valor pronostico del fenotipo CMTN:

SLE SG

Sorlie, 2001 SI SI

Carey, 2006 SI SI

Harris, 2006 SI ND

Tischkowitz, 2007 SI SI

Dent, 2007 SI SI

CMTN

- Diferenciación Pronóstica -

Dent, 2007

Sorlie, 2001

Tischkowitz, 2007

Carey, 2006

CMTN

- Diferenciación Tratamiento Local -

• CMTN - basal-like frecuentemente:

– Mujer joven

– P53[+] – Ki67[+] – Alto grado

• Alta prevalencia de Mutaciones BRCA1

– 1/3 de mujeres < 50 años con CMTN son BRCA1[+]

– Mutaciones de BRCA1 en CMTN es un factor

añadido de mal pronostico

CMTN

- Diferenciación Tto Sistémico -

• No hay resultados definitivos de ensayos clínicos prospectivos en Estadios Iniciales para CMTN

• Pero sólidos datos indirectos:

1. Mayor beneficio de los TXNs 2. La paradoja en neoadyuvancia 3. Dianas potenciales del CMTN

4. Ensayos clínicos específicos en curso en CMTN

CMTN

- Beneficio de TXNs en Adyuvancia -

Estudio CALGB 9344: Mayor beneficio en la población CMTN de los TXNs en SLE (13% vs. 3%) y SG (10%

vs. 2%) a 5 años

CMTN

- Beneficio de TXNs en Adyuvancia -

Estudio PACS-01; Peor pronostico en la población

CMTN pero mayor beneficio de los TXNs

CMTN

- Respuesta a QT Neoadyuvante -

La paradoja del CMTN en neoadyuvancia

– Gran respuesta a QT neoadyuvante pero – Recaída precoz – gran agresividad

RCp a NeoQT Basal-like (n=33)

HER2+/ER- (n=55)

Luminal (n=36)

AC x 4 – TXT x 4 24% 18% 5%

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

p=0.008

Basal ER

SLE H2

Basal Luminal HER2+

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

Surviving

other pCR

p=0.02

Ixabepilona Monoterapia x 4

ciclos

CMTN (n=42)

No CMTN (n=119)

ORR*, n (%) 27 (64) 71 (60)

RCp

mama, n (%)

mama + axila, n (%)

11 (26) 8 (19)

18 (15) 9 (8)

Estudio 080: Ixabepilona monoterapia 40 mg/m2 x 4 ciclos en pacientes con estadios II-IIIa > 3 cm

CMTN

- Respuesta a QT Neoadyuvante -

CMTN

- Dianas potenciales -

• La mayoría de CMTN sobre-expresan EGFR

• Se asocia con alto índice de proliferación

• La sobre-expresión de EGFR se correlaciona con peor SLE y SG.

• Tratamientos dirigidos contra EGFR en modelos animales restauran la sensibilidad a determinados citostáticos

CMTN

- Fármacos y Ensayos específicos -

Fármaco Adyuvancia Neoadyuvancia Avanzado Capecitabina CIBOMA 2004/01

Ixabepilona FCNCC X X

Carboplatino

CALGB GEICAM 2006/03 X

Avastin NSABP B-40 X

Dasatinib X

Sunetinib X X

Erbitux X X

Sorafenib X SOLTI

X, Estudios cuyo promotor es la industria farmacéutica

DISEÑO

Cáncer de mama operado TRIPLE NEGATIVO T1-3, N+, M0/ T2-3,N0,M0

QT adyuvante estándar +/- RT complementaria

Distribución aleatoria:

Centro participante,

Tratamiento adyuvante previo (Antraciclinas vs.

Antracicinas y Taxanos),

Número de ganglios afectados (0, 1-3, 4).

Brazo A

Capecitabina x 8

Brazo B

Observación

CMTN

- Diseño ensayo CIBOMA 2004/01 -

Objetivo: 8% Incremento SLE a 5 años Tamaño muestral: 1324 pacientes

Caso Clínico CMTN

- Tratamiento Local Óptimo -

Riesgo de la paciente de ser portadora BRCA1 >80%

(CMTN < 50 años y dos antecedentes directos de CM

< 50 años)

1. ¿Se debería haber planteado una RNM Mamaria bilateral previa a la intervención?

2. ¿Se debería haber contemplado con la paciente la posibilidad de una cirugía radical de la mama afecta?

Caso Clínico CMTN - Seguimiento -

1. ¿Remitiríamos la paciente a una unidad de Cáncer familiar?

2. ¿Plantearíamos la RNM en el seguimiento local?

3. ¿Valoraremos un seguimiento más riguroso los primeros 3 años?

1) El tratamiento complementario sistémico debe ser con una combinación de taxanos y

antraciclinas, sin tener en cuenta las características expuestas

2) Debe recomendarse un tratamiento con sales de platino

3) Debe plantearse un tratamiento individualizado adaptado a los marcadores moleculares

4) Insistir en la importancia de participar en

estudios clínicos prospectivos específicos para CMTN

Caso Clínico CMTN

- Tratamiento Sistémico Óptimo -

1) El CMTN es una entidad clínica bien diferenciada 2) Tanto en el tratamiento local como en el

seguimiento, el fenotipo CMTN obliga a un cambio de mentalidad

3) Actualmente la terapia sistémica en el CMTN reside en la investigación. Destacar el papel

futuro de las nuevas terapias moleculares y de la QT Neoadyuvante en esta situación.

CMTN

- Conclusiones -